遗传性疾病与优生

遗传性疾病与优生第一节人类遗传性疾病概述一、遗传性疾病的概念及特点遗传病（inheriteddisease）：是指生殖细胞或受精卵的遗传物质(染色体和基因)发生改变所引起的疾病。第2页,共171页，2024年2月25日，星期天垂直传递性；先天性；家族性；终生性。

⑴垂直传递性由上代往下代的垂直传递。①因为有的患者是首次突变产生的病例，即家系中的首例，他可以将突变的遗传物质向下传并垂直传递。②有些隐性遗传病，致病基因虽然垂直传递，但携带者并不表现出临床症状，即表型正常。③有些遗传病特别是染色体病患者，由于活不到生育年龄或不育，也观察不到垂直传递的现象。遗传病的特点:第3页,共171页，2024年2月25日，星期天⑵先天性：往往在孩子出生前就带有先天性畸形或遗传性疾病，以至孩子一生下来就可能是个遗传病患者。大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达。某些先天性疾病是在子宫中由于感染病菌（风疹病毒、结核杆菌）、药物（反应停）引起。某些疾病在出生后并不表现，当发育到一定年龄基因才表达，如成年型多囊肾病、脊髓小脑性共济失调、Hungtington舞蹈病（一般在25-45岁才发病）。因此，不能把遗传病与先天性疾病等同看待。第4页,共171页，2024年2月25日，星期天⑶家族性：遗传病由于家庭成员之间可能具有相同的致病基因，一般表现为家族性。不少遗传病表现出家族性的特点，但是并非所有的家族性疾病都是遗传病。由于生活条件相同，共同的环境因素引起家族聚集的疾病，如长期缺乏维生素C饮食造成的坏血病等，虽然具有家族性，但不是遗传病。有的遗传病（如许多隐性遗传病）由于致病基因频率很低，不表现为家族性发病。第5页,共171页，2024年2月25日，星期天⑷终生性积极的防治有可能改善症状及病程，减轻临床症状，但目前的治疗水平还不能改变遗传病的病因，因此大多数遗传病终生难以治愈，如唐氏综合征、肝豆状核变性等。有些疾病若能早期诊断及治疗，可能会缓解症状或避免发病，如苯丙酮尿症，若能在出生后尽早确诊，出生后l一2个月内即开始治疗，并坚持到12岁，患儿就能避免发生智力低下。第6页,共171页，2024年2月25日，星期天二、遗传和环境在疾病发生中的作用人的一切性状或疾病都是由遗传因素和环境因素共同作用，归纳起来大致有四种类型：（1）全部由遗传因素决定（2）基本上由遗传因素决定（3）遗传因素、环境因素都起作用（4）发病取决于环境因素第7页,共171页，2024年2月25日，星期天

遗传因素环境因素

唇裂腭裂

强直性脊柱炎结核病高血压——染色体病——苯丙酮尿症——半乳糖血症——G6PD缺乏症——哮喘、精神分裂症——糖尿病（少年型）——冠心病——消化性溃疡——烈性传染病——维生素E缺乏症——物理、机械、化学因素损伤遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用第8页,共171页，2024年2月25日，星期天三、遗传病的发病率及其对人类的危害（一）遗传病的发病率1.儿童住院病人中的30%，成人住院病人中的10%患有部分或完全的由遗传因素决定的疾病。2.我国每年出生的约2000万个婴儿中约1.3%有先天缺陷，其中的80%为遗传性疾病。3.我国每年约有70万例自然流产病例，其中50%为染色体异常。第9页,共171页，2024年2月25日，星期天4.人群中已认识到单基因病有8000余种，约有3～5%的人受累；多基因病近百种，但发病率高，约有15～20%的人受累；加上染色体病约百种。总的估计，人群中有20～25%的人为遗传病所累。5.智力低下者约有37%为遗传缺陷所致。我国有智力低下者近900万人，其中白痴为10%。6.人群中每个人都可能携带5～6个致病基因，本人可不发病，但增加了后代患病的风险。第10页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）遗传病的危害1.造成大量的残疾人口；2.造成自然流产；3.造成智力低下；4.给社会和家庭带来负担；5.增高人群的“遗传负荷”。遗传负荷（geneticload）是生物群体中由于有害等位基因的存在而使群体适应度下降的现象。第11页,共171页，2024年2月25日，星期天四、遗传病的主要类型遗传病包括：遗传病通常分为基因病和染色体病两大类，基因病又分为单基因病和多基因病。后来增加了体细胞遗传病和线粒体遗传病。1、单基因病涉及一对主基因所导致的疾病。

AR——先天聋哑

AD——并指、多指症

XR——红绿色盲

XD——抗VD佝偻病2、多基因病涉及多对（二对以上）基因和环境共同作用所导致的疾病。如；唇裂、精神分裂症、高血压，Ⅱ型糖尿病等。第12页,共171页，2024年2月25日，星期天3、染色体病染色体异常引起的疾病。数目异常:常染色体——21三体综合征性染色体——Turner综合征结构异常:

常染色体——5p-，猫叫综合征性染色体——脆性X染色体综合征4、体细胞遗传病——肿瘤5、线粒体病——Leber视神经病（C核外基因组）第13页,共171页，2024年2月25日，星期天第二节遗传病的诊断一、遗传病的临床诊断遗传病的临床诊断与普通疾病的诊断步骤基本相同，包括听取病人的主诉、询问病史、查体等。1.病史除应了解一般病史外，还应着重采集与遗传病家族聚集现象有关的以下项目：

①家族史：整个家系患同种疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成员发病情况。

②婚姻史：结婚的年龄、次数、配偶的健康状况及是否为近亲婚配。

③生育史：生育年龄、子女数及其健康状况，有无流产、死产、早产史、畸胎等。第14页,共171页，2024年2月25日，星期天2.症状与体征症状与体征的出现，是病人就诊的主要原因，也是进行遗传病初诊的重要线索。遗传病和某些普通疾病的症状与体征是有共性的，但各种遗传病有其特有的临床表现，甚至形成特异性症候群。第15页,共171页，2024年2月25日，星期天

例如智力低下伴有眼间距宽、眼裂小、外眼角上斜、口半开、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；性腺发育不全或生殖能力下降、原发性闭经、行为异常则可疑为性染色体病；正常出生的婴儿，发育到3～4个月，如果其尿液、汗液有一种特殊的腐臭味，智力发育落后于同龄小孩，同时伴有毛发变黄、肤白而细腻、虹膜黄色、易激动、肌张力高、貌似猿猴，可疑为苯丙酮尿症。当然，单凭症状和体征要作出准确诊断是相当困难的，但可以得出对疾病的初步印象，为进一步选择其他检查提供帮助。第16页,共171页，2024年2月25日，星期天二、系谱分析系谱分析：是指通过调查先证者家庭成员的发病情况，绘出系谱，以确定疾病遗传方式的一种方法。经过分析有助于判断某种疾病是否为遗传病；又有助于确定遗传病类型。第17页,共171页，2024年2月25日，星期天①要注意系谱的准确性、完整性。一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况；还要注意了解家系时，往往因患者或代述人顾虑而提供虚假资料，影响分析结果的准确性。②遇到“隔代遗传”时，要注意区分是显性遗传病外显不全，还是隐性遗传所致。③当系谱中除先证者外，找不到其他患者，呈散发现象时，须认真分析是常染色体隐性遗传所致，还是新基因突变所致。系谱分析时应注意的事项：第18页,共171页，2024年2月25日，星期天三、细胞遗传学检查主要适用于染色体异常综合征的诊断。它可以从形态学的角度直接观察染色体数目、结构等是否出现异常。主要包括以下两种检查方法。（一）染色体核型分析（二）性染色质(包括X染色质和Y染色质)的检查第19页,共171页，2024年2月25日，星期天四、生化检查生化检查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白质及其代谢产物，是临床上诊断单基因病的首选方法。其中最常见的是检查酶的缺陷。基因→着酶→蛋白质→代谢反应基因突变→酶、蛋白质异常→参与的代谢过程中的中间产物、底物、终产物也会发生质和量的变化。第20页,共171页，2024年2月25日，星期天通过酶、蛋白质、代谢产物的检测，可以反映某种基因是否受损，从而作出疾病的诊断。如苯丙酮尿症病人，可根据其血清中的苯丙氨酸浓度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出诊断。白化病患者可根据毛囊中酪氨酸酶活性降低作出诊断。第21页,共171页，2024年2月25日，星期天目前已有200种左右的蛋白质和酶活性异常可以通过电泳、层析、免疫、氨基酸顺序分析等技术进行检测。用于检测的材料主要为血清、活体组织(肝、肾、皮肤、甲状腺、肠粘膜等)以及培养的成纤维细胞。第22页,共171页，2024年2月25日，星期天五、基因诊断

(一)概念基因诊断：是指利用DNA重组技术在分子水平上对人类遗传病的基因缺陷进行检测以诊断遗传病的一种方法，又称DNA分析法。第23页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）特点和优点1.以探测基因为目标，属于“病因诊断”，针对性强。它和传统的表型诊断的主要差异：在于直接从基因型推断表现型，即越过基因产物直接检测基因结构的改变。2.基因诊断取材来源广泛。可以是机体各种组织的有核细胞，因此基因诊断不受取材细胞类型和个体发育阶段的限制，可以做出现症病人的诊断及产前、发病前的早期诊断。3.利用基因探针进行检测，灵敏度高、特异性强。第24页,共171页，2024年2月25日，星期天4.基因探针可以是任何来源、任何种类；其检测目标可以是一个特定基因或一种特定基因组合；可以是内源基因或外源基因。因此，基因探针适用性强，诊断范围广。5.被检测的基因是否处于活化状态对基因诊断并不重要，因此可对那些有组织和分化阶段表达特异性的基因及其异常进行检测和诊断。此外，随着分子生物学技术的飞速发展，从基因水平上诊断遗传病的病种越来越多，操作上日趋简单、方便、快速、准确。所以基因诊断是诊断遗传病最有前途的方法。第25页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）原理用已知的核苷酸序列测定未知的核苷酸序列。（四）方法主要包括分子杂交、DNA体外扩增（PCR）、DNA单链构象多态分析法等，其中最基本的技术是核酸分子杂交技术。1.核酸分子杂交概念及过程示意图2.核酸分子杂交的应用第26页,共171页，2024年2月25日，星期天（五）应用1978年简悦威(YWKan)首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到1982年普遍开始试用基因诊断技术。迄今已对数百种遗传性疾病进行基因诊断和产前基因诊断。随着检测人类基因探针的分离和克隆化，以及基因DNA序列的阐明，将有更多的单基因遗传病能进行基因诊断。第27页,共171页，2024年2月25日，星期天六、皮纹分析（一）皮肤纹理(简称皮纹)1.皮肤纹理(简称皮纹)概念皮纹是由皮肤表面凸起的嵴纹和两条嵴纹之间的凹陷而形成的沟纹组成，这些凹凸的纹理在人体皮肤上某些特定部位构成各种特定的纹理图形。每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。2.皮纹类型及其特点：皮纹主要包括指纹、掌纹、足底纹和掌褶纹。

第28页,共171页，2024年2月25日，星期天（1）指纹：指手指末端腹面的皮纹。

①指纹类型：主要分弓形纹、箕形纹和斗形纹三种类型。第29页,共171页，2024年2月25日，星期天三种类型指纹比较指纹类型特点分类弓形纹由平行排列的弓形嵴纹从一侧走向另一侧，中间隆起呈弓形；无三叉点简弓帐弓箕形纹嵴纹从一侧起始发出后，斜向上弯曲后又回到原侧，形似簸箕状；一般在箕头下侧有一个三叉点。正箕（尺箕）反箕（桡箕）斗形纹其纹理大多呈环形、螺形、囊形；一般有两个三叉点。环形斗螺旋斗双箕斗第30页,共171页，2024年2月25日，星期天②嵴纹计数的基本方法：从箕形纹或斗形纹的中心点至三叉点画一直线，统计跨过这根直线的纹线数。弓形纹无中心和三叉点，故计数为0。斗形纹有两个三叉点，计数时以较大的数为准。而将双手10指的嵴纹数目相加即得到总嵴纹数(TFRC)。染色体病患者的指纹TFRC与正常人的相比有明显的差异。对于性染色体数目异常的患者而言，有随X染色体数目的增多而TFRC降低的趋势，例如，据统计XY个体TFRC为145，XX个体的为127；XXX个体的为109，XXXXY个体的为49.4等，故统计TFRC可以作为诊断某些染色体异常疾病的辅助指标。第31页,共171页，2024年2月25日，星期天（2）掌纹：是手掌中的皮纹。掌纹观察分析时一般应包括5个方面。①大鱼际区，位于拇指的下方。②小鱼际区，位于小指的下方。③指间区，从拇指到小指的指根部间区域。依次分为四个小区(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。④指基三叉点（a、b、c、d），分别位于第2、3、4、5指基部。四条主线（A、B、C、D），分别由指基三叉点向手心端引出的线。第32页,共171页，2024年2月25日，星期天

⑤轴三叉点（t）：在大小鱼际交联的底端，掌面基部正中，大约在无名指直下。对于成年人而言，t三叉点距离腕线约1.4cm处。atd角，指基三叉点a、d与t三叉点连线所成的夹角，可用量角器测定。我国正常人群的atd角均值为41°。

三叉点t的位置对某些染色体病的诊断有重要意义。正常人atd角小于45°；atd角在45°～56°之间，多见于先天愚型患者；若atd角大于56°，多见于13三体综合征患者。第33页,共171页，2024年2月25日，星期天（3）褶纹：是手指和手掌的关节弯曲活动处明显可见的褶线。①指褶纹：正常人除拇指有一条指褶纹外，其余各指都有两条指褶纹。先天愚型患者和18三体综合征患者的第五指可只有一条指褶纹。②掌褶纹：普通人手掌中一般有三条大褶纹：远端横褶纹、近端横褶纹和大鱼际纵褶纹。远端横褶纹和近端横褶纹不相连接。第34页,共171页，2024年2月25日，星期天掌褶纹还常见四种变异类型。（见下图）第35页,共171页，2024年2月25日，星期天四种常见掌褶纹变异类型比较：褶纹变异类型特点举例通贯手远侧横褶纹与近侧横褶纹完全重合为一条直线横贯整个手掌，这条线也称为猿线。猫叫综合征、先天愚型、13三体综合征悉尼手近侧横褶纹通贯全掌而远侧横褶纹走行正常。多见于澳大利亚的悉尼人变异Ι型（桥贯型）远侧横褶纹与近侧横褶纹借助另一较短的横褶纹彼此相连而横贯全掌，在这里短褶起着桥梁作用。变异Ⅱ型

（叉贯型）远侧横褶纹与近侧横褶纹彼此相连贯通，且向上、向下方各有一细褶分支。第36页,共171页，2024年2月25日，星期天（4）足纹：在脚趾、脚掌的皮纹中，研究得最多且有临床意义的主要是拇趾球部的纹理，其中基本的纹理型也分为弓、箕、斗三种，并按皮纹的胫侧、腓侧、近远侧的走向分为七个类型，其中胫弓型多见于先天愚型患者中。第37页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）皮肤纹理分析

从目前对皮纹与染色体病的关联的研究资料中可以发现，染色体病病人的皮肤纹理具有值得注意的特征性变化，在遗传病诊断中具有一定的诊断价值，皮纹分析时要注意取样的方法，以获得准确、清晰的资料。另外，正常人也可出现“异常”皮纹，故皮纹分析仅可作为某些遗传病诊断的初筛手段。第38页,共171页，2024年2月25日，星期天常见染色体病患者的皮纹特征病例指纹掌纹拇趾球部纹理5p-斗形纹比例大TFRC高t′双侧或单侧通贯手正常13三体弓形纹较多TFRC低t"2/3通贯手42％腓弓18三体弓形纹比例极高TFRC极低甚至为025％为t"40％第5指1条指褶正常21三体尺侧比例高>60％TFRC低

第4或第5指桡箕t′50％通贯手第5指1条指褶胫弓45，X大箕或小斗TFRC高t′异常大的斗或箕形纹47，XXY弓形纹较多正常正常

第39页,共171页，2024年2月25日，星期天人类遗传病分为五种类型：常染色体显性遗传常染色体隐性遗传伴X染色体显性遗传伴X染色体隐性遗传伴Y染色体遗传第三节常见遗传病介绍第40页,共171页，2024年2月25日，星期天指由于染色体上某一对基因发生异常，而导致的遗传病。6500种。分类：常染色体显性遗传（AD）：3711种常染色体隐性遗传（AR）：2031种X连锁显性遗传（XD）：360种X连锁隐性遗传（XR）：420种Y连锁遗传：20种一、单基因遗传病第41页,共171页，2024年2月25日，星期天（一）常染色体显性遗传

（autosomaldominantinheritance，AD）

常染色体显性遗传病：指致病基因位于1-22号常染色体上，而且这种基因是在显性的情况下遗传的。通常只要在成对的染色体上的一个位点上有一个这种基因，个体就会发病，即不论是纯合体（AA）或是杂合体（Aa），都完全表现显性遗传病。目前发现有3711种第42页,共171页，2024年2月25日，星期天1、AD的特点：（1）患者的双亲中，往往有一个是患者，而且患者的亲代大多数是杂合子（2）杂合子病人与正常人婚配，则子女得病的几率为二分之一，且男女发病的机会均等（3）每代都可出现患者，呈连续传代现象（4）双亲无病时，子女也不患病（只有在发生新的基因突变时例外）第43页,共171页，2024年2月25日，星期天2、典型病例先天性成骨不全（脆骨症）、马方氏综合征(蜘蛛指)、先天性肌强直、并指症、结肠息肉、舞蹈病、偏头痛、多乳房症、多囊肾、蓝巩膜、多胎妊娠等。第44页,共171页，2024年2月25日，星期天（1）先天性成骨不全先天性成骨不全病：又称脆骨症，Lobstein病等。其特征：患者骨骼发育不良，骨质疏松，多发性骨折；进行性耳聋；蓝巩膜；肌肉张力低下，行走无力，易摔跤；牙齿发育不良，易碎，也易发生龋齿。优生指导：父母之一为患者，再发风险高，不利于优生。父母均非患者，病人的致病基因是由于基因突变引起的，再发风险低，本病无特殊治疗。第45页,共171页，2024年2月25日，星期天脆骨病患者第46页,共171页，2024年2月25日，星期天（2）马方氏综合征法国儿科医生安东尼·马凡（AntoineMarfan）在1896年，对一个5岁女孩的诊治过程中发现并描述了该病的症状。特征：身高而细，四肢特长。尤其以手指、足趾细长如蜘蛛脚样，故得名“蜘蛛指（趾）综合征”。肌肉张力减低，关节松弛，活动范围明显增大。足明显外翻。有的伴视力障碍，或伴先天性心血管畸形。优生指导：父母之一为患者，再发风险大，不利于优生第47页,共171页，2024年2月25日，星期天马凡氏综合征第48页,共171页，2024年2月25日，星期天第49页,共171页，2024年2月25日，星期天（3）先天性肌强直特征：随意活动导致肌肉持续性收缩，使放松延迟。某一肌群做一动作之初，先产生一时性的（5－30秒）肌强直，故病儿走路时，开始数步僵硬而缓慢，几步以后，步态转为正常，但休息片刻再走，又再强直。青春期后症状有所缓解。优生指导：父母之一是患者，再发风险大。第50页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）常染色体隐性遗传（AR）致病基因位于1-22对常染色体上，这个致病基因对正常的等位基因来说是隐性的。以A表示正常的显性基因，a表示致病隐性基因，只有aa这种情况才会发病。Aa时因有正常显性基因A的作用，致病基因a的作用被掩盖，个体虽不发病，却能将致病基因a传给后代，称其为携带者。已发现此病2031种以上。第51页,共171页，2024年2月25日，星期天1、AR特点（1）通常为散发病例（隔代遗传）。（2）患者双亲一般不患病，但都是携带者（3）男女发病的机会均等。（4）患者同胞1/4发病,表型正常的同胞中2/3是携带者，1/4正常。(5)近亲婚配时子女发病风险明显增高。第52页,共171页，2024年2月25日，星期天2、典型病例白化病、苯丙酮尿症（PKU）、半乳糖血症、肝豆状核变性（Wilson病）、黑蒙性痴呆、先天性聋哑、镰刀形贫血病、小头畸形、半乳糖血症、先天性白内障、先天性青光眼、全色盲等。第53页,共171页，2024年2月25日，星期天（1）苯丙酮尿症（PKU）遗传方式：AR关键酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因定位：12q22-24PAH基因全长85kb，含13个外显子基因缺陷以点突变为主临床表现：苯丙酮酸↑，苯乳酸↑，苯乙酸↑；毛发、皮肤和尿有特殊气味；患者毛发和皮肤颜色浅。第54页,共171页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症兄弟，其父母为表兄妹近亲婚配，因而生出患儿的风险明显增加。第55页,共171页，2024年2月25日，星期天苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酶尿黑酸氧化酶第56页,共171页，2024年2月25日，星期天特征：患儿出生时尚正常，有些出现较频繁的呕吐，皮肤出现湿疹，但不易引起注意。一般在出生后4个月左右，智力落后现象逐渐明显，如不会笑、不能抬头、表情呆滞、易激惹，不会独座，不会爬等，甚至出现抽搐。毛发在新生儿时期尚正常，后转为黄褐色。皮肤白皙。尿有特殊的霉臭气味。第57页,共171页，2024年2月25日，星期天PKU的饮食治疗早诊断；早治疗饮食治疗坚持8-11岁或更大的年龄食用低苯丙氨酸的食品提供必须的营养定期检测血清苯丙氨酸，保持在3-7毫克%第58页,共171页，2024年2月25日，星期天PKU的优生指导：本病再发风险大，不利优生。有条件可采取新生儿普查，从足跟取一滴血滴于滤纸上进行本病普查，及早发现患者，早期治疗。避免近亲婚配。至少对有阳性家族史及父母之间有亲缘关系的新生儿，出生数日开始喂奶后即作上述筛查。阳性者应作血中苯丙氨酸测定，以进一步确诊。第59页,共171页，2024年2月25日，星期天（2）半乳糖血症导致白内障半乳糖-1-磷酸半乳糖酸半乳糖醇阻碍神经膜的形成影响脑功能的发挥半乳糖膳食葡萄糖衍生物半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶酶第60页,共171页，2024年2月25日，星期天特征：出生后随奶液的摄入，出现拒食、呕吐、腹泻、体重不增、黄疸等表现。由于肝、脑、肾、眼等器官最易受累，可出现肝肿大、智力障碍、白内障等。优生指导：本病再发风险大，不利于优生。若能在产前进行羊水细胞半乳糖－1－磷酸尿苷转移酶的活性检查，以及在新生儿期进行本病的筛查，则有利于优生。第61页,共171页，2024年2月25日，星期天半乳糖血症的治疗饮食治疗立即停止喂乳和乳类制品开始越早效果越好至少需要3年白内障可通过手术治疗第62页,共171页，2024年2月25日，星期天是一种铜代谢障碍疾病。临床表现：主要表现在神经系统、肝、肾、角膜等四个方面。首发症状10岁以下以肝损伤表现局多；10岁以上则以神经系统损伤为多。神经症状表现为早期肢体常出现粗大的震颤，随意运动少，面具脸，肌强直，语言困难等。肝症状有恶心、呕吐、肝肿大、黄疸、肝功能异常、肝腹水等。（3）肝豆状核变性第63页,共171页，2024年2月25日，星期天发病机理：正常人经肠道吸收的铜最初与血清白蛋白疏松结合，然后一部分转移至肝与球蛋白结合形成铜蓝蛋白，余下的与白蛋白结合。每日摄入的铜只有少量自尿排出，大量的铜经胆汁至肠道由粪便排出。患者肠道对铜的吸收增多而铜蓝蛋白合成减少，游离的铜沉积于各组织，由于大量的铜由尿排出，故尿铜增多。经胆汁排铜减少，故粪铜减少。第64页,共171页，2024年2月25日，星期天治疗原则：（1）清除体内过量的铜，络合剂；（2）低铜饮食（避免进食肝、硬壳果、蛤蜊、可可等含铜量高的食物）。第65页,共171页，2024年2月25日，星期天又名遗传性耳聋，所有耳聋有50%可归因于遗传因素。临床特征：患儿出生时就无听力，不会说话，能发出正常哭笑声，智力发育正常。发病机理：一般外耳、中耳无变化，但内耳螺旋器发育不全，蜗管细胞和蜗神经等发育不良。（4）先天聋哑第66页,共171页，2024年2月25日，星期天遗传方式：先天聋哑为常染色体隐性遗传对下列现象的解释：“从理论上讲，如果父母都是聋哑人，他们的子女就一定都是聋哑人。但是，在实际调查中，我们却常常见到他们的子女不是聋哑人而且都是正常人”，为什么？第67页,共171页，2024年2月25日，星期天对下列现象的解释：“从理论上讲，如果父母都是聋哑人，他们的子女就一定都是聋哑人。但是，在实际调查中，我们却常常见到他们的子女不是聋哑人而且都是正常人”，为什么？治疗原则：应重点治聋，聋和哑兼治，治训结合，尤其重要的是进行语言训练。第68页,共171页，2024年2月25日，星期天（5）白化病遗传方式：AR关键酶：酪氨酸酶基因定位：11q14-21基因全长50kb，含5个外显子基因缺陷以点突变为主第69页,共171页，2024年2月25日，星期天白化病第70页,共171页，2024年2月25日，星期天特征：皮肤,毛发,视网膜,脉络膜都没有黑色素皮肤：乳白色或淡粉色毛发：银白色或金黄色虹膜：会蓝色或透明,瞳孔呈淡红色怕光，视力底下，斜视等眼球震颤易患皮肤癌第71页,共171页，2024年2月25日，星期天优生指导：再发风险很高，不利于优生佩戴墨镜来减轻眼部不适涂抹防晒油防止皮肤癌的发生第72页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）伴性遗传致病基因位于性染色体上，其中最为常见的是X连锁隐性遗传。1、X连锁隐性遗传(XR)：致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为X连锁隐性遗传（XR）。代表疾病：红绿色盲，甲型血友病，乙型血友病，假肥大性肌营养不良症（DMD）第73页,共171页，2024年2月25日，星期天因女性有两条X染色体，若只有一条X染色体上带有隐性治病基因，另一条X染色体上的等位基因为正常的显性基因，则不发病，而成为携带者。女性，必需在两条X染色体上均有治病基因才会发病。男性只有一条X染色体，而Y染色体上没有相应的等位基因，只要他的X染色体上有治病基因，即使是隐性的，也要发病，因此，存在“唯男是病”现象。第74页,共171页，2024年2月25日，星期天1）XR的特点1、人群中男患者远多于女患者，往往只有男患者；男患后代子女均不发病;2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲——交叉遗传；

3、患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险；

4、若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者。第75页,共171页，2024年2月25日，星期天2）典型的病例（1）红绿色盲：如果男性患者与正常女性婚配，子代中男性均正常，女性都由她父亲传来一个致病基因，是携带者；如果女性携带者与正常男性婚配，子代中男性将有1/2患病，女性不患病，但将有1/2是携带者；女性携带者与男性患者婚配，子代中，男性将有1/2为患者，女性有1/2为携带者，1/2为患者；第76页,共171页，2024年2月25日，星期天（2）血友病是一种凝血障碍出血性疾病。临床表现：缓慢持续渗血多发生在轻伤之后大量出血较为罕见第77页,共171页，2024年2月25日，星期天发病机理：血友病A：缺乏凝血因子Ⅷ，凝血致活酶原不能形成凝血致活酶，因而不能使凝血酶原形成凝血酶，就不能使纤维蛋白原变成纤维蛋白，不能凝血。血友病B：第Ⅳ因子即血浆凝血活酶成分缺乏所引起的凝血障碍。第78页,共171页，2024年2月25日，星期天血友病的遗传方式是典型的X连锁隐形遗传治疗方式：我国：用花生衣制成的止血凝和红血凝取得一定疗效，但不能提高血液中IHG水平。国外：用IHG制剂治疗，取得很大发展将动物削减制备IHG制剂，会产生过敏反应用人类血浆制备IHG制剂缺点：需要长期治疗第79页,共171页，2024年2月25日，星期天（3）6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症缺乏此酶致使红细胞膜易破坏，产生溶血。主要表现：蚕豆、药物、感染性溶血性贫血和新生儿缺乏此酶溶血。蚕豆病是进食蚕豆或蚕豆制品之后引起的急性溶血性贫血。9岁以下小儿多见，大多发生于蚕豆成熟季节。药物、感染性溶血性贫血新生儿G6PD缺陷溶血症第80页,共171页，2024年2月25日，星期天优生指导原则：父母均非患者，患病是由基因突变引起的，再发风险小。母亲为患者，再发风险高，不利于优生。父亲为患者，有产前性别诊断条件者，准生男，不准生女。第81页,共171页，2024年2月25日，星期天(三)Y连锁遗传如果致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，故只有男性才出现症状。这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）。由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传（holandricinheritance）。第82页,共171页，2024年2月25日，星期天二、多基因遗传病多基因遗传病：多基因遗传病是指受多对基因所控制的遗传病。常见多基因病：糖尿病、

高血压、精神分裂症、先天性心脏病、冠状动脉疾病和Alzheimer’s病（阿尔茨海默病，AD。是老年人常见的一种慢性进行性神经退化性疾病,以痴呆为主要症状。患者多有记忆力、定向力及社会活动能力障碍,而且发病人数多,波及范围广）。第83页,共171页，2024年2月25日，星期天遗传度（率）：易患性高低受遗传基础和环境因素双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传度（率）。哮喘病遗传度为80％；精神分裂症为80％；高血压遗传度为62％；冠心病遗传度为65％；糖尿病遗传度（幼年型）为75％；糖尿病遗传度（老年型）为35％；唇裂＋腭裂遗传度为76％。第84页,共171页，2024年2月25日，星期天微效基因：这些基因没有显性与隐性的区别，是共显性的，这些基因中的每一对基因对表现型的影响很小，故这类基因被称为微效基因。第85页,共171页，2024年2月25日，星期天（一）易患性和发病阈值易患性：由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体患某种多基因遗传病的可能性大小，称为易患性。第86页,共171页，2024年2月25日，星期天阈值：只有一个个体的易患性超过一定限度后才会表现为患病，这个限度就被称为发病阈值。遗传率：对于每种多基因遗传病的发病，遗传因素所起作用的大小。第87页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）多基因遗传病发病风险的估计（1）遗传率越高，复发风险越大（2）亲缘关系越近，复发风险越大（3）家庭中患儿多，复发风险越大第88页,共171页，2024年2月25日，星期天（4）先证者的缺陷越严重，复发风险越大（5）近亲婚配，复发风险增大（6）如果群体发病率有性别上的差异，则发病率低的那个性别，复发风险高第89页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）近亲婚配及其影响近亲婚配主要导致常染色体隐性遗传病及多基因遗传病的发病率增高。原因：夫妇如果是近亲，他们各自所携带的隐性致病基因相同的可能性增大。第90页,共171页，2024年2月25日，星期天三、染色体病因先天性染色体数目异常或结构畸变引起的疾病称染色体病。染色体上基因很多目前已经发现的人类染色体异常遗传病已有一百多种，这些病几乎涉及到每一对染色体。由于染色体变异可以引起遗传物质较大的改变，常常引起许多种遗传病，造成较严重的后果，甚至在胚胎期就引起自然流产，表现综合症。染色体异常遗传病可以分为常染色体病和性染色体病。第91页,共171页，2024年2月25日，星期天（一）染色体畸变1、染色体数目异常来源于生殖细胞成熟过程中染色体的不分离。整倍体变异（多倍体）：染色体数目成倍地发生变化非整倍体变异：染色体数目不是成倍增减，而是个别的同源染色体增加或减少一条或几条第92页,共171页，2024年2月25日，星期天（1）单体型：某一号染色体减少一条，卵细胞中的染色体数目为2n-1=45。（2）三体型：某一号染色体多了一条，即2n+1=47。（3）多体型：某一号染色体增加到四条或四条以上。第93页,共171页，2024年2月25日，星期天2、染色体的结构异常缺失：染色体断裂后丢失了一部分。末端缺失中间缺失倒位：一条染色体上出现两处断裂，中间节段倒位愈合。臂内倒位臂间倒位第94页,共171页，2024年2月25日，星期天重复：同一条染色体上某一节段连续含两份或两份以上者。易位：从某个染色体上断下的节段连接到另一条非同源染色体上（单方易位）；两条非同源染色体互相交换染色体片段（相互易位）第95页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）常染色体病1-22号常染色体发生畸变引起的疾病。共同的临床特征是：智力发育不全，生长发育迟缓，伴有五官、四肢、皮纹、内脏等方面的畸形第96页,共171页，2024年2月25日，星期天1、21-三体综合征（Down氏综合征）1866年，英国医生LangdonDown首先描述该病的体征，以其名命名，故称Downsyndrome。法国的细胞遗传学家Lejeune证实，核型中多了一条G组染色体，后来证明是21号，故称为21-三体syndrome。常染色体–21三体，唐氏综合征(先天愚型):智力低下，发育迟缓，宽眼距，外眦上斜，鼻梁低平，常张口弄舌,掌纹呈通贯等。第97页,共171页，2024年2月25日，星期天发病原因：患者的21号染色体是三条是配子生成过程中发生了21号染色体不分离80％来自于母亲；20％来自于父亲发病率：在新生儿中的发病率为1/600－1/800临床特征：主要的特征是智力发育不全，发育迟缓。患者出生不久就出现特殊面容；肌张力低；皮纹常有典型的变化；内脏畸形。第98页,共171页，2024年2月25日，星期天第99页,共171页，2024年2月25日，星期天1960年Edward等首先描述，故称为Edward综合征，18号染色体三体—18三体。1）发病率：1/3500~8000（占新生儿）2）临床表现：生长发育障碍；耳廓畸形，耳位低，小下颌；肌张力亢进，呈特殊握拳方式，骨关节外展受限，手指尺向弯曲，胸骨短；90%患儿有先天性心脏病等。2、18-三体综合征（Edward综合征）第100页,共171页，2024年2月25日，星期天发病原因：患者的18号染色体为三条。此病的发病原因目前不清楚，但统计资料显示患儿出生时母亲年龄较大，半数在35岁以上。第101页,共171页，2024年2月25日，星期天1960年，Edward首先描述该病的体征。Edward综合征第102页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）性染色体病——由于性染色体数目异常或结构畸变所引起的疾病。特征：性发育不全或两性畸形（其中有的患者仅表现为生殖力下降，原发性闭经、智力稍差）第103页,共171页，2024年2月25日，星期天1、先天性卵巢发育不全综合征

(Turner综合征）发病率：在新生儿中发病率为1/5000在妇女中为1/3500原发闭经患者中占1/3第104页,共171页，2024年2月25日，星期天临床特征：主要特征是原发性闭经，卵巢萎缩，成年时生殖器幼稚，乳房不发育等；身材矮小，面容呆板等。发病原因：患者染色体的核型为45，X0；75％来自母亲；25％来自父亲。使用雌激素治疗可改善患者的第二性征发育。但由于无卵排出，无生育能力。第105页,共171页，2024年2月25日，星期天肘

外翻发

际低蹼颈第106页,共171页，2024年2月25日，星期天2、先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter综合征）发病率：群体发病率为1/1000占智能发育不全人的1/100占男性不育症的1/10a第107页,共171页，2024年2月25日，星期天临床特征：患者外表男性，男性生殖器，但阴茎短小，小睾丸或隐睾，曲精细管呈透明变性，不能产生精子，因而无生育能力。约25%有女性第二性征发育。患者体高，但体力弱，有的身材不匀称，少数患者智力落后。第108页,共171页，2024年2月25日，星期天发病原因：患者的染色体核型为47，XXY某一亲代在形成生殖细胞过程中发生了性染色体不分离。1969年有人估计患者的额外X染色体有40%可能来自父亲，60%来自母亲。第109页,共171页，2024年2月25日，星期天建议：由于本病在青春期前临床症状不明显，因此在儿童期不易发现，但如果发现睾丸特小，阴茎特小，甲状腺对碘131I吸收能力减弱，应进行性染色质检查。必要时作染色体分析予以早期诊断。第110页,共171页，2024年2月25日，星期天3、脆性X染色体综合征脆性X染色体（fragileXchromosome，farX），是指在Xq27~q28之间呈细丝样部位，而使其连接的末端呈随体样结构，细丝部位易发生断裂、丢失而被称之为脆性部位（fragilesite）。此类染色体称之为脆性X染色体。1）发病率：1/1250男，1/2000女。2）体征：中度智力低下，语言障碍，性情孤僻，四大的特征（大头、大耳、大下颌、大睾丸）。第111页,共171页，2024年2月25日，星期天（四）染色体畸变与流产流产在日常临床工作中经常遇到，占妊娠总数的10-15%。流产的原因：黄体功能不全、子宫肌瘤等，其中染色体异常是重要原因。自然流产发生3次以上者临床上称为习惯性流产。第112页,共171页，2024年2月25日，星期天流产儿染色体异常：常染色体三体型---50-60%多倍体---占20-25%性染色体单体（45，XO）---15-20%。嵌合体和其他异常---3%第113页,共171页，2024年2月25日，星期天建议：有不明原因的反复流产史的妇女，不盲目保胎，必须进行全面检查，特别是细胞遗传学的检查。第114页,共171页，2024年2月25日，星期天第四节肿瘤与遗传肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。环境因素作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或DNA的改变，使体细胞去分化并无限制地增殖而形成肿瘤。肿瘤类型：85%为癌(carcinoma)、2%为肉瘤(sarcoma)、5%为淋巴瘤(lymphoma)、3%为白血病(leukemia)肿瘤遗传学（CancerGenetics)：应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。第115页,共171页，2024年2月25日，星期天一、环境因素与肿瘤发生环境致癌因素包括：①化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质；②物理致癌：如紫外线、X射线、其他射线等；③生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。第116页,共171页，2024年2月25日，星期天（一）化学致癌物化学致癌物是80-90%人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段。始动阶段：当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，不可逆转。促进阶段：特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNA，对细胞的影响是可逆的。第117页,共171页，2024年2月25日，星期天始动阶段肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素P-450依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，酶的活性和诱导性的变异较大。第118页,共171页，2024年2月25日，星期天促进阶段当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。促进剂不致突变，是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。第119页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）物理致癌因素辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细胞的恶性转化。紫外线有三种波长：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。第120页,共171页，2024年2月25日，星期天电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线）和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。第121页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）病毒现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。第122页,共171页，2024年2月25日，星期天第123页,共171页，2024年2月25日，星期天常见的DNA肿瘤病毒：EBV(EB病毒,是Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到疱疹病毒颗粒)、乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和人类免疫缺陷病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。第124页,共171页，2024年2月25日，星期天Burkitt淋巴瘤第125页,共171页，2024年2月25日，星期天二、肿瘤发生的遗传因素（一）癌家族（Cancerfamily）某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官→恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌，结直肠癌（Lynch癌），肺癌，胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体3－10倍。

Lynch癌家族综合征：是一种DNA错配修复（MMR）基因突变而致使患者对癌症高度易感的疾病。Li-Fraumeni综合征：是一个抑癌基因p53的缺失，引起家族性癌症的发生，很多都是在年轻时发生的，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。第126页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌中国人马来人印度人

13.3:3:0.4移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。第127页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:

同卵双生者发病一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查:

患者患同一部位的同样肿瘤遗传因素第128页,共171页，2024年2月25日，星期天三、遗传性肿瘤少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。第129页,共171页，2024年2月25日，星期天遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。（一）视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000。

临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。第130页,共171页，2024年2月25日，星期天第131页,共171页，2024年2月25日，星期天（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发双侧单侧早发晚发38%62%第132页,共171页，2024年2月25日，星期天研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。第133页,共171页，2024年2月25日，星期天Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。第134页,共171页，2024年2月25日，星期天（三）神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发早发晚发多发单发20%80%致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。第135页,共171页，2024年2月25日，星期天四、肿瘤发生的遗传机制机体内细胞的生长和分化是严格有序进行的，受到了精细的调控。当某些情况下，细胞摆脱了正常调控而进行异常分裂增殖时，这些细胞克隆逐渐扩大就将形成肿瘤。肿瘤的发生涉及多种基因的突变和多步骤的过程。只有揭示肿瘤发十和转移的机制，才能最终攻克肿瘤。第136页,共171页，2024年2月25日，星期天1、体细胞突变肿瘤是致癌因子引起体细胞中新发生的基因突变所致。因此，有人认为，多数肿瘤可看成是一种体细胞遗传病。单克隆起源假说：肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体—干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。第137页,共171页，2024年2月25日，星期天Kundson于70年代初提出了二次突变学说，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。

该学说认为：一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成(即一个克隆)，而一个正常细胞需经过两次突变才能变为恶性肿瘤细胞。

第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身。在遗传型的肿瘤，如视网膜母细胞瘤，患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变，肿瘤易患性升高，若在出生后某个视网膜母细胞再发生一次突变(第二次)，就会转变成肿瘤细胞，故遗传型视网膜母细胞瘤发病早，并多为双侧发病或多发性。2、二次突变学说第138页,共171页，2024年2月25日，星期天非遗传型的视网膜母细胞瘤的发生则需要一个细胞在出生后积累两次突变，且这两次突变都要发生于同一座位，这种情况出现的可能性相对较小，因而非遗传型视网膜母细胞瘤发病晚，多为单侧发病。由于这些突变只发生于体细胞中，故不遗传。二次突变学说对某些遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等的发生作了较为满意的解释。基因外调节学说：用于解释细胞癌变机制。该学说认为体细胞癌变并非一定有基因结构的改变，当基因以外的物质或因素（如蛋白质、RNA、生物膜）发生了改变，也能使生长、分化有关的基因异常关闭或启动，从而使细胞转化成癌细胞。第139页,共171页，2024年2月25日，星期天3、肿瘤的多步骤遗传损伤学说肿瘤的发生是一个复杂的过程。既有癌基因的激活，又有肿瘤抑制基因的缺失或失活。研究表明，肿瘤的发生是多步骤遗传损伤积累的产物，通常涉及的基因不止一个。第140页,共171页，2024年2月25日，星期天肿瘤发生的多步骤学说认为：一个正常细胞要经过多次遗传损伤打击后才能转变成恶性细胞。这种打击可以是原癌基因的激活，或是肿瘤抑制基因的突变或失活，以及环境因素促发某种遗传损伤等。一种肿瘤会有多种基因的变化，每一个基因的改变只完成其中的一个步骤，细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活，肿瘤表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。研究发现，在恶性肿瘤的转移过程中还存在着促进转移基因和抑制转移的转移抑制基因。第141页,共171页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。第142页,共171页，2024年2月25日，星期天在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。第143页,共171页，2024年2月25日，星期天正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生。正常人约有1014个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.4×10-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28％细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。第144页,共171页，2024年2月25日，星期天总结：AlfredKnudson两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变→遗传性肿瘤正常体细胞两次突变→散发性肿瘤第145页,共171页，2024年2月25日，星期天第五节遗传病的防治遗传病可能是亲代传给子代，也可能是基因突变、染色体损伤等而患病。这种病不仅困扰终身，而且贻误子孙。目前大多数遗传病尚无有效治疗方法，通常还只是改善或矫正患者的临床症状。有些虽能够治疗，但代价极高，难于普遍应用。所以实行预防为主，避免有遗传缺陷的患儿出生，控制遗传病的蔓延，是切实可行之策。第146页,共171页，2024年2月25日，星期天一、遗传病预防的主要环节

传病的预防主要是利用遗传学原理和技术，防止遗传病患儿的出生。遗传病的预防主要环节如下：（一）遗传病的群体普查与登记（二）携带者的检出（三）婚姻指导及生育指导（四）新生儿筛查和症状出现前预防（五）环境保护（六）积极开展遗传咨询和产前诊断第147页,共171页，2024年2月25日，星期天(一)遗传病的群体普查与登记1.遗传病的群体普查指不定期的在一定人群中进行遗传病的流行病学调查，以便掌握人群中遗传病的种类、分布、遗传方式及发病率、致病基因频率、携带者频率等，及时发现病人，以便及时治疗，并对患者及其家属进行婚姻和生育指导，减少遗传病的发病率。2.遗传病登记是在普查的基础上，对所发现的遗传病患者及其家系进行系统登记，以便进行深入地观察和分析。这样不仅有利于对遗传病特点的认识，而且可以积累资料，利于探讨发病机制和研究防治措施，逐步提高群体遗传素质。第148页,共171页，2024年2月25日，星期天(二)携带者的检出1.携带者的概念及其检出意义携带者是指带有致病遗传物质而表型正常的个体，包括隐性遗传病的杂合体、染色体平衡易位的个体、倒位染色体的携带者、表型正常的延迟显性个体及带有外显不全致病基因但不发病的个体。正常人群中携带者频率比较高，由于携带者本身无临床症状，但能将致病基因传递给下一代导致发病率增加，因此检出携带者对预防遗传病、实现优生有着重要意义。第149页,共171页，2024年2月25日，星期天2.携带者的检出方法主要包括以下四类，必要时还应结合系谱分析方法。（1）临床水平的方法：主要是从临床表现分析某人可能是携带者，但一般不能准确检出；（2）细胞水平的方法：有染色体检查等，主要是针对异常染色体的携带者；（3）酶和蛋白质水平的方法：主要是检测酶和蛋白质的量及活性；（4）基因水平的方法：主要是在分子水平上直接检测致病基因。第150页,共171页，2024年2月25日，星期天(三)婚姻指导及生育指导对于到了结婚年龄的青年男女及家属，特别是对那些遗传病患者及其家属要进行婚姻和生育指导，以减少由于婚配不当而使遗传病绵延的危险，达到优生和提高人口素质的目的。第151页,共171页，2024年2月25日，星期天婚前检查是指男女青年在结婚登记之前接受的一次全面的、与婚育因素有关的健康检查。其内容包括健康询问、家庭史调查、体格检查、实验室检查以及性生活指导和生育指导等。此外还要对男女青年进行卫生宣传、避孕方法介绍等。通过婚前检查，可以发现一些不宜结婚、暂时不宜结婚，或婚后不宜生育或生育时必须进行产前诊断的疾病，从而可以处理好不利于结婚和生育的问题，避免不利于优生和两性生活的因素，有利于青年男女的身体健康和婚后幸福。1.做好婚前检查第152页,共171页，2024年2月25日，星期天2.禁止近亲婚配

近亲带有相同致病基因的机率高，后代发病率明显提高。近亲婚配最大的问题就是隐性遗传病的出生率和生出遗传性缺陷、先天性畸形以及流产、死产的几率比一般群体要高得多。避免近亲结婚，是一种防治遗传病的最简单易行的有效手段。第153页,共171页，2024年2月25日，星期天3.禁止不能结婚的疾病患者结婚或生育我国新婚姻法规定：“患麻风病未经治愈或者其他在医学上认为不应当结婚的疾病患者禁止结婚”。若男女一方是严重的常染色体显性遗传病患者，须先实行优生绝育术才可结婚；或男女双方均患有相同的严重的常染色体隐性遗传病，须一方先行绝育术后才能结婚。若后代复发风险大于10%，劝其不生育。在对上述严重遗传病，确能做到产前诊断者，可考虑婚前不施绝育术，怀孕后作产前诊断，对病胎给予人工流产。若为X连锁隐性遗传病家系，生育时必须进行产前诊断，男胎流产。第154页,共171页，2024年2月25日，星期天（四）新生儿筛查和症状出现前预防新生儿筛查是在新生儿期针对某些疾病进行的检查，一般采取脐血或足跟血进行检测。新生儿筛查是群体筛查的一种，是能在症状出现前及时诊断遗传性代谢病患者的有效手段。筛查的病种通常是发病率高、可致死、致残、致愚和能防治的疾病，如苯丙酮尿症、半乳糖血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。利用新生儿筛查，往往能早期发现某些遗传性疾病，达到早期诊断、早期治疗