替罗非班在急性冠脉综合症非介入治疗中的应用研究

替罗非班在急性冠脉综合症非介入治疗中的应用研究

摘要：血栓形成在急性冠状动脉血管闭塞中起关键作用。近年来，新一代的强有效的抗血小板抑制剂-替罗非班受到关注。本文针对唯一在中国上市的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂－替罗非班略作综述。关键词：急性冠脉综合症；非介入治疗；替罗非班;补救替罗非班（Tirofiban）是一种高效、高选择性、可逆性非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂，通过抑制GPⅡb/Ⅲa受体，作用于血小板聚集的最后环节，从而防止血栓延展和加速其崩解[1]。在急性冠脉综合症（ACS）的抗血栓治疗中起着举足轻重的作用。替罗非班作为第三代抗血小板药物，目前已在临床中得到广泛应用。于1998年5月首次在美国上市，2004年8月在国内上市，是目前国内应用较为广泛的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。ACS是由各种原因导致血管内皮损伤，不稳定的动脉粥样斑块破裂，诱发血小板激活、黏附、聚集而引起的一组ACS[2]。其中包括了不稳定心绞痛(UA)、ST段抬高心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)。1替罗非班在ACS中的应用1.1替罗非班在UA中的应用UA病变不稳定，进展至心肌梗死的危险性较高，UA出现症状或症状恶化前，早期抗血栓治疗对于阻止疾病进展为急性心肌梗死(AMI)，降低病死率是非常重要的，其形成的血栓多数未使冠状动脉完全闭塞，血栓成分主要是以血小板为主的“白色血栓”，治疗的主要措施是积极抗血栓形成、抗缺血治疗［2］。阿司匹林、肝素及血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的联合治疗是目前最为有效的保守治疗，三者联用，从发病机制方面抑制不同环节，既控制了UAP患者血栓的形成，又解除了冠状动脉血管的痉挛，维护冠状动脉稳定性，显著提高UAP患者心绞痛缓解率，对控制心绞痛发作及防止AMI均有良好疗效[3]。PRISM研究［4］对3233名诊断为不稳定性心绞痛（UAP）患者对比静脉注射替罗非班与静脉注射普通肝素对服用阿司匹林的不稳定性心绞痛患者的疗效与肝素组相比，替罗非班组的48小时（h）死亡、心肌梗死或难治性缺血症状发生率较低。第30天(d)，两组间替罗非班组的死亡率或心肌梗死发病率较肝素组有下降的趋势。在获得24d血样的2240名患者中，替罗非班使肌钙蛋白T阳性患者30d死亡率（P＝0.003）和心肌梗死发病率（P＝0.042）降低。PRISM-PLUS研究［5］中1570例对高危冠心病患者进行对比研究，观察终点（7d时发生心源性死亡、AMI、难治性心肌缺血）发生率在替罗非班联合肝素治疗组较单用肝素组明显降低。同样在30d和6个月时也明显获益。同时发现在应用替罗非班48h后，发生心肌梗死的趋势明显降低。而同时大出血事件也有所增加。国内小样本的研究亦提示早期静脉持续泵注小剂量替罗非班，可明显提高UAP的疗效，且不增加出血风险［6］。KIMJH等[7]的实验示替罗非班的应用并不增加出血事件的发生率。ACC/AHA2007年UA指南：对于选择早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替罗非班进行抗血小板治疗（Ⅱb/B）。阿昔单抗不应当应用于不准备做PCI的患者（Ⅲ/A）。上述研究的结果表明在UAP中应用替罗非班可以有效预防早期缺血性事件，可以减少病死率和急性心血管事件的发生率，这说明早期未接受冠状动脉血管重建术的ACS患者，尤其高危患者，可以从替罗非班治疗中受益。但是上述资料及指南中替罗非班在UAP中应用安全性没有统一的指南，有待进一步研究。1.2替罗非班在NSTEMI中的应用NSTEMI患者胸痛不伴有ST段抬高，心电图可表现为ST段下移及(或)T波倒置，相应的冠状动脉不完全堵塞或微栓塞，此类患者同时存在血中心肌酶或心肌标志物水平升高，说明仍有心肌梗死，如果处理不当，可进展为STEAMI。为了防止病情进一步恶化，NSTEMI处理方案不同于STEMI，不宜溶栓治疗[2]，目前低危险NSTEMI(无合并症、血流动力学稳定、不伴反复胸痛)以阿司匹林和肝素尤其是低分子肝素治疗为主；中危险(伴持续或反复胸痛，心电图无变化或ST段压低≥1mm)、高危险(并发心源性休克、肺水肿或持续性低血压)和急诊收入院的NSTEMI多采用介入治疗【8】。PRISM研究[4]与PRISM-PLUS研究[5]提示对于高危NSTEMI患者保守治疗中，常规阿司匹林、静脉肝素治疗基础上应用替罗非班可以显著改善临床预后，而同时大出血事件也有所增加。RESTORE试验[9]结果则表明NSTEMI介入治疗中应用替罗非班可以显著降低联合终点事件。EVEREST试验[10]显示，对于高危NSTEMI，更早期（急诊室）应用替罗非班与仅仅PCI术前静脉应用高剂量替罗非班或阿昔单抗相比其术后TMP分级显著提高，MCE结果显著改善，cTnI水平亦显著降低。TACTICS-TIMI18[11]研究表明，对于高危和中危的NSTEMI患者，入院时应用GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂可以有效减少主要不良心脏事件的发生。ESC2007年NSTEMI指南：中高危的患者，尤其肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板的基础上，加用依替巴坦或替罗非班作为初始的治疗（Ⅱa/A）。在冠状动脉造影前的初始治疗中使用依替巴坦或替罗非班者，PCI术中和术后应维持应用原来的药物（Ⅱa/B）。在未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者，建议在造影后立即使用阿昔单抗（I/A），这种情况下依替巴坦或替罗非班的使用价值较低（Ⅱa/B）。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂应该和抗凝药物联合应用（I/A）。上述研究表明早期应用替罗非班可降低30dNSTEACS总体发生率，降低治疗后近期不良事件的发生，如急诊病人不能做急诊PCI的或已超过急诊时间范围的患者，对于其补救使用替罗非班的疗效的报道很少。且对于同时出现的出血及其相关并发症的增加，各家报道结果不尽一致，还有待于进一步的总结及观察。，PCI术后2天和7天，替罗非班组的联合终点事件分别较安慰剂组减少38%（P=0.005）和27％（P=0.022）。Uyarel[13]的回顾性研究显示急性STEMI急诊PCI术联合应用替罗非班可以有助于微循环灌注的恢复，从而明显改善临床预后。Martinez-Rios等[14]的研究则认为无论采取何种再灌注治疗，联合应用替罗非班不仅可以提高TIMI3级获得率，，通过改善微循环组织灌注，从而改善临床预后。当STEMI患者即使已进行了强化抗血小板、抗凝治疗，仍有约0.5％的患者梗死相关血管的再次梗塞或支架内急性或亚急性血栓形成，部分原因是由于阿司匹林抵抗和（或）氯吡格雷抵抗。替罗非班不仅可以减少部分血小板抵抗患者的不良心血管事件，对于常规治疗对比加用替罗非班后可明显改善患者临床症状，减少患者病死率；且未发生严重出血、血小板减少等并发症[15][16]。但也有研究表明，在急性STEMI的急诊PCI中联合应用替罗非班并不明显增加益处。如Yip等[17]的研究认为，在AMI的急诊PCI治疗中联合应用替罗非班并不能提供更多益处，即使在血栓负荷较重的患者中，也同样无效。TIGER-PA试验[18]与ON－TIME研究[19]均显示在急诊室早期应用替罗非班可以显著改善PCI干预术前梗死相关血管（IRA）的TIMI血流，然而术后的造影结果以及临床预后并无差异。当PCI后血管内异物支架的存在或溶栓后血小板的活化和凝血酶凝结位点的暴露，促进了血栓的再次形成，另外残余血管的高血流量能进一步促使血小板的活化，因而阻断血小板介导的血栓形成的补救性使用替罗非班安全有效［20］。静脉给予替罗非班5min后对血小板的抑制可达到93%～96%，静脉持续点滴替罗非班1h后血浆浓度达稳定状态，且血浆浓度与药物剂量呈正相关，当用药中即刻的、持续的血小板抑制程度>80%时，才能很好的抑制血小板聚集和预防急性血栓形成，带来明显的临床效益。所以把维持血小板抑制程度>80%作为给药方案的评定标准。替罗非班的半衰期约为2h，停药后4h内50%的血小板功能即可恢复，出血不良事件并不增加［21］。ESC2005年PCI指南：推荐对于STEMI，阿昔单抗用于直接PCI（Ⅱa/A）。ACC/AHA/SCAI2005年PCI指南则推荐直接PCI前（无论是否植入支架）尽可能早地开始阿昔单抗（Ⅱa/B），同时，亦可以考虑应用替罗非班或埃替巴肽治疗（Ⅱb/C）。上述研究表明:替罗非班在STEMI患者早期应用中能获得很好的疗效，显著改善IRA的TIMI血流，PCI术后替罗非班组的联合终点事件率较安慰剂组小，联合应用替罗非班不仅可以提高TIMI3级获得率，还可以提高TMP3级获得率，通过改善微循环组织灌注，从而改善临床预后。也有报道，应用替罗非班在AMI的急诊PCI治疗中联合应用替罗非班并不能提供更多益处，即使在血栓负荷较重的患者中，也同样无效。应用替罗非班出血并发症也没有同意的意见。因此需要进一步深入研究其更合理的用药时机，有效给药途径以及合适的用药剂量等，以评价和比较其在急性心肌梗死患者急诊PCI中的真实临床作用。2小结ACS是临床上常见的心血管急危症，血小板聚集性增高是其主要原因。因此抗血小板治疗已成为ACS疗效和降低并发症的治疗手段［20］。阿司匹林和氯吡格雷分别只能阻止血小板活化中的一条途径来抑制血小板聚集，而血小板的活化还可能再通过其他途径进行。替罗非班是一种特异性非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其作用环节在血小板聚集的最后通路，在常规抗血小板治疗基础上加用替罗非班可以更加彻底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，从而减少缺血性心血管事件再发生。对于ACS患者在行急诊PCI术前口服阿司匹林和氯吡格雷很难在短时间内发挥抗血小板聚集作用，替罗非班静脉注射后5min，血小板抑制率达93%。因此对急诊PCI治疗前患者使用替罗非班可以很快抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，降低心血管事件的发生，改善预后。替罗非班主要副作用是血小板减少和导致出血，有研究表明替罗非班出血事件高于对照组，主要是穿刺点出血、渗血、血肿、牙龈出血，但无其他致命性出血。总之，替罗非