高尿酸血症与痛风诊治新进展

高尿酸血症与痛风诊治新进展

尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物清除氧自由基及其他活性自由基的作用比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化抗细胞溶解和凋亡的作用

延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力

心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下尿酸的生理作用第2页,共71页，2024年2月25日，星期天高尿酸与生物进化保持体液的高尿酸水平是生物进化的表现人类300umol/Lvs牛20umol/L

生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因发生突变而完全失活，导致血尿酸升高抗氧化：象VitC样作为抗氧化剂，减少氧化应激的伤害可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一升血压：人类从爬行至直立时，血压升高有利于保证脑部的供血刺激神经：尿酸结构与咖啡因和其它神经刺激剂相似，一定程度上使人类反应更敏捷、智力更高，在生物进化中使人类更具有生存优势第3页,共71页，2024年2月25日，星期天高尿酸血症（HUA）的定义正常血尿酸浓度

男性150-350umol／L

女性100-300umol／L高尿酸血症男性：>416μmol/L(7.0mg/dl)

女性：>357μmol/L(6.0mg/dl)饱和浓度第4页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风(GOUT)的概念嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄障碍导致的血尿酸升高所引起的一组综合征无症状高尿酸血症、关节炎（急性或慢性）、痛风石沉积（结缔组织、肾脏）、肾病（急性或慢性）第5页,共71页，2024年2月25日，星期天第6页,共71页，2024年2月25日，星期天第7页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风的来历

中古医学：Gutta—是脚痛的同义语公元前四世纪到十八世纪末：本病发生于性成熟的男人，饮食和性生活过度引起发作第8页,共71页，2024年2月25日，星期天第9页,共71页，2024年2月25日，星期天古代帝王将相病--现代富贵病18世纪：显微镜证实尿酸结石和痛风结节欧洲、北美常见病二战后日本、台湾我国痛风患病率70年代以前较少见80年代逐年上升90年代直线上升第10页,共71页，2024年2月25日，星期天流行病学近100年来，尿酸水平和高尿酸血症患病率的变化与高血压、肥胖、糖尿病和肾脏疾病有相似的流行趋势据估算，目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%）、欧美高尿酸血症患病率为2％－18％80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍，血尿酸水平也逐渐升高5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风高发年龄男性50-59岁，高峰年龄在50岁左右；女性多发生在绝经后；男性比女性多5-10倍第11页,共71页，2024年2月25日，星期天高尿酸血症患病率变化趋势

（患病率%）＊方圻等：中华内科杂志22：434＊＊杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊第12页,共71页，2024年2月25日，星期天

外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物内源性：氨基酸、核苷酸等代谢产物尿酸的来源----嘌呤核苷酸的分解代谢产物第13页,共71页，2024年2月25日，星期天尿酸的代谢外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3凡是影响血尿酸生成和\或排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加第14页,共71页，2024年2月25日，星期天高尿酸血症的病因及发病机制原发性高尿酸血症10%生成过多90%排泄减少原发性高尿酸血症10%生成过多90%排泄减少高尿酸血症继发性高尿酸血症嘌呤合成增多核酸转换增加肾脏排泄减少原发性高尿酸血症10%生成过多90%排泄减少第15页,共71页，2024年2月25日，星期天原发性尿酸生成过多的原因大部分为多基因遗传突变导致酶及代谢缺陷磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶亢进X伴性染色体遗传次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏X伴性染色体遗传N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变

第16页,共71页，2024年2月25日，星期天原发性尿酸排泄减少的原因肾脏尿酸盐转运体系功能异常家族幼年性高尿酸血症肾病(familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN)常染色体显性遗传,幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。第17页,共71页，2024年2月25日，星期天生成过多细胞过量破坏：溶血、烧伤、外伤、放化疗、过量运动细胞过度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、红细胞增多症外源性：高嘌呤饮食过量饮酒 排泄减少肾清除减少：肾衰竭、酮症酸中毒、妊高症、药物、毒素细胞外液减少：脱水、尿崩症继发性尿酸过多的原因第18页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风的发病机制血尿酸急剧波动血尿酸突然↑：尿酸结晶在滑液中沉淀－尿酸盐；血尿酸突然↓：痛风石溶解，释放出不溶性针状结晶。尿酸盐结晶趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子和水解酶→炎症→急性发作。第19页,共71页，2024年2月25日，星期天细胞质中的蛋白复合体功能：转化细胞因子前体为活性的细胞因子（IL-1b，IL-18）目前4种：NLRP1、NLRP3、AIM2和IPAF炎症小体（inflammasome）第20页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风发作的诱因饮食习惯：饮食无度、饥饿、酗酒和高嘌呤饮食等劳累、创伤与手术等药物：噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、维生素B12、环孢菌素A、胰岛素、青霉素、抗痨药等第21页,共71页，2024年2月25日，星期天

血尿酸水平痛风发病率

>9.0mg/dl 8.0%7.0–8.9mg/dl 0.5%<7.0mg/dl 0.1%痛风前期血尿酸水平与痛风发作的关系第22页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风急性期60％－70％首发于拇趾跖关节，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液。最终造成关节畸形。夜间或清晨，通常在几小时内达到顶峰，常不能被触及，皮肤发红发亮，并会导致脱屑足跟、踝、膝、肘、腕、指关节等持续数天，可自行缓解间歇期无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高第23页,共71页，2024年2月25日，星期天无症状如间歇期血尿酸浓度持续＞5-6mg/dl，多数痛风会间断发作，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重痛风间歇期第24页,共71页，2024年2月25日，星期天

慢性期约10年痛风石形成临床症状不完全缓解多数出现肾功能不全第25页,共71页，2024年2月25日，星期天实验室检查血尿酸：>420umol/l滑液、吞噬细胞内、痛风结节抽吸物：尿酸盐结晶阳性第26页,共71页，2024年2月25日，星期天X线检查软组织肿胀关节软骨缘破坏骨质凿蚀样缺损骨髓内痛风石沉积第27页,共71页，2024年2月25日，星期天第28页,共71页，2024年2月25日，星期天第29页,共71页，2024年2月25日，星期天第30页,共71页，2024年2月25日，星期天第31页,共71页，2024年2月25日，星期天第32页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风的ACR诊断标准具备以下三项中一项者可以确诊①关节液有特异性尿酸盐结晶②痛风石中有尿酸盐结晶③下述12项临床、实验室、X线表现中的6项WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900第33页,共71页，2024年2月25日，星期天临床、实验室、X线表现指标1次以上急性关节炎发作炎症表现在1日内达高峰单关节炎关节发红第一跖趾关节肿痛累及第一跖趾关节的单侧发作单侧跗骨关节受累可疑痛风石高尿酸血症X线，关节内不对称性肿胀X线，骨皮质下囊变不伴骨糜烂关节液无菌生长第34页,共71页，2024年2月25日，星期天痛风诊断的少见问题多关节、症状轻、较慢性的痛风关节内找到晶体，但无痛风急性发作痛风石，但无急性痛风史（老年女性，尤其服用利尿剂或NSAIDs者）第35页,共71页，2024年2月25日，星期天治疗的目标控制急性痛风性关节炎预防急性痛风发作纠正高尿酸血症防治慢性并发症第36页,共71页，2024年2月25日，星期天目标治疗（T2T）：血尿酸≤6mg/dl

消除体内尿酸盐结晶缩小甚至化解痛风石减少甚至终止痛风发作防止关节结构改变第37页,共71页，2024年2月25日，星期天十年随访：第38页,共71页，2024年2月25日，星期天

秋水仙碱

NSAIDs

皮质激素

IL-1拮抗剂（二线用药）痛风的急性期治疗第39页,共71页，2024年2月25日，星期天秋水仙碱初始一次剂量1.2mg（1.0mg）

1小时后单次附加0.6mg（0.5mg）12小时后继续使用（最大0.5mg，每日1-2次）疗程7-10天第40页,共71页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素可采用口服、肌注、静脉或关节内注射口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药或：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药第41页,共71页，2024年2月25日，星期天初始治疗无效：当初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善<20%，或者治疗24小时后疼痛改善<50%）换用另外一种药物，或采用联合治疗仍然无效者，可用IL-1拮抗剂第42页,共71页，2024年2月25日，星期天第43页,共71页，2024年2月25日，星期天达标后减少急性痛风关节炎发作第44页,共71页，2024年2月25日，星期天在有效的预防治疗下，急性期即可开始降尿酸治疗降尿酸治疗应该是终生的，间歇治疗或停止治疗会导致反复发作第45页,共71页，2024年2月25日，星期天

纠正高尿酸血症减少尿酸生成促进尿酸排泄

第46页,共71页，2024年2月25日，星期天别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶抑制

减少生成药物－别嘌呤醇用量用法：成人常用剂量每日200～300mg，分2～3次服作用机制第47页,共71页，2024年2月25日，星期天副作用较多见

-过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎，

-肝功能损害，急性肝细胞坏死

-上消化道出血

-骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低

-与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，可致抗癌药浓度升高服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药别嘌呤醇副作用（一）第48页,共71页，2024年2月25日，星期天与氨苄青霉素合用皮疹发生率明显增高，如出现皮疹等过敏反应，应立即停药长期使用会引起黄嘌呤肾病或结石形成明显增加6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤及环磷酰胺等细胞抑制剂的毒性别嘌呤醇副作用（二）第49页,共71页，2024年2月25日，星期天多在治疗初期发生过敏体质者多黄种人：HLA-B5801合用利尿剂别嘌醇在降血尿酸治疗中的局限：超敏反应第50页,共71页，2024年2月25日，星期天别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片第51页,共71页，2024年2月25日，星期天轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片第52页,共71页，2024年2月25日，星期天重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型

别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片第53页,共71页，2024年2月25日，星期天促尿酸排泄的药物

包括苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等。代表药物为苯溴马隆。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，且对肝脏损害较多见（已很少用）苯溴马隆可用于治疗有轻中度肾功能不全的高尿酸血症患者第54页,共71页，2024年2月25日，星期天苯溴马隆的不良反应和禁忌症不良反应：轻微，偶有腹泻、胃肠不适、皮疹、粒细胞减少禁忌症及注意事项

不宜用于严重肾功能损害患者(GFR<20ml/min）

不宜用于有肾结石的患者

孕妇慎用

治疗期间每日液体量不少于1.5～2升第55页,共71页，2024年2月25日，星期天非布索坦（Febuxostat）

新的黄嘌呤氧化酶抑制剂主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄对轻中度CKD（GFR30-90mL/min/1.73m2)（2期和3期）不需调整剂量。对严重CKD（4期和5期），还没有研究对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值第56页,共71页，2024年2月25日，星期天非布索坦--新一代的降尿酸药物作用机制抑制尿酸合成非布索坦开始剂量40mg/日在2周后血尿酸如>6mg/dl时，增加到80mg/日轻、中度的肾功受损,不需要减量注意检测肝毒性第57页,共71页，2024年2月25日，星期天第58页,共71页，2024年2月25日，星期天第59页,共71页，2024年2月25日，星期天指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有疗效2011年修订的EULAR指南建议：2011recommendationsforthediagnosisandmanagementofgoutandhyperuricemia.postgraduatedmedicine.2011;11,suppII(123):3-36第60页,共71页，2024年2月25日，星期天2012ACR痛风诊疗指南推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇或非布司他为治疗痛风高尿酸血症的一线药物第61页,共71页，2024年2月25日，星期天非布司他片治疗痛风伴高尿酸血症患者

的有效性及安全性临床试验试验目的非布司他对痛风高尿酸血症患者的有效性及安全性试验设计本试验采用以别嘌醇为阳性对照进行的为多中心、随机、双盲三模拟、平行对照28周的研究方法入组509例，其中别嘌醇片组169例，非布司他片40mg组170例，非布司他片80mg组170例A组：别嘌醇片组

B组：非布司他片40mg组

C组：非布司他片80mg组试验单位北京协和医院复旦大学附属华山医院广州医学院第二附属医院济南军区总医院山西医科大学第一医院陕西省人民医院上海中医药大学附属龙华医院浙江大学附属第一医院中国医科大学第一附属医院河北省人民医院等第62页,共71页，2024年2月25日，星期天一般资料病例入组情况

本次临床研究在全国17个中心开展，试验计划入组522例，实际入组522例，其中别嘌醇片组174例，非布司他片40mg组174例，非布司他片80mg组174例。病例分布病例数

A组B组C组合计总随机化的病例数174174174522使用药物的病例数174174174522未使用药物的病例数0000完成试验的病例数156151152459未完成试验的病例数18232263受试者主动要求退出试验810725失访38617由于不良事件退出51410患者自认为疗效不佳0033违背试验方案（依从性差）2428第63页,共71页，2024年2月25日，星期天入选及排除标准入选标准：1.年龄18～65周岁，性别不限。2.临床确诊为慢性痛风的患者，包括痛风性关节炎或痛风石，且血清尿酸（sUA）水平≥480μmol/L（8.0mg/dl），病程>3个月或入选前如使用别嘌醇或其他降低血清尿酸药品包括丙磺舒片、苯溴马隆片等，应停药十天后复查血清尿酸值，符合上述标准者方可入组。3.知情并自愿参加该项研究，由其本人或法定监护人签署知情同意书。排除标准：1.急性痛风发作患者；2.血清肌酐水平≥1.5倍正常值上限或肌酐清除率≤50ml/min/1.73m2，肝功能（ALT、AST）＞1.5倍正常值上限；3.合并应用茶碱类药物及其它降低尿酸盐药物：咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、含阿司匹林（＞300mg/d）等其它水杨酸盐类药物，试验前3月内行口服避孕药或激素替代治疗（强的松用量＞10mg/d）；4.合并黄嘌呤代谢异常；5.严重的心脑血管疾病、内分泌系统疾病、神经－精神－心理疾病；6.有酒精或药物滥用史；7.任何在试验过程中需接受未经批准药物进行治疗者；8.过敏体质者，对试验药物（非布司他、别嘌醇片）有过敏史或禁忌症者；9.妊娠期、哺乳期妇女，育龄期妇女未采取有效避孕措施者，或计划于试验期间受孕者，试验前尿HCG检查结果阳性者。10.入组前3个月内参加过其它药物的临床试验。第64页,共71页，2024年2月25日，星期天三组病例一般资料比较指标

A组（169）B组（170）C组（170）组间比较性

别男165(97.63%)164(96.47%)166(97.65%)0.8376女4(2.37%)6(3.53%)4(2.35%)

年龄(岁)Mean±SD47.92±11.0148.68±11.2145.89±10.96F=2.87，P=0.0574

Min-Max19-6818-6520-65

病程(月)M±Q36.0±100.048.0±84.036.0±72.0H=0.1985，P=0.9055

Min-Max3.0-348.03.0-360.03.0-360.0

本次治疗期间有无痛风发作无164(97.04%)161(94.71%)162(95.29%)0.6273有5(2.96%)9(5.29%)8(4.71%)

发作次数0164161162H=1.2585，P=0.53301566

2021

4010

7001

痛风石无150(88.76%)145(85.29%)145(85.29%)0.5844有19(11.24%)25(14.71%)25(14.71%)

合并基础疾病无109(64.50%)122(71.76%)115(67.65%)0.3606有60(35.50%)48(28.24%)55(32.35%)

过敏史无158(93.49%)164(96.47%)164(96.47%)0.3390有11(6.51%)6(3.53%)6(3.53%)

试验前是否服用别嘌醇或其他降低血清尿酸药品否162(95.86%)156(91.76%)159(93.53%)0.3169是7(4.14%)14(8.24%)11(6.47%)

第65页,共71页，2024年2月25日，星期天P=0.0087P<0.0001连续三个月尿酸<6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg与80mg疗效均优