非发酵菌的耐药现状李尔然

非发酵菌的耐药现状李尔然革兰氏阴性菌会对所有的β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属……这些细菌都属于：非发酵菌第2页,共39页，2024年2月25日，星期天什么是非发酵菌？非发酵菌(Nonfermenters)是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.第3页,共39页，2024年2月25日，星期天

常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属第4页,共39页，2024年2月25日，星期天

为何需要高度重视非发酵菌？分布广泛分离率日益增高耐药形势严峻第5页,共39页，2024年2月25日，星期天

关注之一：非发酵菌分布广泛非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染第6页,共39页，2024年2月25日，星期天1993-2000年上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%*

2005年中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%**

关注之二：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.第7页,共39页，2024年2月25日，星期天耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.

关注之三：非发酵菌耐药形势严峻第8页,共39页，2024年2月25日，星期天汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.聚焦2大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属第9页,共39页，2024年2月25日，星期天

铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌

临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究2005年8月第26卷第4期第10页,共39页，2024年2月25日，星期天1999-2001年2002-2004年铜绿假单胞菌664716大肠杆菌463698不动杆菌400507克雷伯菌398403肠杆菌属288348窄食单胞菌125221不发酵糖菌129150变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等4144其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。北京协和医院徐英春2006铜绿假单胞菌和不动杆菌

在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位No.1第11页,共39页，2024年2月25日，星期天百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234铜绿假单胞菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌

耐药状况日趋严峻第12页,共39页，2024年2月25日，星期天耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌

2005年CHINET显示严峻的耐药现状第13页,共39页，2024年2月25日，星期天铜绿假单胞菌和不动杆菌

严重危及患者生命

铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达40.2%

OsmonS,etal.CHEST2004;125:607–616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n=148MRSA组n=49

碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院王辉死亡率n=33n=15第14页,共39页，2024年2月25日，星期天非发酵菌院内感染严峻形势原因何在？第15页,共39页，2024年2月25日，星期天Multi-DrugResistanceMDR第16页,共39页，2024年2月25日，星期天MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。什么是MDR？第17页,共39页，2024年2月25日，星期天

哪些细菌容易发生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属

产ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大肠埃希菌MRSA第18页,共39页，2024年2月25日，星期天非发酵菌产生MDR的主要诱因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.不合理应用抗生素第19页,共39页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素

是导致不动杆菌发生耐药的危险因素巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素,结果发现[1]

：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非

MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)另一项病例对照研究发现[2]：1BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.2ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12<0.001第20页,共39页，2024年2月25日，星期天Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗生素的过度使用

使不动杆菌耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌第21页,共39页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素的过度使用

同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐药率(%)抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年第22页,共39页，2024年2月25日，星期天非发酵菌产生MDR的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：

ESBLsAmpC酶非金属碳青酶烯酶金属酶……2、孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内3、主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外

第23页,共39页，2024年2月25日，星期天TEM-1样酶

OXA-23关注MDR机制之一：非发酵菌产酶AmpC酶

13579111315171921232527293133.353739株PER-1SHV样酶碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院王辉2006AmpC酶属于β内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶第24页,共39页，2024年2月25日，星期天中国已经出现产OXA-23碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌OXA-23OXA-23碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院王辉2005年不动杆菌论坛讲稿。第25页,共39页，2024年2月25日，星期天关注MDR机制之二：非发酵菌孔蛋白缺失外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251第26页,共39页，2024年2月25日，星期天关注MDR机制之三：非发酵菌外排泵过表达应用抗生素治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprMMexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.第27页,共39页，2024年2月25日，星期天

RISKFACTORSFORMDRPATHOGENS

CAUSINGHAP,HCAPANDVAP

Antimicrobialtherapyinpreceding90dCurrenthospitalizationof5dormoreHighfrequencyofantibioticresistanceinthecommunityorinthespecifichospitalunitPresenceofriskfactorsforHCAP:Immunosuppressivediseaseand/ortherapy

AmJRespirCritCareMedVol171.pp388–416,2005第28页,共39页，2024年2月25日，星期天如何应对MDR非发酵菌相关感染？

碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院王辉2005年不动杆菌论坛讲稿。合理选择抗感染药物是关键！第29页,共39页，2024年2月25日，星期天CombinationAntibioticTherapy

forMDRpathogens

PseudomonasaeruginosaAcinetobacterspecies1.Antipseudomonalcarbepenemor

2plusAntipseudomonalfluoroquinoloneorAminoglycoside

β-Lactam/β-lactamaseinhibitor第30页,共39页，2024年2月25日，星期天舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药第31页,共39页，2024年2月25日，星期天舒普深应对MDR非发酵菌机制之一：

有效灭活β-内酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜2.

舒巴坦灭活b-内酰胺酶3.头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用第32页,共39页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深应对MDR非发酵菌机制之二：

快速通过孔蛋白第33页,共39页，2024年2月25日，星期天舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深应对MDR非发酵菌机制之三：

有效抑制外排第34页,共39页，2024年2月25日，星期天被抑制的不动杆菌累计比例（%）舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒普深应对MDR非发酵菌机制之四：

两种组分协同作用第35页,共39页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮联合舒巴坦

对