胰岛素的分类和临床使用

胰岛素的分类和临床使用主要内容1.胰岛素的种类及其特点2.空腹血糖的重要性3.来得时的特点和优势4.来得时预填充第2页,共40页，2024年2月25日，星期天1.胰岛素的种类及其特点2.空腹血糖的重要性3.来得时的特点和优势4.来得时预填充的使用方法第3页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛素不断研发进步的趋势第4页,共40页，2024年2月25日，星期天动物胰岛素与人胰岛素的区别第5页,共40页，2024年2月25日，星期天人胰岛素制剂分类

根据起始、持续作用时间分类短效：中性可溶性胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R）

中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N）

预混：30R（瓶装、笔芯）（诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R)(30％短效与70％中效的混合液）

50R（笔芯）（诺和灵50R----50％短效与50％中效的混合液）

第6页,共40页，2024年2月25日，星期天（基因重组）人胰岛素的特点

与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15％－30％安全，不具有动物传媒感染的危险性第7页,共40页，2024年2月25日，星期天正常人胰岛素分泌模式胰岛素分泌(pmol/min)0600100014001800时间第8页,共40页，2024年2月25日，星期天人胰岛素临床应用中的局限性生理胰岛素曲线常规人胰岛素人胰岛素30R生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌餐时相关的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值人胰岛素30R不能满足正常胰岛素的需要中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH第9页,共40页，2024年2月25日，星期天

BSLHS胰岛素的作用B2型糖尿病患者健康对照第10页,共40页，2024年2月25日，星期天每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B第11页,共40页，2024年2月25日，星期天每天多次胰岛素治疗方案(MDI)短效NPH二短二中三短一中BSLHSB胰岛素的作用BSLHSB短效NPH第12页,共40页，2024年2月25日，星期天

02 4681012141618202224 血浆胰岛素浓度NPH胰岛素时间（小时）第13页,共40页，2024年2月25日，星期天符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌

(基础＋餐时胰岛素)McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224第14页,共40页，2024年2月25日，星期天速效胰岛素－更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)Timeofday晚餐早餐午餐正常人胰岛素皮下注射速效胰岛素+长效进餐第15页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛素类似物－－

对人胰岛素的个别基因进行修饰就得到胰岛素类似物第16页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛素类似物制剂分类：速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素（诺和锐、优泌乐）长效：甘精胰岛素（来得时）预混：预混门冬胰岛素（诺和锐30）

(30％门冬胰岛素与70％精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液)

预混赖脯胰岛素（优泌乐25）

(25％赖脯胰岛素与75％精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液)－－根据起始时间和作用持续时间分类第17页,共40页，2024年2月25日，星期天各种胰岛素制剂药代学特点短效胰岛素中效胰岛素

速效胰岛素类似物

长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)起效时间30-60分1-3小时10-15分1.5-3小时峰值2-4小时5-8小时60-90分无峰值有效时间5-8小时16-18小时4-5小时24小时临床应用餐前半小时注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10％－20％早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血糖的产生；控制空腹血糖，全天约占胰岛素总量的50％餐时或餐前、餐后立即注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10％－20％每天任一时间注射一次，提供全天所需要的基础胰岛素，控制空腹血糖第18页,共40页，2024年2月25日，星期天1.胰岛素的种类及其特点2.空腹血糖的重要性3.来得时的特点和优势4.来得时预填充的使用方法第19页,共40页，2024年2月25日，星期天权威指南推荐的血糖控制目标

空腹血糖（FPG）餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)（%）中国2004糖尿病防治指南180-110(4.4-6.1)80-145（4.4-8.0）<6.5ADA2007糖尿病治疗指南2<90-130（<5.0-7.2）<180（<10.0）<7.0IDF2005亚太地区2型糖尿病指南3<110（<6.0）<145（<8.0）≤6.51.中国糖尿病防治指南2004.2.AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes—20073.IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition.各权威指南均明确了以“空腹血糖，餐后血糖和A1C”作为血糖控制目标第20页,共40页，2024年2月25日，星期天PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.时间(h)4003002001000661014182224血浆葡萄糖(mg/dL)糖尿病(未治疗)正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高

餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加：“水涨船高”与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱(P<0.001).

第21页,共40页，2024年2月25日，星期天PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖

餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降：“水落船低”

200100时间(h)400300066101418222糖尿病

(治疗后)

正常进餐进餐进餐血浆葡萄糖(mg/dL)2015105

0血浆葡萄糖(mmol/L)第22页,共40页，2024年2月25日，星期天Yki-jarvinenHetal.theLANMETstudy.Diabetologia.2006;49(3)442-51实现达标A1C<7%,控制空腹血糖<5.6mmol/L至关重要第23页,共40页，2024年2月25日，星期天与糖尿病相关的死亡21%心脏病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并发症，如肾病和失明37%降低HbA1C，减少并发症StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.第24页,共40页，2024年2月25日，星期天治疗糖尿病，首先控制空腹血糖“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”

—美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2006年共识首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗

—2007ADA指南治疗糖尿病,首先控制空腹血糖第25页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛素制剂概况1.胰岛素的种类及其特点2.空腹血糖的重要性

3.来得时的特点和优势4.来得时预填充的使用方法第26页,共40页，2024年2月25日，星期天来得时®（甘精胰岛素）的结构1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物第27页,共40页，2024年2月25日，星期天

来得时®的作用机制来得时®注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时

澄清溶液（pH4.0）

在皮下组织（pH7.4）形成来得时微细沉淀

微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放

缓慢作用

持续释放的机制1

来得时®

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微细沉淀六聚体二聚体单体毛细血管来得时缓慢释放血液中胰岛素1.McKeageK,GoaKL.Drugs.2001;61(11):1599-624.第28页,共40页，2024年2月25日，星期天皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点

葡萄糖输注率(mg/kg/min)302010来得时(n=20)NPH(n=20)来得时®—

唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素LeporeM,etal.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖钳夹试验(24h)65432100来得时®:注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌第29页,共40页，2024年2月25日，星期天甘精胰岛素（来得时）的优势KateMcKeageetal.Drugs2001;61(11)1599-1624NPH甘精胰岛素达峰时间4-6h达峰平稳，无峰值夜间低血糖有少空腹血糖高好作用时间12-16h24小时每天注射2次1次血糖波动大小、稳定“个体间”和“个体内”变异很大很小具体操作需再次混匀以及一定的注射技巧无需再次混匀，注射方便第30页,共40页，2024年2月25日，星期天更多患者“安全达标”

──“治疗达标”研究

Thetreat-to-targettrialRiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.“安全达标”：即终点时的HbA1C<7%，且没有证实的夜间低血糖。2025303533.2%26.7%患者

(%)NPHP<0.05+25%甘精胰岛素33.2%n=756第31页,共40页，2024年2月25日，星期天P=0.0013JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰岛素+OAD患者

(%)预混胰岛素

更多患者“安全达标”

──LAPTOP研究+55%

“安全达标”：即终点时的HbA1C<7%，且没有证实的夜间低血糖。n=364第32页,共40页，2024年2月25日，星期天甘精胰岛素显著减少低血糖事件──LANMET研究NPH胰岛素剂量(U/d)体重的增加(kg)症状性低血糖(事件/患者-年)2060804010070068134253.52.6NS02684108.05.50NS―44%p<0.05Yki-JarvinenH,etal.Diabetes2004;53(suppl2).Abstract2181-PO.n=110第33页,共40页，2024年2月25日，星期天更少发生低血糖事件

（荟萃分析）RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9EberhardS.,etc.DiabetesCare,Vol28,No2,Feb2005;419-420低血糖(事件/患者-年)LAPTOPLANMET治疗达标研究NPH甘精胰岛素预混胰岛素症状性低血糖*P=0.0009症状性低血糖*P<0.05所有低血糖事件*P<0.0001证实的低血糖事件4.0mmol/LP<0.005症状性低血糖*P<0.02*确诊低血糖：PG<3.3mmol/L第34页,共40页，2024年2月25日，星期天来得时®－

最符合指南推荐的基础胰岛素中国糖尿病防治指南认可：

甘精胰岛素是唯一平稳无峰、作用时间长达24小时的胰岛素1IDF2005全球2型糖尿病指南推荐：在口服降糖药不能有效控制血糖情况下，应该尽早启用基础胰岛素（如甘精胰岛素）的治疗2

1、中国糖尿病防治指南2004.2、IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition

第35页,共40页，2024年2月25日，星期天当OAD控制不佳时,

尽早启动基础胰岛素治疗，更有效对于A1C>8.5%或有症状性高血糖的患者，应该首选基础胰岛素

在启始和调整胰岛素治疗时，不推荐使用预混胰岛素