肾上腺皮质激素类药给学生

肾上腺皮质激素类药给学生神经系统内分泌系统递质激素乙酰胆碱去甲肾上腺素肾上腺皮质激素甲状腺素胰岛素……关系？下丘脑-垂体肾上腺胰岛甲状腺及甲状旁腺生殖腺等内分泌细胞第2页,共46页，2024年2月25日，星期天肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯（15%）盐皮质激素

束状帯（78%）

糖皮质激素

网状带（7%）性激素皮

质肾上腺简称皮质激素，是肾上腺皮质所分泌的激素的总称肾上腺皮质激素

adrenocorticalhormones第3页,共46页，2024年2月25日，星期天(胆固醇)(孕烯醇酮)(醛固酮)(皮质酮)(氢化可的松)(睾酮)(雌三醇)肾上腺皮质激素的生物合成路线(黄体酮)第4页,共46页，2024年2月25日，星期天构效关系C4-C5

双键

C3酮基

C20羰基

甾核

糖皮质激素：

C17

羟基

C11酮基、羟基

盐皮质激素：

C17

无羟基

C11

无氧、环氧共同特点：活性必要条件173452011ABCD第5页,共46页，2024年2月25日，星期天合成和分泌的调节

促肾上腺皮质激素（corticotropin,ACTH)促皮质激素释放因子（corticotropinreleasingfactor,CRF)第6页,共46页，2024年2月25日，星期天分泌调节

下丘脑

垂体前叶

肾上腺皮质

CRHACTHGC促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素

糖皮质激素

++--下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴-外源性糖皮质激素---第7页,共46页，2024年2月25日，星期天血浆氢化可的松的昼夜节律第8页,共46页，2024年2月25日，星期天盐皮质激素（mineralocorticoids，MC）

药物：醛固酮、11-去氧皮质酮、皮质酮作用：影响水盐代谢，留Na+排K+

应用：阿狄森病(Addison'sdisease)毒性：水钠潴留、高血压、低血钾

第9页,共46页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素Glucocorticoids,GC第10页,共46页，2024年2月25日，星期天CH3CH3/OHFC1-2

双键糖代谢作用↑抗炎作用↑构效关系C4-C5

双键

C3酮基

C20羰基

C17

羟基

C11酮基、羟基C6

甲基

C9

氟

C16

羟基、甲基第11页,共46页，2024年2月25日，星期天

生理作用

1．糖代谢血糖↑，糖耐量↓2．蛋白质代谢蛋白质分解↑，合成↓3．脂肪代谢脂肪分解↑，TC↑，重新分布4.水盐代谢弱盐皮质激素作用留钠排钾低血钙，骨质疏松升糖、解蛋、分脂、保钠第12页,共46页，2024年2月25日，星期天Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代谢（carbohydratemetabolism）①促进糖原异生（gluconeogenesis），②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，③减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。第13页,共46页，2024年2月25日，星期天Glucocorticoids,GC【生理作用】

2、蛋白质代谢（proteinmetabolism）促进蛋白质分解；抑制蛋白质的合成，

负氮平衡，第14页,共46页，2024年2月25日，星期天Glucocorticoids,GC【生理作用】

3、脂肪代谢（fatmetabolism）

加速脂肪的分解，抑制脂肪的合成。脂肪重新分布第15页,共46页，2024年2月25日，星期天Glucocorticoids,GC【生理作用】

4、水和电解质代谢（waterandsaltmetabolism）糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。第16页,共46页，2024年2月25日，星期天药动学口服、注射、外用均可大部分与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，肝肾病时CBG↓，游离药物↑，作用↑肝代谢，C3酮基和C4-5双键被还原失活可的松、泼尼松在肝内转化为氢化可的松和氢化泼尼松才有效（11位加氢）第17页,共46页，2024年2月25日，星期天第18页,共46页，2024年2月25日，星期天药理作用抗炎作用抗免疫作用抗毒作用抗休克对血液与造血系统影响对中枢神经系统影响第19页,共46页，2024年2月25日，星期天1.抗炎作用强大，抑制各种因素引起的急慢性炎症反应机体对炎症的耐受性炎症引起的血管反应与细胞反应（-）感染性与非感染性炎症，无抗菌作用急性炎症红、肿、热、痛慢性炎症粘连、疤痕，但延缓愈合导致感染扩散注意：必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。

第20页,共46页，2024年2月25日，星期天1.抗炎作用基本机制：糖皮质激素（GC）糖皮质激素受体（GR）启动/阻抑基因转录

+/-特异性蛋白质合成抑制炎症过程中的某些环节抗炎症效应强大，抑制各种因素引起的急慢性炎症反应基因效应GRGRαGRβ第21页,共46页，2024年2月25日，星期天mRNAGC翻译介质蛋白nGRE+GRE胞浆胞核GRHSP90HSP90GR糖皮质激素作用机制示意图第22页,共46页，2024年2月25日，星期天抗炎作用的环节:1）诱导抗炎因子的合成。（1）诱导脂皮素的合成，抑制PLA2活性而减少PGs和LTs的生成。（2）诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。（3）诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。（4）诱导IL-10的合成，而抑制Mφ分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子。2）抑制炎性因子的合成。（1）抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNFα.GM-CSF的合成分泌。（2）抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。（3）基因转录水平上抑制COX-2的表达，抑制前列腺素的产生。3）诱导炎性细胞的凋亡。4）收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5）抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部位的募集和吞噬功能。第23页,共46页，2024年2月25日，星期天膜磷脂AALTPG/TX趋化性细胞聚集炎症血管通透性增加脂皮素磷脂酶A2GCACE5-HT、激肽肥大细胞血小板(+)(+)(-)诱导诱导GC诱导脂皮素、血管调素的抗炎作用(+)(-)（+）ATIATII血管收缩促NA释放醛固酮↑BP↑血容量↑(-)第24页,共46页，2024年2月25日，星期天2.免疫抑制作用(1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。(2)使血中淋巴细胞减少。(3)抑制B细胞转化为浆细胞的过程。(4)抑制炎症细胞释放炎性因子。(5)小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。

第25页,共46页，2024年2月25日，星期天下丘脑CRH神经元脑垂体前叶ACTH分泌细胞肾上腺皮质束状带细胞免疫系统淋巴细胞巨噬细胞/单核细胞中性细胞IL-1IL-2IL-6TNF-

皮质醇(-)(-)(+)(+)下丘脑-垂体-肾上腺轴与免疫系统的双向调节(-)CRHACTH第26页,共46页，2024年2月25日，星期天3.抗毒作用提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少内毒素对机体的损害，但对内毒素无中和能力。(1)稳定溶酶体膜。(2)减少致炎物质和内源性致热原释放。(3)降低体温中枢对内热原的敏感性。

第27页,共46页，2024年2月25日，星期天4.抗休克作用广泛用于治疗感染性、过敏性和心源性休克，特别是感染性休克早期大剂量应用疗效较好。作用机制：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果；解除血管痉挛，改善微循环；稳定溶酶体膜，抑制心肌抑制因子的形成，增强心肌收缩力，增加心输出量。第28页,共46页，2024年2月25日，星期天休克（shock）一种急性组织灌注量不足而引起的临床综合征。主要临床表现：血压下降，面色苍白，四肢湿冷和肢端紫绀，浅表静脉萎陷，脉搏细弱，全身无力，尿量减少，烦躁不安，反应迟钝，神志模糊，甚至昏迷等。包括：①心源性休克；②低血容量性休克；③感染性休克；④过敏性休克；⑤神经源性休克；

第29页,共46页，2024年2月25日，星期天5.对血液及造血系统的影响增强骨髓造血机能，使红细胞、血红蛋白及纤维蛋白原、血小板增加，缩短凝血时间；白细胞也增多，但抑制其功能。使血液中淋巴细胞减少。第30页,共46页，2024年2月25日，星期天6.对中枢神经系统影响

提高中枢神经系统的兴奋性，导致精神行为异常，表现为欣快、激动、失眠、不安、焦虑等。大剂量GC对儿童可致惊厥。第31页,共46页，2024年2月25日，星期天7、其他作用

(1)胃肠道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大剂量诱发溃疡。

(2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解→骨形成障碍、骨质疏松。

(3)退热作用抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。第32页,共46页，2024年2月25日，星期天临床应用严重感染和炎症休克自身免疫性疾病和过敏性疾病血液病替代疗法局部应用第33页,共46页，2024年2月25日，星期天严重急性感染或炎症细菌性严重急性感染

用法：先用足量有效抗菌药物，再配伍GCS，缓解症状，停药时先停GCS，再停抗菌药病毒性感染，一般不用GCS，对严重的感染可用于暂时缓解症状。防止炎症后遗症，减轻疤痕与粘连第34页,共46页，2024年2月25日，星期天休克感染性休克：+抗菌药物，大剂量，早应用过敏性休克：首选？，次选糖皮质激素心源性休克：结合病因治疗，效果不好时+GS第35页,共46页，2024年2月25日，星期天自身免疫性疾病:

风湿病:风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎全身性红斑狼疮结节性动脉周围炎皮肌炎硬皮病自身免疫性贫血肾病综合征异体器官移植手术后第36页,共46页，2024年2月25日，星期天过敏性疾病：皮肤过敏：荨麻疹、药热、皮疹、血清病血管神经性水肿过敏性鼻炎支气管哮喘严重输血反应过敏性休克第37页,共46页，2024年2月25日，星期天血液病：急性淋巴细胞性白血病再生障碍性贫血粒细胞减少症血小板减少症过敏性紫癜第38页,共46页，2024年2月25日，星期天替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。第39页,共46页，2024年2月25日，星期天药理作用临床应用1抗炎急、慢性炎症与GR结合，抗炎炎症后遗症局部应用严重急性感染2抗免疫细胞免疫（小剂量）体液免疫（大剂量）自身免疫性疾病过敏性疾病3抗毒提高机体对内毒素的耐受力4抗休克抗炎、免疫抑制、抗毒作用改善微循环稳定溶酶体膜，增强心功能各种休克5血液增强骨髓造血功能，红细胞、白细胞、血小板增多，血中淋巴细胞减少血液病6中枢兴奋性增高，诱发精神病替代疗法第40页,共46页，2024年2月25日，星期天1．医源性肾上腺皮质功能亢进2．诱发和加重感染3.肌肉萎缩、骨质疏松、延缓伤口愈合4．消化系统并发症--溃疡病5．精神病、癫痫停药反应：医源性肾上腺皮质机能减退、反跳现象不良反应第