难治性感染抗菌治疗的病例分析

难治性感染抗菌治疗的病例分析指导原则的基本内容抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施第2页,共106页，2024年2月25日，星期天卫生部已做的具体而细致的工作2004年颁布《抗菌药物临床应用指导原则》（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台《医疗机构药事管理暂行规定》，《处方管理办法（试行）》等相关文件卫生部办公厅发布[2008]48,[2009]

38号文件，进一步加强抗菌药物临床应用的管理第3页,共106页，2024年2月25日，星期天难治性感染难治的常见原因①致病原未明确,用药缺乏针对性。或是致病原耐药，常规抗菌治疗难以奏效②抗感染用药方案不恰当,最常见的就是没有选用针对病原体作用独特的药物;选用药物难以达到感染部位;药物的剂量、给药途径、给药次数及疗程不恰当;不恰当的联合用药③患者自身因素,如:严重肝、肾功能不全、自身免疫功能缺陷等第4页,共106页，2024年2月25日，星期天抗菌治疗试验依据以革兰阴性菌或阳性菌可能性大，分别选用经典有效的抗菌方案，用足够剂量，至少2-3天以疗效来推测可能致病原种类偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗试验，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化

第5页,共106页，2024年2月25日，星期天1.及时明确致病原1.1明确感染性疾病诊断,排除非感染的发热性疾病非感染性疾病特点血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等可有发热最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不相称，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效;经实验室辅助检查有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常,结缔组织疾病患者自身免疫指标异常,实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等第6页,共106页，2024年2月25日，星期天细菌感染性疾病特点细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点:①有相应感染部位的感染表现②毒性症状③常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降④抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效第7页,共106页，2024年2月25日，星期天SARS诊治

一例患者男62岁来自SARS流行疫区，出现发热、咳嗽，咳痰、呼吸困难、两肺多叶弥漫性渗出病变、SARS-COVIgM(+),诊断明确。入院后给予甲泼尼龙、阿奇霉素和无创正压机械通气等治疗，20天后病情明显改善而停用阿奇霉素、激素和机械通气。2天后患者再次出现发热，呼吸困难，伴有咳嗽，咳痰、胸痛，痰涂片、痰培养有溶血性葡菌球菌和铜绿假单胞菌生长。先后给予左氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、头孢他啶和磷霉素治疗，病情未见好转。第8页,共106页，2024年2月25日，星期天SARS合并曲霉

疑有肺部真菌感染，予胸部影像学和痰液涂片、痰培养追踪检查。胸部CT出现右肺上叶新月形、右肺中叶楔形和右肺中叶外带、心膈角和左肺舌叶空洞性病灶；连续12天痰涂片发现曲霉菌丝、痰培养曲霉生长，对氟康唑等耐药。拟诊SARS合并曲霉投用伏立康唑首日600mg静脉给药，次日起改为400mg/日。3周后空洞见闭合，随即改为口服400mg/日维持，总疗程6周，患者痊愈出院。可见反复痰液涂片、培养明确病原菌的重要第9页,共106页，2024年2月25日，星期天1.1.规范检测致病原

应养成良好习惯，遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前规范送检相应部位临床标本排除操作污染可能

感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，要想到特殊病原体感染

必要时可停用抗菌药1～2天再收集标本

标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法

第10页,共106页，2024年2月25日，星期天病原诊断

阳性球菌宜选血平板

不同细菌的培养要求不同阴性杆菌选用伊红亚甲兰（EMB）麦康凯平板嗜血杆菌添加X因子，V因子培养时充CO2

MRS培养基需增加氯化钠的含量阴性球菌选用MTM培养基厌氧菌作硫乙醇酸钠培养真菌用沙保培养基

第11页,共106页，2024年2月25日，星期天血培养

畏寒、寒颤时，或高热前选择不同部位的静脉间隔抽血2-3次抽血量足成人10ml以上床边直接接种培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂或直接选用商售的血培养瓶必要时抽骨髓培养血培养1-2天后发现培养液混浊，可先涂片染色

第12页,共106页，2024年2月25日，星期天直接涂片

痰涂片见抗酸染色阳性杆菌脑脊液或瘀斑刺破液涂片脑脊液加墨汁混合后镜检白喉患者咽部假膜涂片免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检

第13页,共106页，2024年2月25日，星期天规范检测致病原案例介绍患者男55岁，浙江人。因发热2月半入院。患者从2月半月前起即出现咽喉部疼痛，并伴有发热，为午后低热，有畏寒感。一般在下午6点许体温达到最高（38.7-39.1℃）,晨起体温下降至正常，午后又复上升。无盗汗、关节酸痛、皮疹及生殖器溃疡等。既往患者无传染病史及其他疾病史，从事贩羊职业30余年，但否认有为牛羊接生助产史。在外院多次查血常规，白细胞、中性粒细胞、血红蛋白均在正常范围之内，查血沉：32mm/h。病后1个月血培养示流感嗜血杆菌微量，1周后第二次血培养阴性。骨髓穿刺示反应性粒细胞增多骨髓象，骨髓培养示模仿葡萄球菌。抗核抗体、可提取性核抗原（ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性。B超示脾大（128mm×42mm）。心超无殊。胸部CT无明显异常。曾给予奈替米星、左氧氟沙星、西索米星、亚胺配南和病毒唑等治疗均无效。第14页,共106页，2024年2月25日，星期天入院体检

神情，精神可。皮肤无瘀点、瘀斑或皮疹，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无明显肿大。咽红。两肺呼吸音清，无干、湿罗音。心率82次/分，律齐，未闻及病理性不杂音。腹平软，肝脾未及。关节无畸形，余阴性第15页,共106页，2024年2月25日，星期天病史特点①中年男性患者，既往体健；②长期从事贩羊职业30余年；③反复发热2月半，发热时有畏寒、咽痛，无其他伴随症状；④脾大,辅助检查除血培养和骨髓培养各有一次细菌外，抗核抗体、可提取性核抗原（ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性,其他无阳性发现；⑤多数抗生素足量治疗无效第16页,共106页，2024年2月25日，星期天不明原因长期发热一般来说，发热时间较短的病例，考虑感染性疾病的可能较大。而长期发热的病例，则应首先考虑非感染性疾病，如结缔组织病、淋巴瘤等血液系统肿瘤以及实体肿瘤的可能患者既往无特殊病史，且发热2个多月以来，一般情况尚可，无明显毒血症状，且对多数抗生素治疗无效，加上脾大，从临床表现上看应考虑非感染性疾病。然而本例骨髓穿刺、抗核抗体、可提取性核抗原（ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性，CT无明显异常，至少重要的非感染性疾病可除外第17页,共106页，2024年2月25日，星期天不明原因长期发热长期发热的病人仍需警惕感染性疾病的可能(伤寒结核、感染性心内膜炎、布鲁菌病等)患者从事贩羊职业30余年的流行病学史具有重要价值血标本送至CDC行布鲁菌血清凝集试验，其滴度为1：800，呈强阳性

布鲁菌病临床基本确诊给予链霉素0.75IM，SMZ-TMP2支，bidIVgtt，7日后体温下降至正常血培养证实布鲁菌阳性,确诊为布鲁菌病无疑第18页,共106页，2024年2月25日，星期天

布氏杆菌革兰染色油镜下第19页,共106页，2024年2月25日，星期天1.2.

依据感染临床表现特点判断病原

痰、脓、分泌物、二便…性状迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌特殊症候群第20页,共106页，2024年2月25日，星期天革兰阳性菌感染的临床外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性↑*特殊性表现第21页,共106页，2024年2月25日，星期天外毒素的特殊表现白喉毒素心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素（葡）呕吐、腹泻红疹毒素（链）红斑炭疽毒素损伤内皮细胞、出血、渗出↑、皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮第22页,共106页，2024年2月25日，星期天Scarletfever猩红热样皮疹帕氏线（Pastialines）第23页,共106页，2024年2月25日，星期天Scarletfever草莓舌第24页,共106页，2024年2月25日，星期天1．2.根据临床表现特点正确判断感染及其致病菌性质案例介绍患者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2℃，神清、神萎。心、肺（－）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（±），移动性浊音（－），肾区叩痛（－）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84％。尿常规（－），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎第25页,共106页，2024年2月25日，星期天急性胰腺炎胰腺脓肿予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至18000~22000/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2gbid及阿米卡星0.3bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39℃-40℃不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115μmol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养（—）第26页,共106页，2024年2月25日，星期天阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染阴沟杆菌对多种三代头孢菌素及氨曲南耐药，故为产ESBL菌株脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染通常选碳青霉烯类、β－内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药亚胺培南用药后患者严重感染已趋控制，面部肌肉阵发性抽搐，并非毒血症引起，很可能由静滴亚胺培南所致第27页,共106页，2024年2月25日，星期天急性胰腺炎胰腺脓肿根据临床表现特点,用抗菌药后感染加重并出现休克,为产ESBLs阴沟肠杆菌合并厌氧菌感染即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1gq8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常用药第三天患者即出现面部肌肉阵发性抽搐，静滴时明显，停用时症状消失第28页,共106页，2024年2月25日，星期天阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染改用美罗培南2gq12h静滴，第2天体温继续下降至38℃左右，一般情况逐渐好转，引流物逐渐减少，且未出现面肌抽搐10天后体温趋正常。将美罗培南减量直至0.5gq8h维持，总疗程20天，感染完全控制。一月后患者痊愈出院第29页,共106页，2024年2月25日，星期天根据临床表现特点

正确判断感染及其致病菌性质感染部位组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致。如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致。脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染。感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染。慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变。厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的α毒素所致判断病原的经验，需在实践中不断积累第30页,共106页，2024年2月25日，星期天厌氧菌感染

需氧菌厌氧菌杆菌肠杆菌科类杆菌

G-其他梭形杆菌…

球菌奈瑟球菌韦荣球菌第31页,共106页，2024年2月25日，星期天

无芽胞

棒状杆菌放线菌属、双歧杆菌杆菌李斯特菌真杆菌、乳酸杆菌丙酸杆菌G+有芽胞炭疽杆菌梭状芽胞杆菌球菌葡消化球菌链消化链球菌第32页,共106页，2024年2月25日，星期天发病机理毒素产气荚膜杆菌

毒素（外毒素）类杆菌脂多糖内毒素代谢产物梭状芽胞杆菌消化链球菌产气类杆菌酶消化链球菌肝素酶产黑色素类杆菌胶原酶致病力合并金葡菌透明质酸、生长因子第33页,共106页，2024年2月25日，星期天基础皮肤粘膜屏障受损局部血供障碍，组织坏死需氧菌生长免疫功能↑创伤、手术、异物滥用抗菌药第34页,共106页，2024年2月25日，星期天诊断吸入肺炎史应用抗需氧菌药、疗效不显著组织坏死基础的感染常规血培养（–）心内膜炎三大科感染伴黄疸的败血症脓毒性血栓性V炎，多发迁移脓肿常规脓液培养（–），但涂片（+）、形态一致培养物产气、恶臭含卡那、新选择培养基或硫乙醇酸钠（+）第35页,共106页，2024年2月25日，星期天培养注意避氧厌氧培养+涂片染色时间足避免正常厌氧菌丛污染第36页,共106页，2024年2月25日，星期天治疗原则破坏厌氧环境针对性给药对症支持肝素、抗毒素原发病处理第37页,共106页，2024年2月25日，星期天

咪唑类青、酶抑制剂复合剂林可类头霉素、氧头孢烯、碳青霉烯氯大环内酯、利福平、万古、四药物第38页,共106页，2024年2月25日，星期天1．.3.求助于经验疗法

感染部位病史特点临床特点可能致病原当地耐药状态首选次选方案第39页,共106页，2024年2月25日，星期天中枢神经系感染的经验疗法疾病名相关情况常见致病菌首选方案替代方案脑脓肿原发或邻近链球菌属、类杆菌属、三代头孢（头孢噻青＋甲硝唑器官感染肠杆菌科、金葡菌、肟或头孢曲松）少数奴卡菌属＋甲硝唑术后、创伤后金葡菌、肠杆菌科苯唑＋三代头孢万古＋三代头孢脑膜炎新生儿(<1月)B组链球菌、大肠氨苄西林＋氨苄西林＋庆大杆菌、李斯特菌属等头孢噻肟

1～3月肺炎球菌、脑膜炎氨苄西林＋头万古＋头孢噻球菌、少见流感杆菌孢噻肟或头孢肟或头孢曲松曲松＋地塞米松＋地塞米松

3月～50岁肺炎球菌、脑膜炎头孢噻肟或头MER＋地塞球菌、少见流感杆菌孢曲松＋地米松＋万古塞米松＋万古

>50岁或肺炎球菌、李斯氨苄西林＋头MER＋酒精中特菌属、阴性杆菌孢噻肟或头孢地塞米松毒或衰竭曲松＋地塞米松细胞免疫受损李斯特菌属、阴性杆菌氨苄西林＋头孢他啶伤后、术后肺炎球菌(脑脊液万古(明确为MRSA)MER

漏)、金葡菌、大＋头孢他啶肠杆菌、绿脓杆菌

第40页,共106页，2024年2月25日，星期天与手术相关的细菌感染的经验疗法疾病名相关情况常见致病菌首选方案替代方案外伤感染无热多重菌：金葡菌、A奥格门汀、一红霉素、克拉霉素组链球菌、厌氧链球菌、代口服头孢阿齐霉素、克林发热（败血症）肠杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、（若暴露优立新、TC/CL、PRSP、环丙＋克林于水中：绿脓杆PIP/TZ、IMP、MER

菌、气单孢菌属）伤口、术无败血症金葡菌、A组链口服一代头孢苯唑±FQ后感染球菌、大肠杆菌、奥格门汀败血症同上TC/CL、PIP/TZ、优立新一、二、三代头孢院内获得性阴性需氧杆菌IMP、MER、Appen青霉素过敏：（大肠杆菌、克＋APAG、抗绿脓杆氨曲南代替雷伯菌、不动菌三代头孢＋APAG、（APpen或三杆菌、假单胞菌属）PIP/TZ＋APAG、四代头孢或TC/CL

、军团菌、金葡菌代头孢＋（红霉素或或PIP/TZ），环阿齐霉素）丙代替APAG

第41页,共106页，2024年2月25日，星期天常见泌尿系统感染的经验治疗急性肾盂肾炎轻度、门诊病人肠杆菌科（多为大肠杆菌）、肠球菌口服FQAM/CL、口服头孢、TMP/SMZ住院病人同上静脉用氨苄西林＋庆大、三代头孢、APpen、FQTC/CL、AM/SB、PIP/TZ、厄他培南急性单纯性尿路感染肠杆菌科（大肠杆菌）、腐生葡萄球菌、肠球菌TMP/SMZ-DS、FQ口服头孢、呋南妥因、多西环素、TMP、AM/SB、磷霉素STD危险因素沙眼衣原体多西环素阿齐霉素复发（每年≥3次）所有以上两项致病菌复发时TMP/SMZ长期口服复杂性尿路感染导管、梗阻、反流、氮质血症、移植后肠杆菌科、绿脓杆菌、肠球菌氨苄西林＋庆大、PIP/TZ、IMP、MER静脉用FQ、万古（阳性球菌、青霉素过敏）无症状菌尿学龄前基于培养加药敏孕妇阴性需氧杆菌、溶血链球菌前三月定期检查，阳性时予阿莫西林、呋喃妥因、口服头孢、TMP/SMZ三天泌尿科介入，如导尿阴性需氧杆菌尿培养、然后MP/SMZ－DS三天第42页,共106页，2024年2月25日，星期天2．选择最佳的抗菌治疗方案2．1

.针对致病原，选择抗菌作用独特的品种

患者女性28岁双眼内眦溢黄绿色脓2月余。患者因近视戴接目镜已数年，常有眼红、流泪、刺痛等反应。近2月多出现双内眦挤压后溢脓，局部胀痛、但无明显眼痛或怕光等。曾在眼科专科医院检查诊断为：“泪囊炎”，2次脓液培养见“绿脓杆菌”，并称对所有测试抗菌药都耐药，无药可施，有建议停用接目镜，并作泪囊摘除术。患者因不愿接受手术，前来寻求非手术治疗方案第43页,共106页，2024年2月25日，星期天抗菌治疗

患者诊断明确，其脓液培养出的绿脓杆菌对青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉素烯类均耐药，属“泛耐药”。因此建议以多粘菌素B配成0.1～0.5%眼药水，每日1～2次作泪囊冲洗及滴眼。2周后连续2次复查泪囊分泌物培养，转阴。多粘菌素B以滴眼继续维持治疗，2周后停药第44页,共106页，2024年2月25日，星期天泛耐药菌株近年来，在国内某些大的教学医院出现了对常用抗菌药都耐药的菌株，称为泛耐药菌（PDR）主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌,约占同类菌中的0.3～5％有的定义为：对第三、四代头孢、β－内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷五类抗菌药仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）

第45页,共106页，2024年2月25日，星期天PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素，或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题第46页,共106页，2024年2月25日，星期天组织浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠第47页,共106页，2024年2月25日，星期天

抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测

CSF浓度>MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC

氯青链苄星青

SD氨苄,阿莫庆大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B

乙硫异烟胺西丁氟康唑氨曲南

5FC美罗培南甲硝唑四氧氟沙星伏立环丙培氟磷万古，去甲万古第48页,共106页，2024年2月25日，星期天药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种第49页,共106页，2024年2月25日，星期天主要抗G+菌药物比较

万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强

相似

相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少

少

已出现单用，易产生入CSF达有效浓度达有效浓度

极少

极少T1/2（h）664714毒性耳肾

相似、红

低、局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用第50页,共106页，2024年2月25日，星期天细菌耐药现象日趋严重青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌泛耐药G-杆菌2．2.耐药菌感染的治疗第51页,共106页，2024年2月25日，星期天耐药菌感染患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38℃左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8×109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5℃，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5℃并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2℃急诊予阿奇霉素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。第52页,共106页，2024年2月25日，星期天体格检查T36.8℃，P84次/分,R20次/分,BP110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy’征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢无浮肿。病理征未引出第53页,共106页，2024年2月25日，星期天检查血常规:白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内肝肾功能、电解质正常小便常规：RBC1748.9/µL,WBC31.6/µL。ESR:12mm/hr心电图、胸片均正常第54页,共106页，2024年2月25日，星期天病例特点年轻女性发热前有皮肤破损史反复发热≥38℃，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高除用青霉素类外多种抗菌药物有效体格检查可闻到病理性心脏杂音心超证实有赘生物附着两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在第55页,共106页，2024年2月25日，星期天治疗根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次患者于次日再次发热达40.1℃.根据外院使用头孢及左氧氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0vgttbid+左氧氟沙星0.3vgttbid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8gvgttbid联合磷霉素8gvgttbid第56页,共106页，2024年2月25日，星期天分析临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就及时调整选用对MRSA具确切杀菌作用的抗菌药第57页,共106页，2024年2月25日，星期天细菌耐药现象日趋严重青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌泛耐药G-杆菌第58页,共106页，2024年2月25日，星期天万古霉素的特点对革兰阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)

肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌第59页,共106页，2024年2月25日，星期天ESBLS感染的用药*

碳青霉烯类*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）*头霉素类*三、四代头孢不确切第60页,共106页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南

ImipenemMeropenemPanipene

比阿培南

G++++~++++~+++

肠杆菌科+++++++++~++++

绿脓杆菌++~++++++++

厌氧菌+++++++++

对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+++

+第61页,共106页，2024年2月25日，星期天

优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～++++++++～+++不动杆菌

肠球菌++++++～+++

+++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染+

+

氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦第62页,共106页，2024年2月25日，星期天2．3.有厌氧菌参与的混合感染的治疗孕妇32岁，因停经23周，阴道流水伴阵发性腹痛3小时急诊入当地医院。患者婚后6年中怀孕达3次，前2次均因早产死胎而终止。这次停经已23周，停经4周后曾出现恶心呕吐等反应。后在医院查尿，称妊娠试验阳性。先后2次在产科门诊随访检查均未见异常。入院前3小时，患者无特殊诱因破水，并伴阵发腹痛，遂入院急诊。查体：贫血貌，痛苦面容。体温、血压正常范围，心率100次/分，律齐。两肺、肝、脾均未见异常。腹隆，宫底平脐，腹痛时宫体硬。产科检查：外阴已婚式，少量羊水随阵发腹痛由阴道口溢出。检查中，孕妇娩出一死胎，与月份相称，随即娩出胎盘。诊断:孕23周，早产、死胎第63页,共106页，2024年2月25日，星期天治疗经过收入病房后，患者恶露见逐日增多，并带暗红色血块和坏死组织。体温波动在37.5-38.5℃之间。先后投用头孢唑啉4g/d，庆大霉素160mg/d，环丙沙星0.4g/d静滴，症状并未缓解且进一步加重，恶露仍夹坏死组织，伴恶臭。1周后体温增至39℃以上，伴畏寒和下腹疼痛，子宫复旧差。产后第8天，腹痛加剧，以脐下为主，伴明显压痛与反跳痛。血常规：白细胞增至22×109/L，中性92%。急行剖腹探查，腹腔内吸出一千多毫升恶臭脓液。子宫及附件、部分小肠色暗，表面见大量斑块状糜烂组织及脓液，组织松碎。吸去脓液，切除子宫及附件，大量温盐水冲洗腹腔、盆腔，上下各放置烟卷引流，缝合关腹。术后投用头孢他啶4g/d、阿米卡星0.6g/d和甲硝唑1.0/d，但体温仍不见下降。恶露与腹腔脓液送细菌培养，培养出大肠杆菌。术后3天左侧胸腔出现大量积液，急请感染科会诊第64页,共106页，2024年2月25日，星期天分析患者的严重感染由早产、死胎而起，自然与女性生殖道密切相关。而女性生殖道中的正常菌群除了大肠杆菌、肠球菌、链球菌等需氧菌外，还有大量厌氧菌，如脆弱类杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌等。虽然恶露、腹腔脓液只培养出大肠杆菌，仍要高度警惕合并厌氧菌感染的可能。患者感染除累及生殖道外，还逐步扩散至腹腔和胸腔，因此必须考虑感染经血行扩散通常感染可引起血行播散并出现迁移性感染灶的病原菌在需氧菌中以能产生透明质酸的葡萄球菌多见，透明质酸有助于细菌入血。但单一葡萄球菌引起的感染一般经头孢唑啉、庆大霉素、环丙沙星治疗多少会显示疗效，而该患者的病情却日趋恶化。可引起迁徙性感染灶的病原菌中还有厌氧菌消化链球菌和脆弱类杆菌，其产生的肝素酶可引起感染部位血管内血栓形成并随血流扩散患者的恶露恶臭并夹带坏死组织；腹腔内大量恶臭脓液；子宫附件与小肠有坏死；抗需氧菌疗效不佳，均高度提示有厌氧菌感染参与第65页,共106页，2024年2月25日，星期天会诊诊断:早产后产褥感染、腹膜炎、脓胸、脓毒血症，属厌氧菌与需氧菌混合感染。治疗着重于：①消除厌氧环境左胸腔放胸导管引流；腹切口缝线拆数针，放腹腔引流管引流。经腹腔引流管定期滴入稀释的双氧水，保留30分钟后排空，每日反复3～4次，以破坏厌氧菌的生存环境。②调整抗菌药兼顾厌氧菌和需氧菌感染。改为头孢美唑6g/d，阿米卡星0.6g/d，均分2次静滴。抗菌药阿米卡星为氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，尤其对大肠杆菌等革兰阴性需氧杆菌作用强大，但对厌氧菌无效。选用的头孢美唑为头霉素类抗生素，头霉素类抗生素分子结构与抗菌谱和第二代头孢菌素相似，抗菌作用较头孢菌素弱，但其对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均具良好的抗菌活性，是其不同于头孢菌素的一大特点，因此常用于严重的需氧菌与厌氧菌混合感染。③重复血培养、胸、腹腔引流物培养。④加强支持。输血浆，纠正水、电解质紊乱等支持疗法患者经综合治疗3天后，体温明显下降，引流物减少。用药8天后，体温37.5℃-37.8℃，试夹引流管。2周后体温基本正常，拔除引流管，停阿米卡星，头孢美唑减至3g/d。总疗程6周，住院2月后痊愈出院。治疗经过第66页,共106页，2024年2月25日，星期天生殖道正常菌群

需氧菌厌氧菌溶血性链球菌消化链球菌肠球菌属消化球菌葡萄球菌属大肠杆菌等革兰阴性菌类杆菌属第67页,共106页，2024年2月25日，星期天厌氧菌混合感染脓液特臭组织坏死明显、缺血

宫腔分泌物、伤口、组织感染正规投用针对需盆腔x检杂有气体、臭氧菌药物疗效差脓毒血症、多次分泌物或败血性盆腔栓塞性静脉炎血培养（–），涂片（+）第68页,共106页，2024年2月25日，星期天常见产科感染类型细菌抗菌药感染性流产混合感染青、氨苄青或哌拉西林产气荚膜杆菌+氨基糖苷类或氯等（塞药后）产褥感染混合感染青+庆大或氯、克林，（会阴、产甲硝唑+庆大道感染，急头霉素性子宫内膜氧头孢烯类炎，子宫周碳青霉烯类围炎，盆腔

-内酰胺酶抑制剂复合制剂腹膜炎，败血症等）第69页,共106页，2024年2月25日，星期天2．4.针对严重感染，恰当联合用药

男性78岁。因“反复心前区发作性闷痛二年，进行性加重”而入院。患者有高血压病史20年，2型糖尿病史10余年，均予药物治疗，但用药不规则，血压、血糖控制不理想。4年前，患者因心悸、晕厥就诊，经EKG、Holter检查诊断为“病窦综合征”，予安装起博器。术后随访起博器工作正常。近2年来，患者出现反复心前区发作性闷痛，并进行性加重，由开始时每月1～2次，每次持续几秒，到每周1～2次，每次持续数分钟，并伴冷汗，偶有濒死感。含服麝香保心丸、硝酸甘油疼痛能缓解。多次心电图检查示：V1～5ST段压低2～3mm。虽予静滴消心痛、丹参、低分子右旋糖酐治疗，发作仍较频繁，且出现活动后气急

第70页,共106页，2024年2月25日，星期天病例介绍冠脉造影显示左冠状动脉主干及左旋支弥漫性狭窄，最严重部位狭窄面积超过90％。心内科会同心外科会诊，认为患者除不稳定心绞痛外，还出现心功能不全的症状，冠脉造影显示的冠脉左主干、左旋支弥漫性狭窄，属严重病变，药物治疗难奏效，放置支架效果也不理想，考虑冠状动脉搭桥手术第71页,共106页，2024年2月25日，星期天治疗一周后，患者施行冠脉搭桥术，手术顺利。术后初期，患者自觉心前区闷痛已消失，一般情况逐日好转，能与他人自由交谈，无气急，并开始进软食。然而，患者术后一直有发热，前3天体温38～38.5˚C，第4天起升至39˚C，伴畏寒，第5、6天达39.5˚C，一天出现短暂寒战2～3次。因发现胸部切口数针缝线处红肿，挤压后有少量脓性分泌物溢出，考虑切口有感染，先后静脉投用头孢他啶3gbid，环丙沙星0.3bid，阿米卡星0.3bid，用药都在3天以上，体温不见下降。体检：T39.7˚C，心率75次/分，呼吸24次/分，血压172/100mmhg。软弱，全身皮肤粗糙，无皮疹、瘀点。胸部皮肤切口缝线已间断拆线，局部见少量黄脓，粘稠。心尖搏动弥漫，心界未叩，心律齐，心尖区收缩期杂音2级。两肺未闻及啰音。腹壁紧张，无压痛，肝、脾扪诊不满意。左下肢取大隐静脉处切口已基本愈合，两下肢无浮肿。血常规：WBC：19800/mm3，中性90％，有中毒颗粒。尿常规：蛋白（+）。粪常规（-）。肝、肾功能正常。已送切口脓液培养和血培养，尚未获结果。心脏超声波检查：心包及胸腔无积液。胸片（-）。第72页,共106页，2024年2月25日，星期天病例的特点（1）老年男性，有高血压、冠心病、糖尿病病史（2）在择期清洁手术后出现持续高热，无呼吸系统、泌尿系统、中枢神经系统等系统感染征象，无周围循环衰竭、休克表现（3）切口感染（4）周围血象示白细胞总数和中性粒细胞比例明显增高，粒细胞内有中毒颗粒（5）投用多种主要针对革兰阴性杆菌的抗菌药未奏效。第73页,共106页，2024年2月25日，星期天教训

对于老年患者，尤其是免疫缺陷患者的大手术，既便为清洁手术，仍应高度重视术后感染等严重后果。一旦发生难以用切口感染解释的严重感染表现，除了肺炎、留置导尿后的泌尿系统感染，勿忘血源感染，应及时重复送血培养。结合该病例的实际情况，革兰阳性菌MRSA、MRSE感染的可能性大，故及时选用万古霉素是疗效最为可靠的方案为保证疗效，剂量需足，必要时可作血药浓度监测，既保证达有效血药浓度维持疗效，又避免血药浓度过高产生毒副作用。联合使用利福平、磷霉素或氟喹诺酮类抗菌药物也应尽早考虑。对于肾功能不全、难以承受万古霉素或去甲万古霉素的病例，可考虑选用替考拉宁或夫西地酸，联合上述其他抗菌药物第74页,共106页，2024年2月25日，星期天教训对于发生MRSA、MRSE感染比例较高的病房，在施行心血管、骨关节等大型手术或整形手术时，不妨临手术前1小时选用万古霉素或去甲万古霉素一剂作为术后感染的预防用药第75页,共106页，2024年2月25日，星期天2．5选择易到达感染部位的抗菌药女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0℃，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解.5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC

8.4×10^9/L，N

80％。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC

180×10^6/L,多核

55％，蛋白

1.71g/l，糖

1.61mmol/l，氯

115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（－）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院第76页,共106页，2024年2月25日，星期天患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕

30

4/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史

既往史第77页,共106页，2024年2月25日，星期天入院查体T37℃P108次/分R15次/分BP110

/

70

mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0.5cm，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率108次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音，P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。第78页,共106页，2024年2月25日，星期天2009－2－4：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳20.50mmol/L↓；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%↑；二氧化碳分压3.84KPa↓；酸碱度7.450；氧分压15.40KPa↑；白蛋白35.1g/L；碱性磷酸酶69U/L；谷丙转氨酶28U/L；尿素1.8mmol/L↓；氯103.0mmol/L；肌酐47umol/L↓；直接胆红素6.8umol/L↑；球蛋白29.0g/L；葡萄糖8.7mmol/L↑；钾3.6mmol/L；钠132.0mmol/L↓；总胆红素15.8umol/L；总蛋白63.6g/L；PTA99.00%；凝血酶原时间12.80秒；血红蛋白93.30；中性粒细胞％84.3；血小板总数281.00；红细胞计数3.37；白细胞计数6.00；甲胎蛋白265.40；CA12571.36；CA15-314.65；CA19-914.31；癌胚抗原1.55。入院辅助检查

第79页,共106页，2024年2月25日，星期天分析重点诊断、鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用第80页,共106页，2024年2月25日，星期天

各种脑膜炎的CSF病种压力外观WBCN％L糖蛋白CL－染色培养化脑（未治）↑混、脓样

>100>60

↓

↑

↓

80%+

>90%化脓（治疗中）