血友病治疗及抑制物处理

血友病治疗及抑制物处理第2页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病特点与危害性——终生替代治疗终身性

致残性

遗传性第3页,共27页，2024年2月25日，星期天烫烙法1100年冷沉淀物用于治疗血友病1964年基因疗法开始临床试验1998年1934年斯泰芬血浆首次用于治疗血友病1936年1992年首支重组Ⅷ因子问世1955年静脉注射血浆蛋白发明Ⅷ因子静脉注射法1937年血友病治疗发展历程第4页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——中国血友病专家共识第5页,共27页，2024年2月25日，星期天治疗剂量1U/kg可使血浆FⅧ水平提高2%，体内半衰期为8-12小时FⅧ首次需要量=（需要达到的浓度-基础浓度）×体重（kg）×0.5；每8～12小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂血友病A：FⅧ浓缩制剂（血浆或重组）冷沉淀：FVIII60~100U/U冷沉淀

仅用于无浓缩物，轻、中型

血友病A新鲜冰冻血浆：1UFVIII/mlFFP10~30ml/kg，q12h

很难使凝血因子＞25%制剂选择

早期

足量

足疗程治疗原则血友病治疗

——按需治疗第6页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——按需治疗治疗剂量1U/kg可提高FIX%1%，半衰期18-24小时，每12-24小时输注一次，严重出血或手术则仍需12小时一次FⅨ首剂需要量=（需要达到的浓度-基础浓度）×体重（kg）；每12～24小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂血友病B：FⅨ浓缩制剂（血浆或重组）凝血酶原复合物新鲜冰冻血浆：1UFIX/mlFFP10~30ml/kg，q12h

很难使凝血因子＞25%制剂选择

早期

足量

足疗程治疗原则第7页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——按需治疗出血程度欲达因子水平（%）疗程（天）极重度（颅内出血）及大手术60～8010～14重

度（威胁生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）40～507～10中

度（关节、非危险部位肌肉等出血）30～405～7轻

度（皮下、非危险部位软组织等出血）20～303～4第8页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——按需治疗出血程度因子VIII因子IX重

度（威胁生命出血、颅内出血、严重创伤及大手术等）首日50U/kg，q12h维持因子活性>50%,5~7日必要时维持活性>30%

,5~7日首日80U/kg维持因子活性>40%,5~7日必要时维持活性>30%

,5~7日中

度（明显关节出血、轻度创伤）20U/kg，q12h，连用2日后可隔日应用，直至止血30U/kg，直至止血轻

度10~15U/kg，q12h15~30U/kg，qd，共1~3次第9页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——辅助治疗休息避免受伤的肢体活动冰敷压迫湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，停20分钟，可反复，减少疼痛与出血弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉抬高出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力，减少出血急性出血第10页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——辅助治疗第11页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——辅助治疗第12页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——辅助治疗第13页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——FVIII抑制物诊断及处理FVIII抑制物：是体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性的抗体（即中和抗体），可引起FVIII水平降低同种免疫抗体(allo-antibodies):血友病(HA)患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体自身免疫抗体(Auto-antibodies，获得性FVIII抑制物)：非血友病患者产生的抗FVIII抗体第14页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——FVIII抑制物诊断处理类型发病率危险因素诊断年龄自发缓解遗传性血友病重

度10%~50%患者因素：严重程度种族基因型免疫反应50%<9岁出现高峰:<50输注日相对少见轻或中度3%~13%治疗相关因素：替代治疗的起止时间、种类、剂量及方式获得性血友病1/106/年特发性:

50%自身免疫病妊娠肿瘤平均:65岁范围:2-90岁

30%第15页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——FVIII抑制物诊断处理临床特征自身抗体同种抗体临床表现出血特征软组织血肿、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系统出血关节积血或肌肉出血出血部位通常多个部位反复一个部位—靶关节残余FVIII活性多数残余FVIII活性3%~15%通常检测不到残余FVIII活性第16页,共27页，2024年2月25日，星期天FVIII因子抑制物血友病治疗

——FVIII抑制物诊断处理rFⅧ发生抑制物的危险高于血浆源性FⅧ的假说？单用血浆源性FVIII：约有80%的抑制物是高反应型，且不易消失；单用rFVIII：<50%抑制物是高反应型，其中1/3是一过性的，可在短时间内消失在一定输注次数范围内，抑制物的发生率常随着输注次数的增加而增加，但超过一定次数抑制物反而减少重型血友病A患者在经过100次的输注后多数患者FVIII抑制物可以消失初次使用FVIII治疗的年龄越小越易产生1个月患儿接受替代治疗后期抑制物发生率41%，而18个月患儿只有18%第17页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——FVIII抑制物诊断处理123临床表现突发出血加重、频率增加，或对以往替代治疗无效实验室检查检测FVIII/FIX抑制物，并排除狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体存在低滴度抑制物：<5BU/ml；高滴度抑制物：≥5BU/ml第18页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——FVIII抑制物诊断处理急性出血抑制物消除HA：低滴度者:加大剂量，高滴度者:猪FVIII、rhFVIIa或PCCHB：低滴度者:加大剂量，高滴度者:rhFVIIa免疫耐受诱导Immunetoleranceinduction,ITI:规律性使用相同凝血因子25~200u/kgqd~qod，数月至数年抑制物消除免疫抑制剂

对获得性血友病疗效肯定药物：泼尼松、环磷酰胺、Rituximab、环胞霉素、硫唑嘌呤第19页,共27页，2024年2月25日，星期天儿童血友病诊治面临的三大问题出血没有得到良好控制，导致关节形态和功能异常（关节残疾）FVIII治疗导致抗体产生和后续FVIII治疗无效FVIII治疗导致病毒感染第20页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗的目标及方式对象治疗目标治疗方式成人避免严重出血危及生命按需治疗或预防治疗尽量降低出血造成的损害防止已形成的关节损害继续进展儿童避免出血和靶关节形成常规预防治疗确保骨关节形态和功能正常避免病毒感染等并发症第21页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——预防治疗预防治疗：有规律输入相应凝血因子→血浆中因子长期维持一定水平→减少反复出血、致残→健康成长初级预防：婴幼儿在确诊后第1～2次出血时或2岁前即开始实施预防治疗次级预防：婴幼儿/患儿有明显的靶关节出血/关节损害后，开始预防治疗第22页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——预防治疗预防治疗方式第23页,共27页，2024年2月25日，星期天血友病治疗

——预防治疗血友病A血友病B标准剂量：FVIII25～40U/kg·次，tiw/qod小剂量：10U/kg·次，biw标准剂量：FIX25～40U/kg·次，biw小剂量：20U/kg·次，qw第24页,共27页，2024年2月25日，星期天早期开始预防治疗可有效降低抗体产生率抑制物产生是目前最严重、治疗费用最高的血友病相关并发症SamanthaC.Treatment-relatedriskfactorsofinhibitordevelopmentinpreviouslyuntreatedpatientswithhemophiliaA:theCANALcohortstudy.Blood2007109:4648-4654第25页,共27页，2024年2月25日，星期天预防治疗可有效避免关节损害预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血n=33n=32P＜0.001早期接受预防治疗可明显减少每年关节出血87%Manco-Johnsonetal.NEJM2007;357(6):535-544第26页,共27页，2024年2月25日，星期天短期预防治疗即可明显改善活动能力P均＜0.000FISH评分：从自我照顾(进食和理毛、沐浴、穿衣)，转移(坐、蹲)、活动度(步行、爬楼梯)3类7个方面来评价患者的独立能力短期预防治疗剂量10