ASCO乳腺癌新进展盘点

ASCO乳腺癌新进展盘点内分泌治疗新进展依西美坦+OFSvs他莫昔芬+OFS在绝经前期激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗的随机对照研究：IBCSGTEXT和SOFT联合分析TEXT和SOFT试验设计绝经前手术后12周内计划OFS拟化疗或不化疗绝经前手术后12周内未化疗

或化疗后仍8个月内仍处于绝经期

随机他莫昔芬+OFS

5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬+OFS

5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年他莫昔芬+OFS

5年依西美坦+OFS5年

中位随访5.7年联合分析（N=4690）OFS：卵巢功能抑制

随机TEXT（N=2672）SOFT（N=3066）入组标准HR阳性（ER和/或PR>=10%）侵袭性乳腺癌绝经前女性，腋窝淋巴结+/-局部没有残留灶对TEXT中的患者术后12周内以及SOFT中未做化疗的患者进行随机SOFT中之前接受过（新）辅助化疗的患者在完成化疗8个月内随机时，仍处于绝经期状态-在随机化前这类患者可以允许口服内分泌药物试验方案可行辅助曲妥珠单抗治疗推荐每年行乳腺X线检查和骨密度检查T分=<-1.5时或进入随机辅助治疗后才能给予双磷酸盐

终点

主要终点DFS-侵袭性复发（局部，区域，远处）-侵袭性对侧复发-第二（非乳腺）部位侵袭性肿瘤-肿瘤性事件死亡次要终点总生存（OS）-任何原因导致的死亡统计考虑DFS事件率低于预期方案在2011年进行修订E+OFSvsT+OFS对比，TEXT和SOFT的第二联合分析变为主要分析基线特征依西美坦+OFS提高DFS依西美坦+OFS减少复发依西美坦+OFS组的5年无乳腺癌生存期的绝对值提高了4%OS没有差异没有接受化疗的女性患者一些单独使用内分泌治疗高度有效的患者在接受依西美坦+OFS时>97%的比例在第5年仍无乳癌复发接受化疗的女性患者依西美坦+OFS组提高的绝对值5年无乳癌生存率：TEXT为5.5%，SOFT为3.9%5年的无远处复发率：TEXT为2.6%，3.4为为3.4%不良事件CTCAEv3.0抑郁肌肉骨骼骨质疏松骨折高血压心肌缺血/梗塞血栓/栓塞CNS缺血CNS出血潮热/泛红出汗阴道干燥性欲下降性交疼痛尿失禁15不良事件和QOL不良事件谱与绝经后的女性类似3-4级AEs的发生率相似（31%和29%）依西美坦+OFS组初始终止治疗的发生率较高（16vs11%）结论与他莫西芬+OFS相比，依西美坦+OFS辅助内分泌治疗可以明显提高DFS,BCFI和DRFI，因此为HR+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗提供了一种新的选择依西美坦+OFS的副作用与Ais在绝经后妇女中的类似靶向治疗新进展ALTTOMartinePiccart-Gebhart,AndrewP.Holmes,JoséBaselga,EvandrodeAzambuja,AmylouDueck,GiuseppeViale,JoAnneZujewski,AronGoldhirsch,SergioSantillana,KathleenPritchard,AntonioC.Wolff,ChristianJackisch,IstvanLang,MichaelUntch,lanSmith,FrancesBoyle,BingheXu,HenryGomez,RichardD.GelberandEdithA.PerezIII期ALTTO试验(BIG02-06)的首次结果：比较拉帕替尼单药（L）、曲妥珠单抗单药（T）、二者序贯（T→L）或联合（T+L）一年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌（EBC）P-HER-2014.06-002ValidUntil2016.062014年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议之前，所有双靶向抗HER2的研究结果进展期治疗增加无进展生存和总生存（两个试验）新辅助治疗显著增加pCR（4个试验）未显著增加pCR（2个试验）辅助治疗曲妥珠单抗拉帕替尼曲妥珠单抗帕妥珠单抗在辅助治疗中，双靶向抗HER2能否提高无病生存和总生存？设计1：在所有化疗结束后序贯抗HER2治疗（n=4,613）抗HER2治疗前完成所有（新）辅助化疗：曲妥珠单抗每周方案曲妥珠单抗三周方案洗脱拉帕替尼12weeks6wks34weeks拉帕替尼+曲妥珠单抗三周方案拉帕替尼*52weeks所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年*，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组曲妥珠单抗单药：8mg/kg→6mg/kg

iv，21天1次拉帕替尼单药：1500mg

po，每天1次曲妥珠单抗(T)→拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次；L1500mgpo，每天1次曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)：T8mg/kg→6mg/kgiv，21天1次，L1000mg每天1次(T→L)(T+L)(T)(L)设计2：在蒽环类药物化疗后，联合抗HER2治（n=3,337）初始接受蒽环类基础化疗曲妥珠单抗每周方案曲妥珠单抗三周方案洗脱拉帕替尼12weeks6wks34weeks拉帕替尼+曲妥珠单抗三周方案拉帕替尼*52weeksw-P:每周紫杉醇（80mg/m2）；3-wDL:多西他赛3周/次（75-100mg/m2）所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗雌激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年。*，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组曲妥珠单抗单药：4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次拉帕替尼单药：750mg

po，每天1次→1500mg每天1次曲妥珠单抗(T)→拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次；L1500mgpo，每天1次曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次，L750mgpo，每天1次→1000mg每天1次(T→L)(T+L)(T)(L)非蒽环类化疗联合抗HER2治疗曲妥珠单抗每周方案曲妥珠单抗三周方案洗脱拉帕替尼18weeks6wks28weeks拉帕替尼+曲妥珠单抗三周方案拉帕替尼*52weeks3-wD:多西他赛（75mg/m2）；carbo:卡铂（AUC6）所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗雌激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年。*，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组曲妥珠单抗单药：4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次拉帕替尼单药：750mg

po，每天1次→1500mg每天1次曲妥珠单抗(T)→拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次；L1500mgpo，每天1次曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次，L750mgpo，每天1次→1000mg每天1次设计2B：非蒽环类化疗联合抗HER2治疗（n=431）(T→L)(T+L)(T)(L)无病生存（DFS）事件：第一次出现1）浸润性乳腺癌在任何位置的复发，或2）第二原发肿瘤（对侧浸润性乳腺癌或非乳腺恶性肿瘤，或3）第一事件为任意原因导致的死亡主要终点

总生存（OS）至复发时间（TTR）至远处复发时间（TTDR）脑转移的累计发生率总体安全性心脏安全性是否存在cMYC基因扩增PTEN表达水平是否存在P95HER2次要终点ALTTO患者招募随机分组患者数：8,381第一个随机分配的患者：2007年6月5号最后一个随机分配的患者：2011年7月1号基线特征L+TT→LT(N=2,093)(N=2,091)(N=2,097)激素受体状态阳性1,203(57%)1,205(58%)1,200(57%)阴性890(43%)886(42%)897（43%)化疗顺序序贯（设计1）1,155(55%)1,143(55%)1,147（55%)联合（设计2和2B）938(45%)948(45%)950(45%)淋巴结状态

不合适的（新辅助化疗）168(8%)170(8%)181(9%)淋巴结阴性845(40%)842(40%)844(40%)1-3个淋巴结617(29%)617(30%)603(29%)≥4个淋巴结463(22%)462(22%)469(22%)基线特征L+TT→LT(N=2,093)(N=2,091)(N=2,097)月经状态绝经前908(43%)929(44%)908(43%)绝经后或男性1,185(57%)1,162(56%)1,189(57%)病理原发肿瘤位置-浸润部分的最大直径无274138≤2cm937(45%)938(46%)942(46%)＞2cm到≤5cm1,002(49%)980(48%)990(48%)＞5cm127(6%)132(6%)127(6%)组织学分级无1078Gx：无法评估分化程度79(4%)61(3%)59(3%)G1：高分化51(2%)59(3%)48(2%)G2：中分化774(37%)793(38%)744(36%)G3：低分化/未分化1,179(57%)1,171(56%)1,237(59%)随机纳入患者N=6,281**排除L单药组患者疗效结果30无病生存（DFS）分析拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加DFS获益无病生存（DFS）分析JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstrLBA4)无论激素受体状态如何，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)相比曲妥珠单抗单药(T)未增加DFS获益不同激素受体状态的DFS分析无论化疗顺序如何，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)相比曲妥珠单抗单药(T)未增加DFS获益序贯治疗（设计1）联合治疗（设计2&2B）不同化疗顺序的DFS拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加OS获益总生存（OS）分析拉帕替尼序贯曲妥珠单抗组(T→L)的DFS未达到与曲妥珠单抗单药(T)相比的非劣效性假设总DFS的非劣效分析（无效性假设的风险比为1.11）JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstrLBA4)曲妥珠单抗的患者依从性优于拉帕替尼设计2＆2B（联合；n=2,836）设计1（序贯；n=3,445）完成≥85%设定抗HER2药物剂量的患者比例接受至少1次研究给药的患者数N=6,213*排除L单药组患者安全性分析37与曲妥珠单抗单药(T)相比，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)的不良反应发生率显著增加腹泻肝胆不良反应皮疹或红斑JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstrLBA4)与曲妥珠单抗单药(T)相比，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)的严重不良反应发生率显著增加腹泻肝胆不良反应皮疹或红斑各治疗组心脏相关不良反应的发生率均较低注释：主要CE：心源性死亡或严重CHF(NYHA分级III-IV级)；次要CE：无症状（NYHAI级）或轻度症状性（NYHAII级）LVEF（左心室射血分数）显著下降；显著性LVEF下降定义为LVEF较基线绝对值下降>10分，且相对下降<50%任何心脏事件（CE）主要心脏事件事件发生率低于预期：中位随访4.5年，L+T组对比T组共发生555例DFS事件，未达到预期的850例ALTTO研究没有达到其终点（DFS）：与T组比较，T+L组和T→L组均没有达到终点-T+L组与T的4年DFS分别为88%比86%（HR0.84;97.5%CI）-T→L组与T组的4年DFS分别为87%比86%（HR0.93;97.5%CI）NeoALTTO研究显示，T+L双靶向可提高患者pCR，但ALTTO研究中位随访4.5年的结果显示，pCR的改善并没有转为生存获益结论141与曲妥珠单抗单药相比，拉帕替尼显著增加了一部分不良反应：腹泻、肝毒性、皮疹或红斑拉帕替尼组中，仅60-78%患者完成了≥85%的试验设定的L剂量所有治疗组的心脏毒性均较低ALTTO研究将继续进行随访，预计2年内将有第二次疗效数据发布结论242辅助治疗时，不应在曲妥珠单抗的基础上增加拉帕替尼-无额外生存获益-毒性更高我们需要重新思考新辅助和辅助治疗之间的关系结果意味着什么？43曲妥珠单抗和拉帕替尼无论序贯还是联合治疗，和曲妥珠单抗单药相比，都没有增加患者的DFS和OS获益曲妥珠单抗患者依从性优于拉帕替尼拉帕替尼不良反应发生率明显高于曲妥珠单抗

一年曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗总结44Her-2阳性小肿瘤中是否应该使用曲妥珠单抗O’Sullivan

CC,BradburyI,deAzambujaE,PerezEA,RastogiP,SpielmannM,JoensuuH,BallmanKV,CostantinoJP,DelalogeS,ZardavasD,Piccart-GebhartM,ZujewskiJA,HolmesE,gelberRD508疗效分析目标：比较曲妥珠单抗辅助治疗HER2+小肿瘤乳腺癌的随机研究中，曲妥珠单抗vs不含曲妥珠单抗方案疗效方法：分别对HR+和HR-人群进行分析基于患者个体数据的meta分析：肿瘤≤2cm（T1a，T1b和T1c）、0-1，2-3，≥4阳性淋巴结入选的研究研究HER2+曲妥珠单抗治疗顺序曲妥珠单抗治疗时长化疗方案中位随访HERA5,102序贯1年或2年Any-94%A；26%A和T8.0NCCTGN98313,505同时或序贯1年AC→TAC→wTHAC→wT→H8.7NSABPB313,222同时1年AC→TAC→TH9.4PACS04528序贯1年FEC→HDE→H5.0FinHER232同时9周D+/-H→FECV+/-H→FEC5.6A：多柔比星；T：紫杉醇；w-每周；H：曲妥珠单抗；F：5氟尿嘧啶；E：表柔比星；C：环磷酰胺；D：多西他赛；V：长春瑞滨HER2+、肿瘤≤2cm患者分布研究HER2+HER2+肿瘤≤2cm曲妥珠单抗治疗未接受曲妥珠单抗治疗HERA5,1022,0021,320682NCCTGN98313,505756405351NSABPB313,2221,146711435PACS04528235106129FinHER232814635总患者数12,5894,2202,5881,632HR+患者：肿瘤≤2cm和淋巴结状态N=2,263250020001500100050007004003002001000600500HR+且肿瘤≤2cm患者：

累积复发率和死亡率HR+、肿瘤≤2cm且N0/1患者：

累积复发率和死亡率HR-患者：肿瘤≤2cm和淋巴结状态7004003002001000600500160014001200100080006004002001800N=1,957肿瘤≤2cm、HR-患者：

累积复发率和死亡率总结曲妥珠单抗治疗肿瘤≤2cm患者DFS和OS均可显著获益但可获益人群大多数为T1c期乳腺癌化疗新进展TX对比NX后续卡培他滨维持治疗进展期乳腺癌

研究背景蒽环治疗史的转移性乳腺癌（MBC）患者接受蒽环类治疗可能会导致疗效降低，心脏毒性增加1，因此这类患者可能需要新的治疗方案；多西他赛和卡培他滨联合的方案（TX）近年来已经成为蒽环类治疗失败的进展期乳腺癌（ABC）的一线化疗标准方案；一项III期研究证实在蒽环治疗史的ABC患者中TX方案优于单药T，肿瘤缓解率高达42%2在乳腺癌早期阶段使用紫杉类为基础的化疗方案可能会导致疾病复发后的管理难题。BrJCancer.2006;94(9):1233-6.JClinOncol.2002;20(12):2812-23.ClinBreastCancer.2003;4(2):138-41.ProcAmSocClinOncol;2003.Breast.2008;17(1):36-41.ClinBreastCancer.2008;8(2):149-54.JClinOncol.2006;24(suppl18):517.64-9JKoreanMedSci.2004;19(4):547-53.AnnOncol.2005;16(1):64-9.AnticancerRes.2006;26(3B):2451-6.ClinBreastCancer.2006;6(6):518-24.Abs

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56TX对比NX后续卡培他滨维持治疗进展期乳腺癌

研究设计研究目的：比较ABC患者中，TX方案+后续卡培他滨维持用药和NX方案+后续卡培他滨维持用药治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究设计：开放标签，随机，非劣效性，III期临床研究TX（n=104）X1000mg/m2BIDD1-14Q3WT75mg/m2IVD1Q3WNX（n=102）X1000mg/m2BIDD1-14Q3WN25mg/m2IVD1,8Q3W18-75岁组织学确认，可评估的MBCECOG＜2既往未接受过转移性治疗，辅助化疗结束至少12个月放疗距离入组至少4周转移局限在骨和/或有症状脑转N=206随机研究主要终点：无进展生存期（PFS）研究次要终点：总生存期（OS），缓解率（RR），缓解持续时间（DOR），安全性X单药维持（n=48）X1000mg/m2BIDD1-14Q3WX单药维持（n=42）X1000mg/m2BIDD1-14Q3W至PD，毒性不可接受，或其他原因死亡6-8周期排除疾病进展（PD）患者Abs

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57患者基线特征变量TX（n=104）NX（n=102）P中位年龄52.052.0已绝经65.7%62.6%0.380辅助/新辅助化疗蒽环类紫杉类79.8%59.6%72.5%70.6%0.0920.066HER2+++++17.3%16.4%17.6%14.7%0.5470.448ER阳性61.5%59.8%0.455PR阳性60.6%60.8%0.512内脏转移69.6%65.7%0.347Abs

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治疗情况TX（n=104）NX（n=102）总（n=206）诱导治疗周期平均（S.D.）5.3（1.54）4.8（1.85）5.0（1.71）中位（范围）6（1-8）6（1-8）6（1-8）X单药维持治疗总，n（%）*48(46.2%)42(41.2%)86(41.7%)≥10个周期，n（%）#13(27.1%)5(9.6%)18(20.9%)中位周期（范围）4(1-30)5(1-16)4(1-30)*占所有接受治疗人群的百分比#占接受了至少一个周期维持治疗人数的百分比Abs

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研究主要终点：PFS（ITT）TX组PFS较NX组显著延长Abs

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60研究主要终点：PFS亚组分析（ITT）<40岁≥40岁DFS<2年DFS≥2年绝经前绝经后内脏转移非内脏转移ER或PR阳性ER或PR阴性HER2阳性HER2阴性紫杉类治疗史无紫杉类治疗史亚组分析显示：≥40岁，已绝经，内脏转移亚组，PFS从TX方案中获益显著HR状态，HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的PFS无显著影响Abs

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61研究次要终点：OS（ITT）<40岁≥40岁DFS<2年DFS≥2年绝经前绝经后内脏转移非内脏转移ER或PR阳性ER或PR阴性HER2阳性HER2阴性紫杉类治疗史无紫杉类治疗史TX组较NX组，mOS有延长的趋势，但没有统计学意义亚组分析显示：≥40岁，已绝经，DFS≤2年或内脏转移亚组，OS从TX方案中获益显著；HR状态，HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的OS无显著影响Abs

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62研究次要终点：RR，DOR（ITT）p=0.6541p=0.2070两组间ORR，CBR均无显著差异TX组较NX组mDOR显著延长Abs

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