体外膜肺氧合支持下急性肾损伤的研究进展

体外膜肺氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)被越来越jury,AKI)的分级诊断标准(therisk/injury/failure/lossofkidneyfunction/end-stagekidneydisease,RIFLE)和急性肾损伤网络工作组(AKInetwork,AKIN)已被广泛使用[1-2]。这些定义已并入改善全球肾脏病预后组[5-6],需要持续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy,C1-12],且发生AKI的患者结局更差[13]。AKI发生的原因很复杂，往往是多因其发展的措施有限，目前的治疗以综合治疗为主，肾脏替代治疗(renalrepla治疗，对未来预防AKI,管理此类高风险患者，降低病死率至关重要。1.1循环容量过少效血容量不足，失血，毛细血管渗漏等。疾病本身(如心脏骤停、严重感染等)小球滤过率下降，加重肾脏损害[14]。ECMO管理中，出现“抖管”现象、泵前1.2液体过负荷荷会造成中心静脉压(centralvenouspressure,CVP)升高，通过整个静脉系管相关的血流感染的发病率高达1~6.2例/(1000导管·d)[22]。感染性休克环肾小球和肾小管结构造成肾功能受损[24]。现研究证实肾损伤分子-1(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)、肝型脂肪酸结合蛋白(ndingprotein,L-FABP)、胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein-7,IGFBP-7)、组织抑制物金属蛋白酶-2(tissueinhibitorofmetalloproteinases-2,TIMP-2)、肾袢分泌尿调节素(uromodulin,UMOD)、中性粒细胞明胶酶相关脂质(neutrophilciatedlipocalin,NGAL)等可用于感染导致1.4全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)对肾脏的损伤胞被损伤因素激活释放大量炎症介质(肿瘤坏死因子基、激肽等)损伤肾小管、肾间质，诱发AKI[15,27]。1.5缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤(ischemiareperfusi肿瘤坏死因子TNF-a、干扰素IFN-γ等与氧自由基爆发性释放、钙超载等微观约在40mmHg(1mmHg=0.133kPa),维持正常的脉压差可以有效扩张肾入球小动脉，增加肾灌注，有利于保护肾功能[30],而VAECMO泵出的平流血液无此效素等的释放，进一步加重肾功能损伤[33]。游离血红蛋白(freehemoglobin,f1.8肾毒性药物的使用铃酸类中药的使用也易诱发AKI[37-38]。1.9血管活性药物的使用激都会导致肾脏自动调节功能的丧失[39],重症患者为了大剂量血管活性药物如去甲肾上腺素，去甲肾上腺素通过α-1受体激活增加全身血管阻力。此外，通过β-1激活，去甲肾上腺素增加心输出量(cardiacoutput,CO),这两种作用共同介导平均动脉压(meanarterialpressure,MAP)肾血管自身反射性收缩和血管活性药物大剂量使用会诱发去甲肾上腺素对健康动物的肾脏血流动力学影响，已有的数据显示，肾enalbloodflow,RBF)可升高[40]、不变[41]或降低[42],研究证实去甲肾上腺素在升压方面是安全的[39,43]。另外的药物血内肾小管细胞基底表面的V2受体而具有众所周知的特殊肾脏效应[39],除了V2小球滤过率(glomerularfiltrationrat1.10微血栓的形成气末正压(positiveend-expirator2.1精细化的容量管理尤其是在ECMO早期采用限制性液体复苏策略[48],从而使患者获益于危重患者，输液时机、液体的剂量及种类都量小于0.5mL/(h·kg)时，需要紧急判断是否出现肾前性肾衰竭。然而，尿量0患者血流动力学的重要手段。近红外光谱(near-infraredspectroscopy,N2.2利尿剂的使用研究证实液体超载(定义为体重比基线增加超过10%)可明显增加患者60d内的病死率[51],当患者出现肺水肿等容量过负荷时，应积极利荷造成AKI伴有少尿时，利尿剂效果个体差异较大[52-53],渗透性利尿剂如甘2.3肾脏替代治疗(RRT)最佳时机尚不明确[60-61],研究显示相比于AKI出现12h内开始CRRT,延迟启或肺水肿)或直到血尿素氮浓度达到140mg/dL,延迟CRRT的启动时机并没有获hemofiltration,CVVH)、和连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuousveno症介质，降低体内炎症反应，有利机体功能恢复[65-66[67-68]。ECMO患者标准溶质清除剂量通常为20~25mL/(kg·h),RRT回路中的前ECMO与CRRT通常有以下三种连接方式[70]:(1)CRRT独立运行；(2)将滤器直接连接于ECMO血流通路中(in-linehemofilter),而不需要CRRT设备；(3)将CRRT设备连接到ECMO血流通路(具体连接方式见图2,连接方式优缺点见表1)。目前没有证据表明那种方式更优，临床上根据患者的具体情况来选择合适的连接方式。一般来说，连接CRRT机的回血端需在氧合器前，以便氧合器能够捕捉空气和血凝块，避免直接导致患者空气栓塞和血栓栓塞。目前临床常用的方式是在氧合器后引血并在氧合器或泵前回血，此方法可能会出现ECMO管路中的再循环(内分流)。ECMO回路在离心泵前的压力是高负压(从-40到-100mmHg),泵和氧合器之间的压力是高正压，而CRRT机器常在0~20mmHg的低正压下工作。因压力不匹配可能导致CRRT回路中的报警频发，导致CRRT机器停泵。目前处理压力报警的方法主要有改变连接方案、调整CRRT报警临界值、选择可以兼容ECMO运行的CRRT机器，降低CRRT血流和联合压力分流器来控制压力[71-73],但效果常常不理想，也容易导致血流动力学紊乱，引起溶血或血栓形成，未来还需要不断探索。ECMO支持下AKI发生的原因BB(A)嵌入式血滤器；(B)进入ECMO回路的完全RRT回路：负压下的回路部分；(D)进入ECMO回路的完全RRT回路：正表1连续性肾脏替代治疗与体外膜肺氧合相结合CRRT与ECMO的连接方式连接相对容易易形成湍流和溶血风险易形成湍流和溶血风险通常ECMO氧合器和管路通路都有肝素涂层，但CRRT滤器抗凝需求比ECMO高，CRRT滤器容易凝血和堵塞，并产生小血凝块影响ECMO氧合器的寿命。当ECMO联合CRRT时，全身静脉输注普通肝素是标准的抗凝方式，但在严重系统出血时，全身肝素使用受限，可考虑在CRRT通路中加用枸橼酸局部抗凝，与肝素相比，枸橼酸抗凝可延长滤器寿命[74](具体抗凝方式及优缺点见表2)。此外，直接凝血酶抑制剂比伐卢定相比肝素可能提供生存益处[75]。现有研究发现出血高风险ECMO患者采用甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate,NM)抗凝可能是一种备选方案[76-77]。NM是一种人工合成的超短效丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以通过灭活凝血酶、抑制凝血因子激活起到抗凝的作用，NM相对分子质量小(539.58),能被CRRT清除，仅在体外循环回路局部抗凝，降低全身反应。ECMO联合CRRT应用NM抗凝的效果目前还不清楚。监测凝血功能非常重要，有研究显示监测抗Xa活性相比监测活化凝血时间(activatedclottingtime,ACT)更有价值[78],枸橼酸抗凝时，钙离子应该通过单独的中心静脉通路输入，以减少系统中的凝血。当有肝衰竭、缺氧，严重休克的情况时谨慎使用枸橼酸抗凝，以避免出现枸橼酸蓄积[79]。表2ECMO联合CRRT期间，抗凝策略优缺点比伐卢定甲磺酸萘莫司他(1)抗凝效果较好(2)如遇出血等情况可以中断全身抗凝治疗2.4其他有肾毒性的药物应该减量使用，此外，造影剂对于肾脏的毒性作用早已经证实[80],因此，对于有替代辅助检查时，应尽量避免造影剂对于肾脏的损伤。溶血严重者，应该碱化尿液，加速血红蛋白的排出，保护肾功能。关于ECMO置管[1]JoannidisM,Metnitz3database[J].IntensiveCareMed,2009,35(10):169iteria[J].IntensiveCareMed,2007,33(3):409-413.DOI:10.1007/s0[3]YanXL,Jiaardiotomypatientswithextracorporealmembraneoxiteria[J].EurJCardiothoracSurg,2010,37(2):334-338.DOI:10.101[4]MariscalcoG,Cottiniofcardiaccatheterizationonacuteryisinfluencedbythetypeofoperation[J].IntJCardiol,2014,17[5]ChengR,HachamovitchR,KittlesonM,etal.Complicndcardiacarrest:ameta-analysisof1,866adultpatients[J].An[6]AskenaziDJ,SelewskiDT,Padenenation[J].ClinJAmSocNephrol,2012,7(8):1328-1336.DOI:10.221[7]Chan-YuL,Tsaicorporealmembraneoxygenation:theimpactofacutekidneyinmortality[J].AnnThoracSurg,2011,91(1):137-142.DOI:10.1016/j.a[9]HsiaoCC,ChangCH,Fanvivalin200patientsundergoingECMOtherapy[J].NephrolDialTransplant,2013,28(1):86-90.DOI:10.1093/nd[11]ChangX,GuoZ,Xubraneoxygenationinenterexperience[J].RevPortCardioorealmembraneoxygenation:VAECMOversusVVECMO[J].JIntereMed,2022,37(6):743-752.DOI:10.1177/08850666211035323.kidneyinjuryfromsepsis:currentconcepts,epideology,preventionandtreatment[J].KidneyInt,2019,96(5):1083-109racorporealmembraneoxygenarassociation?[J].BiomedResInt,2016,2016:109429[16]SelewskiDT,AskenaziDJ,BridgesBC,etal.Teoxygenation:amulticenterretrospectivecohortstudy[J].PediatrCritCareMed,2017,18(12):1126-1135.DOI:10.10[17]SchmidtM,BaileyM,KellyJ,etal.Impactoffluidbalanceonation[J].IntensiveCareMed,2014[18]VanderheydenM,VerstrekenS,HoubenR.Recurrentepisodease:theadditionalvalueofimplantablemonitochemodynamicsandseptints:aretrospectiveobservationalstudy[J].CritCare,2013,R278.DOI:10.1186/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