难治性水肿概述

难治性水肿病例病例简介☺患者：司××，男性，43岁☺主诉：多饮、多食、多尿6年，全身水肿6个月，加重1个月☺查体：BP200/100mmHg，贫血貌，颜面浮肿，双肺底呼吸音低，心率68次/分，节律规整，腹壁水肿，双下肢重度浮肿，阴囊水肿，双侧足背动脉搏动减弱

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2012-11-12眼底造影：双眼视网膜合并双眼黄斑囊样水肿

2012-12-31肝功能：白蛋白19.2g/L

血常规：WBC7.3x109/L，Hgb113g/L，PLT228x109/L2012-11-27肾穿刺：糖尿病肾病Ⅲ期病例简介☺血常规：RBC3.61--3.3×1012/L、Hgb104--97.7g/L、HCT31.2—30.69%☺尿常规：蛋白4+、隐血2+、尿糖3+☺肝功能：总蛋白48.4g/L、白蛋白27.5g/L、球蛋白20.9g/L☺血脂：胆固醇7.28mmol/L、甘油三脂3.43mmol/L☺肾功：血糖4.27—7.85--5.58--10.32mmol/L尿素氮11.4--15.1--14.5--13.7mmol/L肌酐190—204—188--216μmol/L尿酸386—354—384--385μmol/L☺电解质：钠133.5—140.7--144.6--141.2mmol/L

钾4.49--4.53--4.73--4.38mmol/L

二氧化碳结合力16.1—19.6--20.2--20.3mmol/L

钙1.95—2.01—2.09—1.90mmol/L☺24h尿蛋白定量9.11g☺24h尿量1200-800-1330-2000-1000-1500-1600-1000-1100-1700-600ml病例简介☺心脏彩超：左房增大，左室壁增厚，二尖瓣轻度关闭不全，心包积液，左心功能正常☺腹部彩超：肝实性病变，胆囊壁增厚，双肾实质部回声增强，双肾周积液，腹腔积液☺腹部CT：肝右叶占位，胆囊炎，腹水，心包积液初步诊断☺2型糖尿病糖尿病肾病Ⅴ期慢性肾衰竭-肾功能失代偿期肾性贫血肾性高血压糖尿病视网膜病变双眼视网膜激光光凝术后☺肝占位

治疗方案☺硝苯地平控释片30mg2/日☺阿罗洛尔10mg2/日☺雷公藤30mg3/日☺大黄苏打片3片3/日☺百令胶囊2.0g3/日☺包醛氧淀粉8粒3/日☺门冬胰岛素皮下注射☺重组人促红细胞生成素3000u1/隔日皮下注射☺呋塞米口服+静点☺人血白蛋白10g☺去白冰冻血浆200ml雷公藤☺雷公藤（TriPerygium.Wilfordii.Hook）系卫茅科一年生藤本植物，俗名黄藤、黄腊藤。《本草纲目》记载，其性苦辛温，有大毒。其根、茎、花均有毒性，药用部分为去二层皮的根木质部，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效☺雷公藤有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤、抗菌等活性，被广泛用于治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮及各种自身免疫性疾病和皮肤病等☺雷公藤治疗肾脏疾病机理：雷公藤用于治疗多种难治性肾性蛋白尿临床疗效满意。1980年首次发现雷公藤治疗肾炎的作用，其治疗范围与皮质激素相似，但没有激素的副反应。其机理为：①有良好的抗炎作用及较强的免疫抑制效应；②抑制血管内皮细胞生长因子的生存与分泌，降低肾小球滤过膜的通透性；③改变肾小球基底膜的电荷状态，维持滤过膜电荷屏障完整性；④降低肾脏合成血栓素A2水平☺雷公藤减少尿蛋白的作用机制：①抑制免疫复合物在肾小球内沉积；②消炎；③恢复肾小球滤过膜的电荷屏障功能；④改善肾小球滤过膜的通透性雷公藤☺雷公藤的毒副作用：①皮肤过敏反应：皮肤瘙痒、发红、多形性红斑药疹、固定性药疹等；②胃肠道：恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等；③造血系统：白细胞减少、红细胞减少、血小板减少、急性粒细胞减少、再障等；④生殖系统：男性常表现为精子数量显著减少，活动力下降，畸形率增加；女性常表现为月经紊乱、闭经等；⑤泌尿系统：急性肾衰；⑥心血管系统：胸闷、心悸、心动过缓、房室传导阻滞、心律失常；⑦神经系统：头昏、乏力、失眠、嗜睡、听力减退、复视、周围神经炎☺在临床应用中需考虑以下问题：①在青年人中最好选择已婚或有子女的患者，以免疗程较长而影响生育功能；②在疾病的活动期，不宜单独使用雷公藤制剂；③雷公藤可能对肝、肾及造血系统产生毒性，因此对伴有这些脏器功能障碍的患者应慎用；④一般肾小球肾炎急性期不宜用雷公藤治疗，因为可能引起急性肾功能衰竭；⑤老年患者应适当减小剂量；⑥孕妇及哺乳期妇女禁用难治性水肿难治性水肿☺难治性水肿也叫顽固性水肿(intractableorrefractoryedema)☺定义是：严重水肿的患者，对常规治疗(低盐饮食、利尿剂)没有反应，并进行性加重☺难治性水肿的常见病因：充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、特发性水肿、粘液性水肿等☺对此类患者必须根据不同情况采取相应的综合治疗措施，以确保有效控制水肿☺近期水肿能否消失，对于患者的预后及其治疗效果都有着决定性的意义☺迄今为止，难治性水肿尚无常用规范的治疗方案，一些研究报道还存在争议难治性水肿的发病机制☺“充盈不足”（underfill）学说：早期研究认为，难治性水肿患者发生水肿的主要原因在于，大量蛋白自尿中丢失导致血液蛋白浓度减低、血浆胶体渗透压下降，大量液体自血管内转入组织间隙，造成水肿，而液体转移引起血容量减低、通过容量和压力感受器使机体钠潴留相关的神经体液因子活化，如交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抗利尿激素分泌增加、心房利钠肽减少等，继发水钠潴留，即水肿的“充盈不足”学说☺“充盈过多”

(overfill)学说：即患者存在“原发性”水钠潴留（与低白蛋白血症，肾素-血管紧张素-醛固酮系统无关），导致血容量增加、水肿形成♂部分研究发现，并非所有合并水肿的肾病综合征患者均表现为血容量下降。据对肾病综合征患者血容量测定的综合分析，其中42%的患者容量正常，25%上升，容量下降者只占1/3（33%）♂低蛋白血症并非水肿所必需。罕见的先天性无白蛋白血症的患者和无白蛋白血症的大鼠模型中，尽管存在血浆渗透压下降，但机体未发生水肿♂机体水钠潴留与相关神经体液因子的活化并不完全相关。肾病综合征水肿患者的肾素-血管紧张素-醛固酮水平多数无升高，心房利钠肽不但无降低反而正常或轻度升高♂进一步研究显示，向大鼠的单侧肾脏输注嘌呤霉素使其产生大量蛋白尿后，尽管位于同样的内环境中，只有病侧肾脏出现钠潴留，而对侧肾脏处理钠的能力正常＊由此推测，难治性水肿患者可能存在肾脏本身排钠功能异常，肾脏内调控机制可能在水钠潴留的过程中占主导地位难治性水肿的发病机制☺“充盈不足”和“充盈过多”学说看似对立，但两者并不矛盾，可在同一患者病程发展的不同阶段发挥作用，或因机体蛋白尿、血浆胶体渗透压水平的差异而决定某种机制占主导地位难治性水肿☺难治性水肿患者往往合并明显的低蛋白血症、少尿、肾功能衰竭，对常规剂量利尿剂反应欠佳，结合水肿的发病机制，在制定治疗方案之前，准确评估患者的循环血容量状态至关重要。临床常用的方法有：

♂临床表现：低血容量的患者查体可有脱水征象，常伴心率增快、血压正常低限或降低、脉压差减小

♂化验：血红细胞压积(hematocrit，HCT)、血尿素氮水平升高(与血肌酐不成比例)常提示血容量不足

♂尿钠、钾浓度及尿钠排泄分数(fractionalexcretionofsodium，FENa)的测定：FENa(％)=[尿钠]×[血肌酐]×100/[血钠]×[尿肌酐]。若尿钠浓度降低(＜20mmo1/L)，FENa明显降低(＜0.2％)，尿K+/尿(Na++K+)升高(＞60％)均提示患者血容量减低

♂影像学检查：通过测量肺毛细血管楔压(PCWP)、超声测量血透患者下腔静脉的直径来间接评估患者的血容量状态难治性水肿的治疗难治性水肿的治疗☺静脉联合应用利尿剂☺人血白蛋白等胶体扩容剂联合利尿剂☺应用超滤等血液净化技术＊扩容剂的应用＊利尿剂的合理应用＊血液净化

扩容剂的应用

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处于低血容量状态的难治性水肿患者应用利尿剂治疗是困难而且危险的

☺应使用胶体溶液扩容后再利尿

☺胶体扩容剂分为天然血浆制品和人工血浆代用品

♂天然血浆制品主要是人血白蛋白、血浆

♂人工血浆代用品包括右旋糖酐、羟乙基淀粉等扩容剂的应用：天然血浆制品☺白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，占血浆总蛋白的50%～60%，循环中半衰期为18～20d☺人血白蛋白制剂有两类♂高纯度95%以上的白蛋白低盐溶液，蛋白浓度分别为25%、20%、5%。其中浓度为20%～25%的具有脱水作用♂主要用途是补充血容量的含白蛋白并含少量球蛋白的5%溶液☺规格主要有:(冻干剂型与液体制剂)5g/瓶、10g/瓶、12.5g/瓶扩容剂的应用：天然血浆制品☺白蛋白是血液渗透压的主要调节物质，具有维持正常渗透压、运输、解毒和抗休克等作用，也是组织修复再生的必要成分。人血白蛋白药理作用：♂维持血浆胶体渗透压：白蛋白占血浆胶体渗透压的80%，主要调节组织与血管之间水分的动态平衡。由于白蛋白分子量较高，与盐类及水分相比，透过毛细血管速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细血管的有效流体静压相抗衡，以此维持正常与恒定的血容量♂增加血容量：白蛋白是一种很好的血容量扩充剂。在血循环中，1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100ml血浆或200ml全血的功能，从而起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用♂运输及解毒：白蛋白能结合阴离子也能结合阳离子，可以输送不同的物质，也可以将有毒物质输送到解毒器官♂营养供给：组织蛋白和血浆蛋白可以互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养扩容剂的应用：天然血浆制品☺人血白蛋白临床应用：美国《白蛋白临床应用指南》指出:♂白蛋白正确的临床应用：休克、烧伤、ARDS、体外循环♂偶尔可应用于：急性肝衰竭、腹水、肾透析♂还需进一步观察的应用：新生儿黄疸、汞中毒♂不合理的临床应用：补充营养、肾病综合征、慢性肝硬化☺我国人血白蛋白使用适应证：

♂创伤、烧伤引起的休克患者

♂血清白蛋白低于30g/L的肝硬化和重症肝炎患者

♂血清白蛋白低于25～30g/L的重症患者

♂大面积烧伤、脑水肿、新生儿高胆红素血症

♂某些特殊情况伴有低蛋白血症患者扩容剂的应用：天然血浆制品☺对于严重的低血容量、全身性水肿且对常规治疗无效的难治性水肿患者可应用白蛋白联合袢利尿剂治疗，不但可以增加血容量及血浆胶体渗透压，还可能增加传输到肾小管腔膜侧NaCl重吸收位点的袢利尿剂，提高利尿剂的反应性，起到暂时的利尿效果☺应用20％白蛋白静滴1～4h，在期间或之后静注呋噻米可达到良好的利尿效果☺白蛋白治疗并不适用于所有水肿患者：白蛋白输入可延缓肾病综合征的缓解时间、增加复发次数；接受白蛋白输入的原发性肾病综合征患者，尿蛋白转阴时间较未输白蛋白的患者明显延长，且白蛋白输入的患者成为难治性肾病的危险增加☺静脉输注白蛋白过多或时间过长均可导致尿蛋白排出量增加、加重肾小球滤过和近曲小管蛋白重吸收的负荷，从而损伤肾小球、肾小管上皮细胞，轻者影响药物疗效、延迟疾病缓解，重者可能损害肾功能

♂白蛋白对肾脏的损伤作用与应用的剂量密切相关，当输注白蛋白＞20g/d时，损伤作用尤其突出

♂白蛋白作用时间短，由于肾小球通透性增加，输注的白蛋白在48～72小时内被排出，所以白蛋白输注须反复给药，通常隔天给药以达到持续消除水肿目的♂白蛋白为血液制品，不仅价格昂贵，还易引起血源性感染、过敏性休克和急性溶血等严重并发症

♂输注血浆或白蛋白将反馈抑制患者肝脏蛋白合成扩容剂的应用：天然血浆制品扩容剂的应用：天然血浆制品☺对肾小球的危害：输入的白蛋白将很快经肾从尿排出，能造成或加重肾小球内高压力、高灌注、高滤过，肾小球长期处于这种状态即可诱发“蛋白超负荷肾病”(肾小球脏层上皮细胞从肾小球基底膜上剥脱)，进而促进局灶节段性肾小球硬化发生☺对肾小管的危害：大量蛋白质从肾小球滤过，就会导致近端肾小管上皮细胞对其大量重吸收，诱发肾小管损伤，病理检查可见肾小管上皮细胞严重空泡变性及脂肪变性，临床化验可见近端肾小管重吸收功能减退，尿中出现小圆上皮细胞☺对肾间质的作用：肾小球滤过的蛋白质被肾小管重吸收后，还可通过一系列机制导致肾间质炎症及纤维化。比如，重吸收的蛋白质在肾小管上皮细胞内被降解，释放出谷氨酸，进而在酶作用下生成氨(NH3)，将补体C3酰胺化激活补体系统，导致肾间质炎症及纤维化；又如，与白蛋白结合的脂肪酸被重吸收入肾小管上皮细胞后，白蛋白被降解，脂肪酸在胞内衍生成致病因子(如趋化因子等)，释放入间质，诱发肾间质炎症及纤维化；再如，转铁蛋白-Fe3+复合物被重吸收入肾小管上皮细胞后，转铁蛋白被降解，Fe3+被还原成Fe2+，参与活化氧反应生成羟自由基(OH)，促进肾间质炎症及纤维化☺

新鲜血浆加呋塞米治疗，也能达到较好的利尿效果：存在液体潴留及低白蛋白血症的水肿患者♂

Ccr＞20ml/min时输注人血白蛋白或新鲜冰冻血浆后分别加呋塞米利尿效果相似♂

Ccr≤20m1/min时，输注人血白蛋白加呋塞米利尿效果更佳☺对肾病综合征患者反复输注血浆治疗同样可导致蛋白尿缓解延迟，其机制与白蛋白相似

扩容剂的应用：天然血浆制品☺目前不主张常规输注血浆或白蛋白来提高难治性水肿患者的胶体渗透压☺白蛋白作为扩容剂治疗应当掌握严格指征，并严格控制治疗的剂量☺频繁输注血浆制品可导致肾小球及肾小管损伤、诱发肾间质炎症及纤维化，对药物疗效变差，肾功能恶化☺建议白蛋白的应用只限于有顽固性水肿或腹水且大剂量利尿剂效果不明显，或合并有严重的低蛋白血症（血白蛋白＜20g/L）或使用呋塞米利尿后出现明显的血容量不足的难治性水肿患者扩容剂的应用：天然血浆制品扩容剂的应用：人工血浆代用品☺右旋糖酐(Dextran，又名葡聚糖)，属于第二代人工胶体，是高渗性胶体液，是以蔗糖为原料，由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶催化合成，再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。1945年开始应用于临床。其渗透压是血浆的1.5倍，扩容效果可维持12h☺根据聚合的葡萄糖分子数目的不同，可分为中等相对分子质量右旋糖酐(右旋糖酐-70，平均分子量为70kDa)；较低相对分子质量右旋糖酐(右旋糖酐-40，平均分子量为40kDa)；较小相对分子质量右旋糖酐(右旋糖酐-20，平均分子量为20kDa)☺右旋糖酐可提高血浆胶体渗透压，吸收血管外的水份以补充血容量，从而维持血压，扩充血容量的强度和维持时间依其相对分子量的增大而逐渐增大，改善微循环的作用却随其相对分子量的增大而逐渐减小。右旋糖酐-20和右旋糖酐-40还具有渗透性利尿的作用；右旋糖酐-70在血液中存留时间较长，排泄较慢，无改善微循环和渗透性利尿的作用扩容剂的应用：人工血浆代用品☺右旋糖酐的肾阈值为分子量55kDa，其体内过程主要取决于分子量的大小。低分子较中分子更多被肾小球滤过，有效半衰期约为6h；中分子有效半衰期为12h。50%-70%的右旋糖酐随尿排出，其余部分经肝代谢，降解为CO2和H2O；部分大分子量的可被单核细胞摄取，在单核巨噬系统内蓄积☺右旋糖酐的不良反应：♂类变态反应，为右旋糖酐的主要不良反应，如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，停止给药即可消失♂严重的过敏反应：可引起严重的呼吸障碍、循环衰竭，甚至导致死亡♂肾功能衰竭：当肾灌注已减少时容易发生，可能系小分子右旋糖酐迅速滤过后堵塞肾小管所致，故在肾功能受损时应避免使用♂凝血障碍：禁用于血小板减少症及出血疾病♂由于扩充血容量，心功能不全患者应慎用扩容剂的应用：人工血浆代用品☺右旋糖酐的作用：♂与水有很强的结合力(每g约结合水20～25m1)，因此有很好的扩容效果且作用时间长♂可抑制血小板和红细胞聚集，降低血液黏滞性，并对凝血因子Ⅱ有抑制作用♂可减轻内皮细胞和血细胞的相互作用，有利于毛细血管的灌注，因而能防止血栓形成和改善微循环♂有渗透性利尿作用。静滴低分子右旋糖酐可一过性提高血浆渗透压，使组织间水分回收入血，同时造成肾小管内液高渗状态，减少钠、水重吸收，因而有利尿作用♂有可能增加肾小球血管壁的负电荷，从而增强肾小球滤过膜的静电屏障功能，减少尿蛋白，这种尿蛋白的改变可能为一过性的扩容剂的应用：人工血浆代用品☺低分子右旋糖酐联合速尿治疗可获得良好的利尿效果，可每次静脉输注250ml～500ml，隔日1次，输注完毕立刻静注袢利尿剂以获得最佳利尿效果☺对于尿量小于400ml/d的患者应慎用右旋糖酐，因其易与肾小管内蛋白形成管型而阻塞肾小管；其高渗作用可损害肾小管，导致渗透性肾病，甚至诱发急性肾衰竭扩容剂的应用：人工血浆代用品☺羟乙基淀粉(hydroxyethylstarch，HES)：是支链淀粉改良的自然多聚体。在人和动物体内，天然支链淀粉被ɑ-淀粉酶快速水解而通过肾脏排泄，而支链淀粉的脱水基被羟乙基化后，则会减慢这个过程，延长其在血管内的停留时间，扩容效应至少能维持4-8h。1962年开始应用于临床，目前已成为欧美国家最常用的血浆代用品。既往临床常用的是羟乙基淀粉20(706代血浆)，目前广泛应用于临床的是第二代中相对分子质量低的HES200/0.5（以贺斯为代表），以及进一步改良的第三代HES130/0.4（以万汶为代表）。6％为等张，10％为高张溶液扩容剂的应用：人工血浆代用品☺羟乙基淀粉分为三代：♂第一代是高分子量高取代度的羟乙基淀粉480/0.7，以羟乙基淀粉40(706代血浆)为代表。其分子量和右旋糖酐相似，均为2.5万～4.5万道尔顿。扩容能力最强。但对凝血机能的影响比较大；在体内容易蓄积；可损害肾功能，对于少尿的患者应慎用此类药物，因其易与肾小管分泌的Tamm﹣Horsfall蛋白和肾小球滤过的白蛋白一起形成管型，阻塞肾小管，并由于其高渗作用导致肾小管上皮细胞变性、坏死，甚至急性肾衰竭♂第二代是中分子量中取代级的羟乙基淀粉200/0.5，以贺斯为代表。其注射液具有起效快而强的扩容作用，能维持中等强度的扩容作用达4h。在缓慢扩容的同时静脉使用利尿剂，既可以达到充分利尿消肿的目的，同时还能抑制血小板和红细胞聚集，降低血液粘滞性，改善微循环，改善肾病患者的高凝状态。能较完全地从肾脏清除，在血浆和组织中的蓄积较少，对凝血功能的影响小。裂解后的低分子量羟乙基淀粉成分，主要是由肾脏清除的，严重肾功能衰竭的患者应避免使用♂第三代是中分子量低取代级的羟乙基淀粉130/0.4，以万汶为代表，是目前最为理想的胶体液。具有快速的容量扩充效应，并可稳定维持4-6h；快速经肾脏清除，24h几乎完全排出体外，即使重复给药亦无血浆蓄积；使用剂量更大；对凝血功能影响很小；过敏反应发生率极低；对肾功能无损害，只要有尿产生，即使严重肾功能受损的患者，也可放心使用；其安全性与白蛋白相当，2004年1月在欧洲已被批准可以用于0-2岁儿童扩容剂的应用：人工血浆代用品☺不能应用血浆代用品扩容利尿的情况：患者一旦出现少尿(尿量少于400mL/d)就不宜再静脉输注右旋糖酐或羟乙基淀粉，因为此时它们容易在肾小管腔内与滤过的血浆蛋白及肾小管生成的Tamm-Horsfall蛋白(尿量少于13mL/min时该蛋白即会自行凝固)共同形成粘稠管型，堵塞肾小管，并且高渗损伤肾小管细胞，导致急性肾衰竭。因此，尿量少于400mL/d时若进行扩容利尿，或扩容后用血液净化技术超滤脱水，均只能应用血浆制品扩容剂的应用：胶体溶液的副作用☺高胶体渗透压性急性肾衰竭(hyperoncoticrealfailure)：静脉应用右旋糖酐、10%HES、20%白蛋白均可发生急性肾衰竭☺其机制有三种假说：♂溶质的低分子量部分在肾小管内堆积♂诱发肾病样渗透性病变(近端小管上皮细胞空泡变性)♂高张性肾衰竭☺老年、动脉硬化、原有肾功能不全等因素可能在诱导急性肾衰竭上比胶体溶液的类型更为重要＊扩容剂的应用＊利尿剂的合理应用＊血液净化

概述☺利尿剂可通过影响肾小球滤过率、肾小管重吸收及分泌功能，增加电解质和水排泄而发挥利尿作用，达到清除体内过多的水份和钠、减少细胞外液容量、消除水肿的目的利尿剂的分类与作用机制根据作用部位、作用机理和药效的不同，可将利尿剂分为以下几类：

☺襻利尿剂☺噻嗪类利尿剂☺保钾利尿剂☺渗透性利尿剂☺碳酸酐酶抑制剂☺其他新型利尿剂襻利尿剂☺属于高效利尿药，主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部,阻断Na+-K+-2Cl-共同转运体,抑制钠、氯的主动重吸收;由于使肾髓质间液渗透压降低,影响肾脏浓缩功能,利尿作用强大。利尿强度：布美他尼＞托拉塞米＞吡咯他尼＞呋塞米噻嗪类利尿剂☺属于中效利尿药，主要作用于远曲小管近端，阻断Na+-K+-2Cl-共同转运体,减少钠、氯重吸收,促进钠、氯和水的排出。噻嗪类利尿剂对尿液的浓缩过程没有影响。包括：氢氯噻嗪、氯噻嗪、环戊甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺等保钾利尿剂☺属于低效利尿药。螺内酯主要作用于远曲小管中后段、集合管起始部，竞争性对抗醛固酮，抑制Na+-K+交换，增加钠、氯排泄，产生潴钾排钠的利尿作用。氨苯蝶啶、阿米洛利主要作用于远曲小管中后段，抑制钠重吸收，增加钠、氯排泄而产生利尿作用，对钾则有潴留作用保钾利尿剂渗透性利尿剂☺包括甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉、高渗葡萄糖等，是可经肾小球自由滤过，不再被肾小管重吸收或吸收很少的水溶性物质♂其药物学作用与特殊水、盐转运蛋白或酶无关，而取决于该物质在溶液中分子造成的渗透压♂当这类药物流经近端小管时，肾小管液渗透压高，水向肾小管外转运时受渗透压的阻抗，水的重吸收减少，Na+的重吸收也随之减少，产生利尿效果碳酸酐酶抑制剂☺作用于近曲小管，包括乙酰唑胺（醋唑磺胺）、甲醋唑胺、双氯磺酰胺等☺可抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶，使H＋分泌减少，H＋-Na＋交换减少，Na+和HCO3-排出增多，产生利尿，但作用弱，目前已极少作为利尿药使用☺该药可抑制睫状体的碳酸酐酶，使房水中HCO3-浓度下降，房水生成减少，从而降低眼内压

其他新型利尿剂12腺苷1型受体拮抗剂—氨茶碱。此类药物主要作用在近曲小管抑制NaCl重吸收，并可提高肾小球滤过率，近期已研制出高选择性腺苷1型受体拮抗剂利钠肽系统—具有钠利尿作用，并通过扩张入球小动脉，收缩出球小动脉而提高肾小球滤过率。不同于传统利尿剂：不激活RAAS系统、抑制交感神经兴奋性加压素拮抗剂—一类非肽类的口服仍保持活性的加压素V2受体拮抗剂，可增加自由水的清除而不伴钠利尿作用3利尿剂的药代动力学☺不同的利尿剂,其生物利用度各不相同。口服呋塞米吸收率仅为50%,且波动范围较大(10%-100%)；布美他尼、托拉塞米一般吸收较完全,吸收率80%-100%☺呋塞米为襻利尿剂的代表药物,大约有50%以原形排泄至尿液中,其余与肾组织葡萄糖醛酸结合,肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少,致其血浆半衰期相应延长；布美他尼和托拉塞米,大都由肝脏代谢(分别为50%和80%),即使患者有肾功能不全,其血浆半衰期一般不受影响☺利尿剂的血浆半衰期决定给药次数,襻利尿剂血浆半衰期变化较大,呋塞米和布美他尼半衰期较短，可多次给药。而托拉塞米半衰期为3.5小时,每天可只用药1次☺噻嗪类以及保钾利尿剂半衰期均较长。噻嗪类药物在肾功能中度损害时(肌酐清除率＜40ml/min)疗效明显降低，并可因半衰期延长致药物蓄积利尿剂的药代动力学☺以限制钠的摄入为基础，轻中度水肿给予低盐饮食（钠供应量＜2000mg/d），允许每日进食盐2-3g或酱油10-15ml；重度难治性水肿给予无盐饮食（钠供应量约1000mg/d），饮食中禁用一切盐腌制的食品☺水肿不是首选利尿剂的指征，应首先查明并治疗其病因☺小量、间断应用利尿剂，坚持缓慢利尿的原则，在用药间歇期肾脏可自动纠正利尿剂所致电解质紊乱和重建血浆与组织间液、浆膜腔之间的液体平衡，恢复有效血容量。只有急性肺水肿、急性肾功能衰竭的患者才有强化利尿的必要☺利尿过程中应严密监测不良反应，特别是血容量异常和电解质紊乱利尿剂的应用原则有节制的应用血浆白蛋白（12.5-25g）与呋塞米联合使用可达到满意的利尿效果据估计，若尿蛋白浓度超过4g/L，仅有1/2至

2/3的利尿剂在小管液中与白蛋白结合，因此需增加2-3倍襻利尿剂的剂量来提高作用部位未结合药物的浓度判断患者循环血容量状态有无严格限盐、限水、强力利尿史临床表现血浆白蛋白水平（<20g/L）血容量不足（脱水）高渗药物（白蛋白）利尿剂血容量增加或正常利尿剂利尿剂的应用原则适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗,尤其适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者。可作为二线用药与RAAS抑制剂联合用于合并2型糖尿病高血压患者适应症适应症襻利尿剂主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者以及某些难控制的高血压保钾利尿剂的降压作用弱,不宜单独使用,常与其他利尿剂合用。醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药物,对某些难治性高血压可能有效。由于可能导致高血钾,肾功能不全者慎用噻嗪类利尿剂襻利尿剂、保钾利尿剂2011年利尿剂降压治疗的中国专家共识禁忌症痛风、低钾血症为利尿剂使用禁忌证重度肾功能不全不用噻嗪类利尿剂妊娠为相对禁忌证，妊娠头7月尽量不用利尿剂,但可用于血容量过高患者2011年利尿剂降压治疗的中国专家共识用法和用量推荐使用小剂量，即氢氯噻嗪12.5-25mg/d、吲达帕胺1.25-2.5mg/d或其缓释片1.5mg/d或其他噻嗪类利尿剂的等效剂量作为最常使用的氢氯噻嗪,大多数专家赞成并使用12.5mg/d,且多和其他降压药物合用GFR<30mL/min时,通常认为噻嗪类利尿剂无效,可选用襻利尿剂呋塞米降压剂量通常为20-80mg/d,分2-3次口服;治疗心力衰竭的剂量为每次20-80mg,2-3次/d托拉塞米作用时间长,可每日1次口服5-10mg用于高血压,每日1次10-20mg用于心力衰竭襻利尿剂2011年利尿剂降压治疗的中国专家共识噻嗪类利尿剂不良反应血容量不足电解质紊乱耳聋高血糖、高血脂、高尿酸过敏性间质性肾炎酸碱失衡利尿剂的不良反应及防治措施肾前性急性肾衰竭心脑供血不足

对肾病患者和老年患者应首先对其血容量状态做出判断再决定是否应用利尿剂，及其种类和剂量老年人肾病综合征、肾功能不全利尿剂的不良反应及防治措施：血容量不足低钾血症所有排钾性利尿剂均会引起低钾血症。如基线血钾水平＜

3.8mmol/L,可联合保钾利尿剂或阻断RAAS系统的药物低钠血症高钙血症主要是由噻嗪类利尿剂引起。低钠血症常见于老年、女性、低体重及大剂量利尿剂长期服用者如发生低钠血症,应增加饮食钠盐摄入,限制水摄入,必要时停用利尿剂并输注等渗或高渗盐水噻嗪类利尿剂可使血钙水平轻微升高，合并高钙血症的患者(如原发性甲状旁腺功能亢进症)慎用利尿剂的不良反应及防治措施：电解质紊乱对于肝腹水患者可诱发肝性脑病碱中毒可反过来损伤襻利尿剂的利钠效果，引起利尿剂抵抗加重低钾血症袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可通过大量排出Na+、K+、Cl-而减少HCO3-在尿液中排泄，导致代谢性碱中毒

最佳处置方法为给予含Cl药物如KCl，必要时给予保K利尿剂或碳酸酐酶抑制剂利尿剂的不良反应及防治措施：酸碱失衡高血糖噻嗪类利尿剂可诱发糖耐量异常甚至糖尿病糖代谢异常的发生可能与低血钾有关在使用噻嗪类利尿剂同时,给予补钾或合用保钾利尿剂,糖代谢异常可在一定程度得到改善如使用利尿剂期间出现糖尿病,推荐加用ACEI、ARB类药物高血脂长期应用利尿剂还可导致胆固醇和甘油三酯升高,以使用噻嗪类利尿剂常见但近年研究认为以上不良反应呈剂量依赖性,均在使用较大剂量利尿剂时出现利尿剂的不良反应及防治措施：高血糖、高血脂高尿酸血症常见于使用噻嗪类利尿剂的患者,在使用剂量较大时出现竞争性抑制近端小管尿酸的