静脉调配药物的稳定性影响因素

静脉调配药物的稳定性影响因素第2页,共40页，2024年2月25日，星期天影响药物的稳定因素第3页,共40页，2024年2月25日，星期天

药物本身：溶解度、氧化、聚合剂型因素

介质因素：pH、光线、电解质

操作因素：加药方式、顺序

储运因素：温度、时间第4页,共40页，2024年2月25日，星期天（一）药物本身：溶解度、氧化、聚合、

1】难溶性药物例如多西他赛，伏立康唑，

常含乙醇、丙二醇、甘油等溶媒组成改变，溶解度变化常产生结晶浑浊沉淀等现象表柔比星GS较NS易于溶解第5页,共40页，2024年2月25日，星期天2】易于氧化的聚合的药物VC本身的强的还原性决定了他易于氧化。Vc氧化后变为淡黄色液体。氨苄青霉素在高浓度水溶液中可致β-内酰胺环开环聚合形成二聚体，并可进一步形成多聚体，这可能是其注射液产生过敏反应原因之一胰岛素在溶液中逐渐缔合成二聚体、六聚体和多聚体，伴随溶解度下降出现沉淀药物本身：溶解度、氧化、聚合

第6页,共40页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物限定时间原因门冬酰胺酶8h内使用因PH值改变或发生水解等而出现白浊状态左旋门冬酰胺酶现配现用依托泊苷现配现用环磷酰胺配置后2-3h使用结构中具有β-氯乙胺基，在碱性水溶液（PH〉7）中易水解失效异环磷酰胺现配现用达卡巴嗪现配现用对光和热极不稳定，遇光或热易变红。在水中不稳定，放置后溶液变浅红色，需现配现用。卡铂8h内输完易发生光敏反应多西他赛4h内使用3】现配现用第7页,共40页，2024年2月25日，星期天美罗培南破坏性试验(1)

25mg美罗培南，加0.1mol/LHCl5ml，室温振摇溶解后反应液用0.1mol/LNaOH中和至中性进样主峰84%酸破坏误刍阌边孺售认坑腿律炔叉粮伶醅澜镑缎客扬某囊斧囟眄圭屠摇婕兼摸束恿勘港鲒纩舆鹅枞璨流胞薨鸫鸺慢恙颛餮偕鞑喏剐缉傀崎促痣妮渭驯庆狐解监凼第8页,共40页，2024年2月25日，星期天美罗培南破坏性试验(2)25mg美罗培南，加0.01mol/LNaOH5ml，振摇溶解，室温放置34min后反应液用0.01mol/LHCl中和至中性进样。主峰95.5%碱破坏继萦世绰徘筛邮聱款茅韦怜爸桉扔谎胳逵莽浣嘴业贺靡狴毖赘犬礻沉湿两院膻庑伺弊方麴胃啡拉镖捍第9页,共40页，2024年2月25日，星期天25mg美罗培南，加1％双氧水1ml，振摇，室温放置14min，加热分解剩余的双氧水，加流动相至5ml过滤后进样。主峰83.33%氧化破坏乖懔康动鞍侈芜痢乏凝涪桴咫摭窟吭嚼闷象嶝帕恧鼙淤茧魇蛇馨泉赔瀹梢窀溆蟠齑呆态餐岬谭登景碑丝醛癖宀输光筵研眵轿扯旄锯已格帮仪水嘈丨美罗培南破坏性试验(3)

第10页,共40页，2024年2月25日，星期天4、破坏性试验(4，5，6)高温破坏高湿破坏光照破坏主峰98.08%主峰98.50%主峰96.59%高温/光照/高湿杼堞谤虐博怼恝挟萨侠脾轿嘏淠婉瘩拈觋嶷栉窝谖阮藤忮簦姚容斡嚯鲦圩骸岗迥郑氮惊侵髑鞋没薛美罗培南破坏性试验(4)

第11页,共40页，2024年2月25日，星期天5、溶液稳定性美罗培南溶液室温放置6h过程中测试稳定性0.5mg/ml5mg/ml时间/min面积百分比时间/min面积百分比溶液要现配现用，随着时间的延长稳定性下降，稀溶液较稳定氵燃哌莎憋拽绝後孰忱抖计冢浠郴枢魄撸惠羊青激咋辫篱枫蹩册啷孩歧虎掮银郜烟阜灌沐洌揸呋第12页,共40页，2024年2月25日，星期天粒径(100-1000nm)

ζ电位问题、破乳问题——用普通脂肪乳作溶剂；或用葡萄糖输液

不宜用氯化钠作溶媒——已上市的载药脂肪乳：

前列地尔、双氯芬酸酯、（1）脂肪乳药物本身：剂型的影响第13页,共40页，2024年2月25日，星期天（2）脂质体药物本身：剂型的影响粒径(30-200nm)；

ζ电位和聚集问题——用5%GS250ml作溶媒，不得用其他任何溶媒稀释——稀释液不立即用，应在2-8℃存放，不超过24小时已上市的脂质体：

两性霉素(AmBisome美国NeXstar)、紫杉醇(Paclitaxel美国NCI,BMS)、阿霉素、柔红霉素(DaunoXome美国NeXstar)第14页,共40页，2024年2月25日，星期天紫杉醇脂质体NS稀释易发生脂质体聚集第15页,共40页，2024年2月25日，星期天（3）纳米粒可用于包裹亲水性的药物也可以包裹疏水性药物具有稳定药物不宜破坏调节药物的理化性质药物本身：剂型的影响稳定性较好；聚集问题——用生理盐水稀释至5mg/ml,30min滴完——稀释液立即用，25℃存放，不超过8小时

已上市的纳米粒：白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（Paclitaxel,ABRAXANE）由美国2005年批准上市用于转移性乳腺癌和复发的乳腺癌第16页,共40页，2024年2月25日，星期天

常用的输液溶媒及其pH值范围

复方氯化钠注射液4.5—7.5

溶媒

pH值10%葡萄糖注射液3.2—5.5

生理盐水4.5—7.0

葡萄糖氯化钠注射液3.5—5.5甲硝唑注射液5.0—7.0

碳酸氢钠注射液7.5—8.5

（二）介质因素：pH、光线、电解质第17页,共40页，2024年2月25日，星期天PH的不同会引起药物稳定性的改变许多药物的稳定性受pH影响较大介质因素：pH、光线、电解质第18页,共40页，2024年2月25日，星期天

pH值<7.0时极不稳定，变色降解pH值12左右最稳定专用溶媒10m1，含氢氧化钠132奥美拉唑溶媒PH影响第19页,共40页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂PPI具有相同的硫酸酰基苯并咪唑结构，其中亚磺酰基为弱酸性化合物，PKa约为4.0其水溶液不稳定易溶于碱，在酸性溶液中极快分解发生化学结构变化而出现聚合、变色、分解的产物为砜化合物、硫醚化合物

弱碱性药物，酸性环境中不稳定，应避免与偏酸性溶媒或与酸性药物配伍,不宜采用葡萄糖、果糖，转化糖等与之配伍第20页,共40页，2024年2月25日，星期天

——青霉素G钠：最适pH为6.0—6.8不宜与低pH的葡萄糖输液配伍青霉素类在结构中均含有内酰胺环，而该环在酸性或碱性环境下均易分解，导致药物失效。

——七叶皂苷钠：在PH高的输液中更稳定常与NHCO3配伍

——复方苦参：主要成分苦参+白士苓辅料碳酸钠和醋酸钠PH7.5-8.5.【GS3.2-5.3】第21页,共40页，2024年2月25日，星期天光解反应的影响避光药物遇光容易发生氧化分解变色反应，溶解后可发生裂环、重排、水解、聚合，异构化等复杂反应，而光照条件下可催化上述反应进程第22页,共40页，2024年2月25日，星期天常见典型的药物：喹诺酮类尼莫地平甲钴胺，水溶性维生素，硫辛酸，硝普钠达卡巴嗪，顺铂光解反应的影响第23页,共40页，2024年2月25日，星期天（1）喹诺酮类药物

左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星易发生光解反应，使抗菌活性下降反应速度:与pH、浓度有关光解结果：产生降解物，或聚合物光解机理：一级动力学过程，t1/2=0.9h

——pH7.4降解最快，酸性最稳定第24页,共40页，2024年2月25日，星期天（2）吡啶类药物

尼莫地平等

《中国药典》要求该类药物的含量测定，有关物质检查，溶出度测定必须避光操作。——尼莫地平注射液光照下不稳定，容易降解

pH6.4以下稳定

pH6.4-7.6浑浊pH7.6以上产生沉淀第25页,共40页，2024年2月25日，星期天

0.9%氯化钠注射液

5%葡萄糖注射液

25℃自然光含量：下降30.5%（4h）

pH:4.93→4.11颜色：无色→粉红色含量：下降34.0%（4h）pH:4.40→3.95颜色：无色→粉红色室温避光稳定稳定35℃避光稳定稳定4℃避光稳定稳定

结论：需严格避光使用（3）盐酸阿扎司琼注射液的输液配伍稳定性

第26页,共40页，2024年2月25日，星期天硝普钠水合铁氰化钾氢氰酸【有毒】普鲁士蓝0.05%硝普钠溶液在5%葡萄糖注射液中，光照10分钟降解13.5%，颜色变深，pH↓,室内光线下，半衰期4h（4）硝普钠应即配即用，避光滴注第27页,共40页，2024年2月25日，星期天中药注射液与输液配伍后可能出现pH，澄明度的变化或不溶性微粒的超标等问题，静脉输液中微粒过多会造成局部血管阻塞，供血不足，产生静脉炎和水肿，肉芽肿和过敏反应，热原样反应等，潜在危害大。因此也是用药安全的关键环节—不溶性微粒的超标：2-10um，甚至沉淀堵针介质溶媒中电解质也是药物稳定的重要影响因素第28页,共40页，2024年2月25日，星期天中药注射剂易受电介质影响的原因：1】含有大分子物质鞣质、多糖、植物蛋白等

2】容易在静脉输液中微粒过多3】沉淀、浑浊、pH影响溶解度

4】中药、蛋白、多肽类药物易发生聚合—不溶性微粒的超标：2-10um，甚至沉淀堵针第29页,共40页，2024年2月25日，星期天胶体溶液型注射剂若与含有强电解质的注射剂，因盐类的离子效应，中和了胶粒中的双电层，使胶体凝聚而析出沉淀。【生理盐水、氯化钾、乳酸钠和葡萄糖酸钙等

】常见的胶体注射剂：

两性霉素、胰岛素、血浆蛋白和右旋糖酐等电解质影响第30页,共40页，2024年2月25日，星期天电解质影响脂肪乳KclNacl多种微量元素葡萄糖酸钙门冬氨酸钾镁…….破乳、不稳定+第31页,共40页，2024年2月25日，星期天

常见药物例如：

奥沙利铂与生理盐水【CI-】及碱性溶液奥沙利铂会部分转化为顺铂左旋异构体，发生取代反应并同时进行水和作用，使其疗效降低，不良反应增加第32页,共40页，2024年2月25日，星期天例如：0.9%Nacl250ml+多烯磷脂酰胆碱。说明书中明确规定:多烯磷脂酰胆碱严禁用电解质溶液稀释多烯磷酯注射液含有大量的不饱和脂肪酸（主要为亚油酸和油酸），加入电解质可能破坏乳化膜，增加乳剂的不稳定性。第33页,共40页，2024年2月25日，星期天5%GS+醒脑静20ml+Kcl5ml醒脑静为中成药制剂成分相对复杂，性质不稳定易受电解质影响，加入电解质就很容易影响溶液的稳定性电解质影响第34页,共40页，2024年2月25日，星期天葡萄糖酸钙酸／碱性附加剂碳酸盐亚硫酸盐注射剂附加剂电解质影响——第35页,共40页，2024年2月25日，星期天原因：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生反应，产生磷酸钙沉淀。建议：将两种药物分别以250ml5％葡萄糖液稀释，静滴。例：辅酶A100U，地塞米松5㎎，5％葡萄糖液500ml稀释后静滴。结果：产生白色沉淀(1)含葡萄糖酸钙附加剂的注射液(2