骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展

骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展骨化三醇在慢性肾脏病中的应用骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展第2页,共38页，2024年2月25日，星期天第3页,共38页，2024年2月25日，星期天早、中期CKD矿物质代谢异常与骨矿化有关的激素异常

活性VitD（绝对或相对缺乏）与骨代谢有关的离子异常

低血钙、高血磷、高血镁与骨吸收有关的激素异常

继发性甲旁亢（结构和功能异常）血PTH

肾性骨病血管钙化(CKD-MBD)第4页,共38页，2024年2月25日，星期天CKD-MBD的严重临床后果第5页,共38页，2024年2月25日，星期天在CKD病程早期就已经出现骨化三醇的缺乏AGal-MoscoviciandSMSprague.UseofvitaminDinchronickidneydiseasepatients.KidneyInt.2010.78,146–151.FGF：成纤维细胞生长因子第6页,共38页，2024年2月25日，星期天继发性甲旁亢（SHPT）的发病机制PTH↑Ca↓P↑VD3↓VDR↓钙调定点↑钙敏感R↓PTHR↓骨PTH抵抗骨重塑异常纤维组织增生骨吸收增加新骨形成增加纤维性骨炎第7页,共38页，2024年2月25日，星期天SHPT治疗环节123第8页,共38页，2024年2月25日，星期天直接作用直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖；降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常间接作用促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌骨骼作用作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制第9页,共38页，2024年2月25日，星期天目标范围分期

PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)第10页,共38页，2024年2月25日，星期天

CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml)治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）（专家共识）CKD各期iPTH超过目标范围和血清25羟VD3<30ng/ml治疗前血总钙<9.5mg/dl、血磷<4.6mg/dl（K/DOQI指南7，8）骨化三醇治疗指南第11页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇的使用方法大剂量间歇疗法（冲击疗法）主要适用于中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次（8－12ug/w）专家共识第12页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇的使用方法小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服专家共识第13页,共38页，2024年2月25日，星期天剂量调整若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。专家共识第14页,共38页，2024年2月25日，星期天OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异骨化三醇有效治疗CKD患者SHPT第15页,共38页，2024年2月25日，星期天常规疗法骨病疗效评价罗盖全®常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现—交织骨容量00.511.522.5罗盖全组安慰剂组交织骨容量**罗盖全组(n=20)0.5-0.75ug/天*p<0.05治疗前后比较LaμrenceRl.etalKidneyInt1989;35;661-669第16页,共38页，2024年2月25日，星期天罗盖全®临床疗效卓越LaμrenceRl.etalKidneyInt1989;35;661-669罗盖全®常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现—交织骨表面积0123456罗盖全组安慰剂组交织骨表面积%**罗盖全组(n=20)0.5-0.75μg/天*p<0.05治疗前后比较第17页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏骨化三醇能显著降低室间隔厚度KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.第18页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.第19页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏骨化三醇能降低左心室体积指数KimHW,ParkCW,ShinYS,etal.NephronClinPract.2006;102(1):c21-9.第20页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展第21页,共38页，2024年2月25日，星期天影响CKD预后的危险因素传统危险因素非传统危险因素高血压蛋白尿高血脂高同型半胱氨酸血症糖尿病贫血高尿酸血症异常钙/磷代谢ZoccaliC.KidneyInt.2006;70(1):26-33.MarkJ.Sarnak,etal.Hypertension.2003;42:1050-1065.第22页,共38页，2024年2月25日，星期天影响CKD预后的危险因素PRavanietal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInternational(2009)75,88–95.第23页,共38页，2024年2月25日，星期天维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素PRavanietal.VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease.KidneyInternational(2009)75,88–95.第24页,共38页，2024年2月25日，星期天维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制YCLi.RenoprotectionofvitaminDanalogs.KidneyInternational(2010)78,134–139.第25页,共38页，2024年2月25日，星期天维生素D及其类似物与ACEI/ARB联合应用时降低蛋白尿的可能机制YCLi.RenoprotectionofvitaminDanalogs.KidneyInternational(2010)78,134–139.第26页,共38页，2024年2月25日，星期天VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响VDR失活对肾素、AngII表达的影响基础研究：骨化三醇是RAS的负性调节子YanChunLi,,etal.1,25-DihydroxyvitaminD(3)isanegativeendocrineregulatorofthereninangiotensinsystem.J.Clin.Invest.2002.110:229–238.第27页,共38页，2024年2月25日，星期天基础研究：

1,25(OH)2D3保护肾小球毛细血管的作用AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3*与两个假性肾脏切除组相比，p<0.05；+与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p<0.05肾小球毛细血管的长度密度第28页,共38页，2024年2月25日，星期天基础研究：

1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失93988188足突细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P<0.05P<0.05AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.第29页,共38页，2024年2月25日，星期天基础研究：

1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失Desmin染色：足突细胞受损的标志肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.第30页,共38页，2024年2月25日，星期天基础研究：

1,25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖53.252.1103.067.7系膜细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P<0.05P<0.05AmJPhysiolRenalPhysiol286:F526–F533,2004.第31页,共38页，2024年2月25日，星期天基础研究：

1,25(OH)2D3显著减少蛋白尿SchwarzU,AmannK,OrthSR,etal.Effectof1,25(OH)2vitaminD3onglomerulosclerosisinsubtotallynephrectomizedrats.KidneyInt.1998.53,1696–1705.第32页,共38页，2024年2月25日，星期天体内研究：

骨化三醇显著抑制炎性因子的释放PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p<0.05。第33页,共38页，2024年2月25日，星期天骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.第34页,共38页，2024年2月25日，星期天PanichiV,DePietroS,AndreiniBetal.Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction:aroleforintracellularcalcium.KidneyInt1998;54:1463–1469.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性第35页,共38页，2024年2月25日，星期天临床研究：

骨化三醇降低CKD患者蛋白尿AgarwalR,AcharyaM,TianJ,etal.Antiproteinuriceffectoforalparicalcitolinchronickid