肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids目的了解如何正确运用此类药物的理论基础以便充分发挥疗效。避免或减少不良反应。掌握肾上腺皮质激素的主要生理、药理作用，临床用途，不良反应及应用注意。第2页,共48页，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroids内容糖皮激素类的作用：1）生理作用：对糖，蛋白质，脂肪，水盐代谢的作用。2）药理作用：抗炎症，抗免疫，抗细菌内毒素，抗休克，血液，中枢神经系统的影响。分别叙述这些作用的表现及这些表现发生的可能原因，从有利与不利两个方面说明抗炎作用与抗免疫作用。第3页,共48页，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroids糖皮质激素的临床应用：严重急性感染，缓解症状，赢得时间；各种炎症；过敏反应及自身免疫性疾病；休克；某些血液病；补充疗法；局部治疗皮肤病。不良反应：类似肾上腺皮质功能亢进症，长期用药导致功能不全，诱发或加重感染，诱发胃溃疡，延长伤口育合。长期用药的停药问题。慎用场合与禁忌症。第4页,共48页，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroids常用糖皮质激素类药物：可的松，氢化可的松，泼尼松（强的松），泼尼松龙（强的松龙），地塞米松（氟美松），肤氢松，及用法。盐皮质激素类药物：醛固酮类的作用，用途。促皮质激素药物的作用，用途。抗皮质激素类药物的主要临床应用。第5页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsIntroductionClassificationStructure-activityrelationshipGlucocorticoidsMineralocorticoidsACTHandadrenocorticalantagonists第6页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsClassificationadrenalcortexMajorhormoneEffectsonRegulationbyMineralocorticoidszonasphericalaldosteronedesoxycorticisteronewater&electrolytebalanceangiotensinⅡ&extracellularK+Glucocorticoidszonafasciculatahydrocortisonecortisonecarbohydrate,protein&fatmetabolismACTHSexhormonezonareticularis

androgensestrogensACTHAllofadrenocorticalhormonesaresynthesizedfromcholesterol.第7页,共48页，2024年2月25日，星期天Figure28-4Regulationofsynthesisandsecretionofadrenalcorticosteroids.

Thelongnegativefeedbackloopismoreimportantthantheshortloop(dashedlines).Adrenocorticotrophichormone(ACTH,corticotrophin)hasonlyaminimaleffectonmineralocorticoidproduction.Drugsareshowninyellowboxes.ADH,antidiuretichormone(vasopressin);CRF,corticotrophin-releasingfactor.第8页,共48页，2024年2月25日，星期天Figure28-5Biosynthesisofcorticosteroidsandadrenalandrogens.

第9页,共48页，2024年2月25日，星期天structureringactivityexampleThe4,5doublebondThe3-ketogroupThe20-ketogroup17

-hydroxylgroupAADDmaintainingphysiologicalactivityhydrocortisone11β-hydroxylgroup17

-hydroxylgroupCDglucocorticoidscortisol,hydrocortisoneThe1,2doublebondAIncreasesglucocorticoidsactivityprednisoneThe9

fluorinationBenhancesbothglucocorticoidandmineralocorticoidactivityfludrocortisoneThe1,2doublebondThel6-methylgroupThel6-hydroxylgroupThe9

-fluorogroupADDBIncreaseglucocorticoidactivity,

decreasemineralocorticoidactivitytriamcinolone,dexamethasone,betamethasoneStructure-activityrelationship第10页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsGlucocorticoidsPhysiologicalFunctions，smalldosePharmacologicaleffects,largedosePharmacokineticsMechanismofactionsClinicalusesAdverseeffectsandcontraindicationDosageschedule第11页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicactionAntishockeffectothereffects第12页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAnti-inflammatoryeffectAnti-inflammatoryeffectoflargedoseglucocorticoidsisverystrong.Thehormonescaninhibitinflammatoryreactionscausedbyvariousstimulus,suchasphysical,chemical,biological,allergicstimuli.第13页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsIntheearlystageofinflammation,mayprominentabatetheinflammatorysymptoms.Inthelatestageofinflammation,mayavoidformationofadhesionandscar,reducesequel.beofgreatvalueandcarrythehazard第14页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsMechanismofanti-inflammatoryactionsInhibitinflammatoryfactorssynthesisandreleaseintotheblood↑theformationoflipocortin-1→inhibitingphospholipaseA2inhibitgenerationofinducednitricoxidesynthaseandcyclooxygenase-2(COX-2)→NO,PGE2↓InducegenerationofACE→↑decomposethebradykinin第15页,共48页，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroidsinhibittheproductionofinflammatoryfactorsandincreasegenerationofanti-inflammatoryfactorsinterleukin-1,2,5,6and8,(IL-1,2,5,6,8)↓tumornecrosisfactor-α(TNF-α)↓interferon-γ(IFN-γ)↓interleukin-10,12(IL-10,12)↑InhibitorykappaB1(IκB1)↑Interleukin-1receptorantagonist(IL-1RA)↑第16页,共48页，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroidsinhibitgenerationofinducednitricoxideinmacrophagocytesanddecreasehistaminereleasefrombasophils.第17页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicactionAntishockeffectothereffects第18页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsImmunosupporessiveeffectsInhibitthefunctionsofleukocytesandtissuemacrophages.Decreasethelymphocytes,monocytes,eosinophilsandbasophilsinnumber.InhibitionoftheproductionandeffectsofIL-2,impairdelayedhypersensitivityreactions.Maymainlyinhibitcellularimmunityinsmalldosesandhumoralimmunityinlargedoses.第19页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicaction

Antishockeffectothereffects第20页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAntitoxicactionenhancethetoleranceoforganismtobacterialendotoxins,butnotneutralizebacterialendotoxins,andalsohavenoeffectsonbacterialexotoxin.第21页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsLargedosesteroidshaveprofoundeffectson

decrease

thesymptomsofintoxicationofinfectivetoxemiaandantithermicaction(cooling).Mechanism:第22页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsThisisduetotheirinhibitionofthereleaseendogenicpyrogen

andthesensitivityoftheheat-regulating-centertothepyrogen.Itisalsoattributedtotheremarkableabilityofthesteroidstostabilizelysosomalmembranes.第23页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicaction

Antishockeffectothereffects第24页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAntishockeffect

thesupra-largedosesteroidsisextensiveusedinclinicaltreatmentofallkindsofsevereshock,especiallytoxicshock.Themechanismoftheactionhastherelationwiththefollowingfactors:第25页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsIncreasethecontractionoftheheartmuscleanddilatethebloodvesselsofspasmodiccontraction.Decreasethesensitivityofbloodvesselstosomevasocontrictivesubstancesandrelievebloodvesselsspasm,resultintheimprovementofmicrocirculationandreductionofsymptomsoftoxicshock.第26页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsStabilizationoflysosomalmembranes,reducestheformationofmyocardial-depressantfactor(MDF)thatdecreasemyocardialcontractionforceandpreventsthereleaseofproteolyticenzymes.Anti-inflammationeffectsImmunosupporessiveeffectsAntitoxicaction第27页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsOthereffectsbloodandhematopoieticsystemCNSthedevelopmentofthefetus.appeartoantagonizetheeffectofvitaminDandcalciumabsorption.stimulateexcessiveproductionofacidandpepsininthestomachandmaycausepepticulcer.第28页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacokinetics

Glucocorticoidsmaybegivenbyavarietyofroutes.Mostareactivewhengivenorally.Allcanbegivensystemically,eitherintramuscularly(im)orintravenously(iv).Theymayalsobegiventopically.

Inplasma,cortisolisboundtoplasmaproteins.Corticosteroid-bindingglobulin（CBG）Albumin.BothCBG-boundandalbumin-boundsteroidsarebiologicallyinactive.第29页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsHydrocortisonet1/2=90minutes,Tpeak=1-2h.metabolismintheliver,finallyexcretedinthe

urine.IfthereisadoublebondbetweenC1-C2orafluorinatomatC9,metabolismisslowed.Cortisoneandprednisoneareinactiveuntilconvertedinthelivertohydrocortisoneandprednisolone,respectively.第30页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsMechanismGlucocorticoideffectsinvolveinteractionsbetweenthesteroidsandintracellularreceptorsthatbelongtothesuperfamilyofreceptorsthatcontrolgenetranscription.第31页,共48页，2024年2月25日，星期天第32页,共48页，2024年2月25日，星期天第33页,共48页，2024年2月25日，星期天Figure28-6Molecularmechanismofactionofglucocorticoids

Theschematicfigureshowsthreepossiblewaysbywhichtheligandedglucocorticoidreceptorcancontrolgeneexpressionfollowingtranslocationtothenucleus.Basictransactivationmechanism.Here,thetranscriptionalmachinery(TM)ispresumedtobeoperatingatalowlevel.Theligandedglucocorticoidreceptor(GR)dimerbindstooneormore'positive'glucocorticoidresponseelements(GREs)withinthepromotersequence(shadedzone)andup-regulatestranscription.Basictransrepressionmechanism.Thetranscriptionalmachineryisconstitutivelydrivenbytranscriptionfactors(TF).Inbindingtothe'negative'GRE(nGRE),thereceptorcomplexdisplacesthesefactorsandexpressionfalls.Fos/Junmechanism.TranscriptionisdrivenatahighlevelbyFos/JuntranscriptionfactorsbindingtotheirAP-1regulatorysite.ThiseffectisreducedinthepresenceoftheGR.Nuclearfactor

κBmechanism.ThetranscriptionfactorsP65andP50bindtotheNFκBsite,promotinggeneexpression.ThisispreventedbythepresenceoftheGR,whichbindsthetranscriptionfactors,preventingtheiraction(thismayoccurinthecytoplasmalso).第34页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsClinicalusesReplacementtherapyforpatientswithadrenocorticalinsufficiencyChronicadrenocorticoidsinsufficiency(Addison’sdisease)Acuteadrenocorticoidsinsufficiency(adrenalcrisis)第35页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsSevereinfectiousdiseaseAutoimmunediseasesandallergicdiseasesShockHematologicdisorderstopicaluses第36页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAdverseeffectsandcontraindicationAdverseeffectsIatrogenicCushing‘ssyndrome→Causedbyglucocorticoidstherapywithlargedosesinlong-termCausedbywithdrawaloftherapyContraindicationsacuteadrenalinsufficiencyIftherapyistobestopped,thereductionprocessshouldbequiteslow.Itwilltake2-3monthsforthepituitarytobecomeresponsive.第37页,共48页，2024年2月25日，星期天Figure28-7Cushing'ssyndrome.

第38页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsContraindicationspepticulcer,heartdiseaseorhypertensionwithCHF(congestiveheartfailure),infectious,herpessimplexinfection,psychoses,diabetes,osteoporosis,glaucoma,第39页,共48页，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsDosageschedulediseasesForexamplecommondoseandlongtermchroni