药物毒理学总论

药物毒理学总论“这个世界上，有一种爱，亘古绵长，无私无求；不因季节更替。不因名利浮沉，这就是父母的爱！”善待自己的父母，他们永远是最爱我们的人。九月九重阳节，祝愿我们身边的老人健康快乐！第2页,共71页，2024年2月25日，星期天药物毒理学胡长平中南大学药学院药理学系第3页,共71页，2024年2月25日，星期天药学院药理学系国家重点学科、国家精品课程

胡长平博士/主任升华学者特聘教授、博士生导师

中国药理学会理事中国药理学会心血管药理专业委员会委员中国药理学会麻醉药理学专业委员会委员中国药理学会科普与教学专业委员会常务委员中国药理学会来华留学生（医学）教学专业委员会常务委员湖南省生理科学会副理事长湖南省药学会药理学专业委员会副主任委员湖南省药学会理事湖南省长沙市湘雅路110号58号信箱（邮编：410078）

:0731-8235-5079:0731-8235-5078/p>

:huchangping2001@:346297715第4页,共71页，2024年2月25日，星期天第5页,共71页，2024年2月25日，星期天TOXIC药品环境DioxinAsHg农药工业苯重金属粉尘食品三聚氰胺苏丹红孔雀石绿石蜡硼砂一滴香日用品VOCs钕HgPb甲醛

战争第6页,共71页，2024年2月25日，星期天食品安全第7页,共71页，2024年2月25日，星期天药品毒物？第8页,共71页，2024年2月25日，星期天课程简介药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学，是支撑药物安全性评价的“证据”来源，是指导新药研究与开发的关键手段。第9页,共71页，2024年2月25日，星期天教学目的与要求掌握药物毒理学的基本概念、研究内容掌握基本的研究方法了解药物毒性作用的机制、药物安全性评价的法规与技术要求 第10页,共71页，2024年2月25日，星期天

授课内容总论 2学时药物/毒物代谢动力学

2学时生物/基因类药物安全性评价药物非临床安全性评价和GLP实验室

2学时全身用药的毒性研究 2学时一般药理学研究/局部用药的毒性研究

2学时临床药物毒理学概论

2学时药物致癌作用/药物的生殖和发育毒性药物遗传毒性

2学时药物特殊毒性研究

2学时第11页,共71页，2024年2月25日，星期天第一章总论第一节毒理学定义、发展历史、意义第二节

药物毒理学第三节

药物毒理学的基本概念（重点）第四节药物毒性作用及其机制第12页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节毒理学定义、发展历史

研究方法、展望一、定义： 毒理学（toxicology

）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科第13页,共71页，2024年2月25日，星期天二、毒理学的发展历史1、古代：狩猎箭毒toxikos谋杀解毒第14页,共71页，2024年2月25日，星期天2、近代«神农本草经»收录药物及解毒药瑞士医生Paracelsus(1493-1541)提出了剂量的概念，被称为是“现代毒理学之父”1815年，西班牙人Orfila出版了第一本毒理学专著“Allsubstancesarepoisons:thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.”establishedtoxicologyasadistinctscientificdiscipline第15页,共71页，2024年2月25日，星期天TheDoseMakesthePoisonAnapparentlynontoxicchemicalcanbetoxicathighdoses.(Toomuchofagoodthingcanbebad)第16页,共71页，2024年2月25日，星期天/ysviedo/养生电视节目汇总第17页,共71页，2024年2月25日，星期天忽悠吧，可以忽悠一部分人，但不要忽悠全国（世界）人民，特别不要忽悠自己！不然死了，还认为别人SB！第18页,共71页，2024年2月25日，星期天Highlytoxicchemicalscanbelifesavingwhengiveninappropriatedoses.(Poisonsarenotharmfulatasufficientlylowdose)吐根碱ZhangXW,YanXJ,ZhouZR,YangFF,WuZY,SunHB,LiangWX,SongAX,Lallemand-BreitenbachV,JeanneeM,ZhangQY,YangHY,HuangQH,ZhouGB,TongJH,ZhangY,WuJH,HuHY,deTheH,ChenSJ,ChenZ.ArsenictrioxidecontrolsthefateofthePML-RARalphaoncoproteinbydirectlybindingPML.Science.2010Apr9;328(5975):240-3.第19页,共71页，2024年2月25日，星期天TheDoseMakesthePoison3、现代毒理学1930年实验毒理学的第一本杂志《ArchivesofToxicology》创刊，同年在美国成立了NIH1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美国FDA的成立1955年，Lehman和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965）第20页,共71页，2024年2月25日，星期天现代毒理学的研究领域发现和识别外源性毒物的“潜在危害（potentialhazard）”的“证据(evident)”探讨作用机制，为解毒和安全使用提供“理论基础”系统的毒性研究，明确安全性范围。评价危险度评估（riskassessment）和管理法规（regulation）及措施的制订。描述性毒理学毒理机制应用毒理学管理和控制第21页,共71页，2024年2月25日，星期天TheDoseMakesthePoison三、研究方法毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人体外试验(invitrotest)：利用离体器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究体内试验(invivotest)：整体动物试验，多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等第22页,共71页，2024年2月25日，星期天四、展望从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）从体内试验（invivo）到体外试验（invitro），即整体动物试验到替代试验（3R）从结构－活性关系（SARs）到定量结构－活性关系（QSARs)从定性毒理学到定量毒理学从微观（细胞、生化、分子）到宏观（群体）同时是基础学科又有直接的应用，可能是兼有这两个方面的唯一学科，面临着巨大的挑战(Refine,Reduce,Replacement)优化、减少、替代第23页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节药物毒理学1、定义：是一门研究药物对生命有机体有害作用的科学。“是药三分毒”2、目的：认识、掌握药物的毒性性质、作用机制为临床安全用药提供科学依据药物研发临床应用法规3、研究的意义社会意义实用意义第24页,共71页，2024年2月25日，星期天1、发现毒理学研究因应高通量、高内涵体外/体内毒性筛选方法的开发培养细胞（动物细胞、人体细胞、基因重组细胞）培养组织（动物及人体组织）少量动物的体内评价法（Mini-Tox.）减少化合物用量缩短评价时间

提高人体外延性BioinformaticsToxicogenomicsToxicoproteomicsMetabonomics第25页,共71页，2024年2月25日，星期天2新药临床前安全性评价新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》中规定：

化学药：新药毒理学研究资料就有9项（资料18-26），约占总数的1/3中药：新药毒理学研究资料就有7项（资料21-27），约占总数的1/4治疗用生物制品：新药毒理学研究资料就有10项（资料18-28），约占总数的1/4

第26页,共71页，2024年2月25日，星期天3临床安全性评价3.1新药的临床研究：I期：探索安全的人用剂量II期：疗效、不良反应III期：大样本观察3.2药物流行病学研究：ADR(adversedrugreaction)合理用药第27页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节药物毒理学的基本概念一、基本定义：毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）:机体以不同途径和方式对药物的接触第28页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节药物毒理学的基本概念一、基本定义：靶部位（targetsite）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（targettissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（targetorgan）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官第29页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节药物毒理学的基本概念一、基本定义：剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect,response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变第30页,共71页，2024年2月25日，星期天二、药物毒性作用特征量反应（gradedresponse

）:毒性反应强弱呈连续增减的量变质反应（quantalresponse

）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示第31页,共71页，2024年2月25日，星期天二、药物毒性作用特征剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系是评价药物的毒性和确定安全接触水平的基本依据是毒理学最基本的研究内容第32页,共71页，2024年2月25日，星期天三、毒性常用表示指标未观察到损害作用的剂量（No-ObservedAdverseEffectLevel，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量[最大耐受量（maximaltolerancedose,MTD：机体能耐受的最大剂量]半数致死量（medianlethaldose，LD50

）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量第33页,共71页，2024年2月25日，星期天三、毒性常用表示指标最小中毒量（minimumtoxicdose

）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimalLethalDose，LD

01

）：引起实验动物出现死亡的最低剂量第34页,共71页，2024年2月25日，星期天三、毒性常用表示指标治疗指数(TherapeuticIndex，TI)：半数致死量与半数有效量（medianEffectDose，ED

50

）的比值，即TI=LD50/ED50安全范围（MarginOfSafety,MOS

）：单次给药后ED99~LD01的距离（或ED95~LD05

）第35页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别毒性反应(toxicreaction

)：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。如:

庆大霉素致耳毒性中药关木通致肾毒性中药千里光致肝毒性第36页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别过敏反应（allergicreaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后（D+P=DP），经过敏感化过程而发生的反应。如：中药注射剂（鱼腥草、刺五加、双黄连、脉络宁）青霉素第37页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别特异质反应（idiosyncrasy）

：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，是一种药理遗传异常所致的反应。如：G6PD缺乏病人服用伯氨喹后发生溶血第38页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别致突变性与遗传毒性（mutagenesisandgenetictoxicity）：药物损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身和后代的影响生殖毒性和发育毒性（reproductiveanddevelopmentaltoxicity

）：用药后对生殖系统、生育、胚胎产生与发育的影响，表现为不育、流产、死胎、结构畸形和功能异常。反应停致癌性（carcinogenesis

）：长期用药后产生的毒性，可由遗传物质损伤和非遗传物质的损伤途径产生。氯霉素、已烯雌酚第39页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别不良反应（adversereaction

）：不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。胃肠道反应副反应（sideeffect

）：在临床应用的剂量下，出现的与治疗疾病无关的其它药理作用。一些选择性不强的药物。临床前研究中，研究除主要药效作用以外的其它药效作用，也称安全性药理研究。第40页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别可逆反应（reversibletoxiceffects）：药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐消失。肝损伤、刺激性不可逆反应（irreversibletoxiceffects

）：毒性作用一旦出现，不可逆转。神经系统损伤、腐蚀性第41页,共71页，2024年2月25日，星期天四、毒性作用类别全身毒性（systemictoxicity）：药物被吸收进入循环分布于全身而产生的毒性反应局部毒性（localtoxicity

）：药物仅在接触的局部产生的毒性反应第42页,共71页，2024年2月25日，星期天第四节药物毒性作用及其机制

(MechanisticToxicology)Howdotestarticlecausetheirtoxiceffects?第43页,共71页，2024年2月25日，星期天一、研究毒性作用机制的意义1、阐明毒性作用机制的理论价值药物是如何到达靶部位的如何与靶分子相互作用如何表现其有害作用机体如何产生这种结果第44页,共71页，2024年2月25日，星期天2、阐明毒性作用机制的实践意义预测毒性作用的结果估计药物引起有害作用的可能性建立防护或对抗毒性效应的措施设计低毒性的药物第45页,共71页，2024年2月25日，星期天二、药物毒性作用发展的潜在阶段毒物暴露与靶分子相互作用细胞功能紊乱/损伤修复紊乱毒性作用直接方式较复杂方式最复杂方式磺胺结晶沉积于肾小管河豚毒素阻滞运动神经元的Na+通道过量、长期饮酒致肝纤维化第46页,共71页，2024年2月25日，星期天1、药物从给药部位到靶部位

药物皮肤、口服、吸入、注射给药部位靶部位最终毒物靶分子吸收分布重吸收中毒系统前排除分布排泄解毒与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；原型药物药物代谢产物活性氧蛋白质脂质核酸受体酶第47页,共71页，2024年2月25日，星期天强度毒性作用终毒物浓度持续时间靶部位决定第48页,共71页，2024年2月25日，星期天2、终毒物与靶分子的反应反应类型：非共价结合共价结合去氢反应电子转移酶反应靶分子属性：反应性易感性关键反应效应：功能紊乱结构破坏新抗原形成靶分子终毒物第49页,共71页，2024年2月25日，星期天2.1毒性反应类型2.1.1非共价键结合极性作用：氢键和离子键形成；表现：终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用士的宁与甘氨酸受体结合佛波酯与蛋白激酶C结合特点：键能相对低，通常是可逆的第50页,共71页，2024年2月25日，星期天2.1.2共价键结合：不可逆，从根本上改变生物大分子2.1.3氢键吸引：R-SHR-S-S-R2.1.4电子转移：血红蛋白Fe2+血红蛋白Fe3+2.1.5酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶第51页,共71页，2024年2月25日，星期天2.2靶分子属性靶分子：所有内源性分子大分子：核酸、蛋白质，如酶、受体小分子：膜脂质靶分子与药物毒性相关性的确定毒物能与靶点结合并影响其功能在靶部位达到有效浓度第52页,共71页，2024年2月25日，星期天2.3靶分子的毒物效应2.3.1靶分子功能障碍激活：吗啡阿片受体抑制:阿托品胆碱能M受体 离子通道、电子转移、酶活性改变：蛋白质构象干扰：DNA的模板功能+-第53页,共71页，2024年2月25日，星期天2.3.2靶分子结构破坏：1）与DNA分子形成加成物黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。2）通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥

第54页,共71页，2024年2月25日，星期天2.3.3新抗原形成氟烷：肝炎样综合征；药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏、药源性皮肤过敏第55页,共71页，2024年2月25日，星期天3、细胞功能紊乱与损伤靶分子功能细胞调节细胞维持基因表达失控：转录、信号转导、信号产生细胞活动失控：电兴奋细胞、其它细胞细胞内稳态损伤细胞外稳态损伤整体功能受损ATP合成钙离子调节蛋白质合成微管功能膜功能细胞受伤和死亡细胞分裂失控→组织增生、肿瘤、致畸细胞程序死亡→组织退化、致畸蛋白质合成→过氧化酶体增生神经肌肉活动失控：震颤、惊厥、痉挛、心律失常麻醉、麻痹、感觉异常第56页,共71页，2024年2月25日，星期天3.1毒物源性细胞调节紊乱3.1.1基因表达失调：转录失调：改变转录因子活性，影响DNA→mRNA的转录信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统,引起细胞凋亡信号产生失调：垂体激素产生调节过程（负反馈控制)第57页,共71页，2024年2月25日，星期天3.2.2细胞活动失调：

药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。（1）电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌第58页,共71页，2024年2月25日，星期天①神经递质水平改变合成储存释放酰肼：降低GABA合成→引起惊厥利血平：耗竭去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺递质有机磷：乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体苯丙胺：增强肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素第59页,共71页，2024年2月25日，星期天②药物-神经递质受体相互作用直接作用：激动药、拮抗药间接作用：激活药、抑制药GABA受体激活巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制第60页,共71页，2024年2月25日，星期天③药物-信号传导相互作用电压门控Na+通道利多卡因/普鲁卡因局部麻醉

抑制

心动过缓第61页,共71页，2024年2月25日，星期天④药物-信号终端相互作用钠-钾ATP酶洋地黄细胞内钠离子钠-钙共转运体介导细胞内钙离子心肌收缩性及兴奋性第62页,共71页，2024年2月25日，星期天（2）非电兴奋细胞活动失调：外分泌细胞：有机磷农药中毒→M受体：流泪、多汗、支气管分泌增加。阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。