第四章 注射剂和滴眼剂 第七节

第四章注射剂和滴眼剂第七节注射用无菌粉末

一、概述1.概念与分类注射用无菌粉末是指原料药物与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。根据生产工艺条件和药物性质不同，注射用无菌粉末分为两种：注射用冷冻干燥制品（简称冻干粉针）：用冷冻干燥工艺制得；注射用无菌分装制品：用适宜方法制得的粉末无菌分装制得。第七节注射用无菌粉末

一、概述2.适用范围在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如青霉素的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等），用一般药剂学稳定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成固体形态的注射剂。3.质量要求粉针剂为非最终灭菌药品，其生产必须采用高洁净度控制技术工艺。注射用无菌粉末的质量应按照《中国药典》2015年版四部通则的规定，进行装量差异、不溶性微粒、无菌、含量均匀度等项目检查，并符合规定。第七节注射用无菌粉末

无菌粉末（经无菌处理得）→分装产品生产前测定物料的热稳定性、临界相对湿度、粉末晶型。二、注射用无菌分装制品1.生产工艺（1）原材料准备：无菌结晶法、喷雾干燥法精制或发酵法制备而成，必要时在无菌条件下进行粉碎，过筛等操作。（2）分装：无菌生产工艺操作。进瓶、分装、压塞或封口在局部A级层流装置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。第七节注射用无菌粉末（3）灭菌和异物检查对于能耐热的品种，可补充灭菌，如青霉素。对于不耐热的品种，必须严格高洁净度控制技术工艺操作。异物检查。（4）印字、贴签与包装：印字或贴印有药物名称、规格、批号、用法等的标签。

二、注射用无菌分装制品1.生产工艺第七节注射用无菌粉末（1）装量差异问题原因：物料的流动性。影响因素：药粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及机械设备性能等。措施：控制分装环境的相对湿度。（2）不溶性微粒问题（3）无菌问题（4）吸潮变质问题原因：橡胶塞的透气性；铝盖轧封不严。措施：对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定；铝盖压紧后瓶口烫蜡。

二、注射用无菌分装制品2.存在问题及处理方法第七节注射用无菌粉末冻干制品：无菌水溶液→冷冻干燥→冻干制品优点：生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温而分解变质，如蛋白质及酶制剂；制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特性；含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药物不易氧化；产品所含微粒较其他生产方法产生的少；外观色泽均匀、形态饱满。（适合热敏、易水解药）

三、注射用冷冻干燥制品第七节注射用无菌粉末将药液冻结至冰点以下的固体，在高真空条件下加热，使水蒸气直接从固体中升华而干燥。

三、注射用冷冻干燥制品1.冷冻干燥的原理第七节注射用无菌粉末预冻→升华干燥（减压）→再干燥

三、注射用冷冻干燥制品（1）测定产品低共熔点。（2）配液、滤过和分装：A/B级。（3）预冻（恒压降温过程——速冻法和慢冻法，低于共熔点10～20℃）。速冻法：产品疏松易溶，对生物活性物质破坏小,可能出现冻结不实；慢冻法：冻结较实，但形成的结晶较粗。（4）升华干燥：反复预冻升华法——结构较复杂、黏度大及熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。（5）再干燥。（6）加塞、封口。2.工艺流程第七节注射用无菌粉末3.冷冻干燥中存在的问题及处理方法（1）喷瓶原因：预冻不完全，或在升华干燥阶段中供热太快，受热不均匀。现象：升华过程中制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。措施：必须控制预冻温度在共熔点以下10～20℃，加热升华时，温度不宜超过共熔点。（2）含水量偏高（3）产品外形不饱满或萎缩原因：在冻干过程中一些黏稠药液的结构过于致密内部水蒸气逸出不完全。措施：处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，已改善制品的通气性，产品外观即可得到改善。

三、注射用冷冻干燥制品第七节注射用无菌粉末实例一

注射用辅酶A的无菌冻干制剂【处方】辅酶A56.1单位水解明胶5mg甘露醇10mg葡萄糖酸钙