妊娠期的合理用药

-PAGE6-妊娠期的合理用药（P95~105）第一节妊娠期合理用药1.为什么要单独提出妊娠期的合理用药问题？=1\*GB3①药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用近几十年来，孕产妇(妊娠期到产后42天内)和围产儿的死亡率显著下降。据统计，解放初全国婴儿（出生到1岁）死亡率高达25%，我国孕、产妇和新生儿死亡率由1995年的56.2／10万和3.32%下降到2001年的48.44／10万和1.695%。WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。据联合国有关组织不完全统计，在2000年全球发生的529,000起孕产妇死亡事故中，95%发生在非洲和亚洲。充分说明……。=2\*GB3②在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药物致畸也明显增加。尤其是反应停致海豹肢体畸形事件为典型代表。导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗，因而影响胎儿的正常发育，如妊娠期患糖尿病、高血压、心脏病、结核、癫痫等。是否需要药物治疗呢？药物对胎儿的致畸作用和对母体疾病的治疗是一对矛盾，需权衡利弊，在妊娠期的用药问题上从报道的数据看，发达国家作的较好：1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%；英国报道35%用药，孕早期用药仅6%。而我国孕产妇用药率高达85%，这与医药工作者有很大关系，给病人提供合理、正确的医药服务是医药工作者的责任和义务。因此妊娠期用药的指导方针：保证母婴均安全。妊娠期用药，必须考虑到给孕妇用药时，药物对胚胎、胎儿以及新生儿的作用，以正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。2.怎样做到合理使用呢？只能研究和发现其中的规律，并应用规律去解决问题，才是解决问题的根本办法。——学习研究药物的作用规律。药物对妊娠妇女作用的规律切入点：药物机体（研究药物与机体相互作用规律的科学）药物不是对所有人群作用都一样。为什么不一样？什么原因造成？除同类群体的个体间存在个体差异外，对不同群体间也存在差异，如老人、青壮年、儿童、婴幼儿、新生儿、男性和女性、孕期和非孕期，造成这种差异的原因不难理解：生理状况不同造成的。药物的作用一般是以成年人为研究对象得到的结果，而特殊人群，如老人、儿童、婴幼儿、新生儿、妊娠期、哺乳期，由于他们生理条件发生了改变，因而作用结果可能出现差异。因此，首先从生理特点去分析妊娠期会对药物作用产生什么影响，然后才能谈到如何合理用药。分四大部分介绍：药物在母体内的药代动力学特点、胎盘及胎儿的药动学特点、药物对胎儿的影响、妊娠期的合理用药。第1节

母体药代动力学特点为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期变化更明显。孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。药物的吸收

（absorption：指药物从用药部位进入血液循环的过程。）

=1\*GB3①胃肠道给药=1\*romani.孕早期的恶心呕吐及临产期胃排空时间的显著延长，使孕早期及临产期孕妇不宜口服给药。=2\*romanii.妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时间延长。使弱酸类药物的吸收减慢，达峰时间推后约30~50%，峰值偏低。如水杨酸钠口服孕妇较一般妇女的吸收延缓，血药浓度的区别：Tm后推，Cm下降；由于胃排空的减慢造成药物通过小肠的时间延长，将有利于弱碱类药物的吸收，使弱碱类药物吸收增多。如镇痛药、催眠药等。（小肠是吸收的主要部位）=2\*GB3②胃肠道外给药孕妇心输出量增加约37%，皮肤粘膜毛细血管开放，单位面积的血流量增加，因而滴鼻剂、栓、霜、膏、罐洗液、控释贴片、酊、搽、洗剂等胃肠道外给药吸收有所增加，尤其是硬膜外腔（妊娠期有更多血管形成）给药，如哌替啶（P96，L1）吸收量及速度均增加；相应的对经肺吸入性药物，除局部血流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。但妊晚期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。药物的分布（distribution：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。）

影响药物体内分布因素较多，如药物与血浆蛋白的结合力、各器官的血流量、组织的亲和力、体液PH值，药物的性质以及生物屏障等诸多因素，但对孕妇影响较大的有两个因素：=1\*GB3①血浆容量；=2\*GB3②血浆蛋白浓度。=1\*GB3①血容量增加孕妇的血容积增加约35~50%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液被稀释。随孕妇身体的增大，体液总量平均增加8L，细胞外液增加更显著，故妊娠期水溶性药物的浓度被稀释。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。故一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。=2\*GB3②血浆蛋白浓度减低药物与血浆蛋白结合率的大小是药物在体内分布的一种重要影响因素。大多数药物与血浆蛋白形成可逆性结合（动态平衡），仅游离型药物能转运到作用部位产生药理效应。胎儿的药物代谢主要在肝脏进行，胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。1.肝脏代谢

自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。但与成人相比，其代谢能力低仅为成人肝脏药物代谢酶水平的30%~50%，因而出现某些药物浓度高于母体，如孕妇用巴比妥、VitB和VitC后，胎儿药物浓度较母体高一倍或数倍，对代谢产物具有毒性的药物，易呈现致畸作用，如苯妥英纳，尤其与肝药酶诱导剂合用时致畸作用增强。多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代谢产物具有毒性。如苯妥英钠代谢生成对羟基苯妥英钠，后者干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。2.肝外代谢

与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。胎盘含有药物代谢酶，对多种内源性及外来甾体、多环碳氢化合物等物质代谢起着重要作用。胎儿的肾上腺比成年人大，且具有较高的细胞色素P450酶活性，对药物的生物转化起着较重要的作用。=4\*GB4㈣胎儿的药物排泄妊娠11~14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。肾排泄并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。三．药物对胎儿的损害胎盘不能有效阻止药物进入胎儿，而胎儿的药动学特点又使药物在胎儿体内组织分布浓度相对高，不易被代谢排除，易造成蓄积中毒。有相当多的药物代谢后形成有害物质，致胚胎发育迟缓、畸形甚至死亡，尤其是妊娠前三个月胎儿最容易受影响。已知对胎儿有致畸作用的药物，怀孕期间应禁用，如冬眠灵、奋乃静、苯巴比妥、氯氮卓（利眠宁）、甲丙氨酯（眠尔通）等镇静安眠药，都能引起胎儿畸形；甲氨蝶呤、白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等抗癌药，也可导致胎儿畸形；己烯雌酚、睾酮、孕酮、可的松等激素类药，也能致畸。如己烯雌酚可引起胎儿内脏畸形和脑积水，生殖腺癌，使男胎女性化，使后代永久性不育，口服避孕药也可引起胎儿先天性心脏病；甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等口服降糖药，可导致胎儿多发性畸形，四环素类抗生素，服用后可通过胎盘进入胎儿体内，不但能造成四环素牙，还能抑制胎儿蛋白质合成，使胎儿手指和肢体短小，还能导致先天性白内障甚致死胎。另外，应用抗过敏的敏克静，抗癫痫的苯妥英钠和朴痫酮、丙戊酸钠，抗凝血的双香豆素和苄丙酮双香豆素，抗疟疾药氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，缩瞳药毛果芸香碱，拟肾上腺素类药麻黄素和鼻眼净，兴奋药苯咪嗪和苯丙胺等，都可导致胎儿畸形。不过应明确，应用具有致畸性药物后，不是肯定会造成胎儿畸形，这还与孕妇用药时间长短、剂量大小、胎龄及药物致畸性强弱等因素有关，即妊娠期即便使用了致畸性药物，仍有机会分娩正常的婴儿，如丙戊酸钠（P101，L5）。对药物对胎儿的危害程度，美国食品药品监督管理局(FDA)于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类:妊娠初3个月用药，经临床对照观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在随后的妊娠期对胎儿有损害。如青霉素钠。B类:动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但缺乏临床对照观察资料，或动物生殖实验发现对胎仔有损害，但未在妊早期临床对照实验中得到证实，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。C类:仅在动物实验中证实对胎仔有致畸和胚胎发育异常作用，但缺乏临床对照实验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。使用此类药物时应权衡利弊后再做决定。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。D类:临床有一定资料表明对胎儿有危害，一般不用；但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如苯妥英钠、链霉素等。X类:动物实验和临床资料证实对胎儿危害大，且超过治疗应用的有益性，为妊娠期禁用药物。如乙烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等。在临床应用药物中，A类仅有0.7%，B类19%，C类66%，D、X类各7%，故绝大多数为C类药物。第3节

妊娠期的合理用药一、妊娠期用药注意虽然许多药对孕妇和胎儿有不良影响，但孕妇如患有向贫血、糖尿病、高血压、活动性结核病、或其他一些传染病等，必须及时给予必要的治疗，服用必需药物。否则疾病对母亲身体的伤害和消耗会影响胎儿的正常发育。因此，妊娠期患病后，应及时诊治，及早选择毒性小作用明显的药物进行治疗，早日痊愈，将有利于胚胎、胎儿的健康发育。=1\*GB4㈠妊娠期用药的基本原则1.须明确诊断，具有明确的用药指征。2.权衡用药对疾病治疗和胎儿损害间的利弊后选择用药和是否终止妊娠。3.必须用药时，尽量选择A、B类药物，观察使用C类药物，谨慎使用D类药物，不使用X类药物，最好按血药浓度检测结果调整给药方案，在保证治愈疾病前提下，尽量选择最佳给药途径、最佳给药剂量和较短疗程。4.尽量避免使用新药和自用偏方、秘方。=2\*GB4㈡妊娠期用药注意药物对不同时期胎儿的影响根据妊娠的不同时期，产生的影响是不同的。1.受精和着床期用药注意：从受精起到怀孕17天（2周）左右。受精后1周内，受精卵尚未着床于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响；受精后8～14天内，受精卵刚着床于子宫内膜，胚层尚未分化，在这时期内，药物有何作用知之尚少，通过动物试验可了解到某些药物的作用。在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。但是，有些药物在体内潴留时间较长，故想要怀孕的妇女也应注意，要求在受精前15~30天停药，以保证安全。精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。2.器官形成期用药注意：受精后3～12周是胚胎发育的重要阶段，各器官的萌芽都在这阶段内分化发育，细胞快速分化、生长，这种快速分化增殖的细胞最易受到干扰与抑制，药物影响此过程可能引致若干系统和器官的严重畸形，是导致畸形出现的最危险时期。在此期内服用一些药物可能造成畸胎，但只有明显的畸形在出生时才可观察到。有一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。3.生长发育期用药注意：受精12周后，胎儿多数器官已分化完成，对药物致畸敏感性降低，孕妇用药引起畸胎的发生率明显减少。但生殖系统仍未分化完全，牙、神经系统的发育贯穿整个妊娠阶段，药物的不良影响主要表现在上述各系统、各器官的发育迟缓和功能异常，此时期用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊做出选择。如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症；四环素影响骨和牙的发育；氨基糖苷类可致第八对神经损害；一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性(戒断综合征)；强烈的前列腺素合成抑制药(如吲哚美辛等)在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。4.分娩期用药注意：分娩过程虽属正常生理过程，但若出现产妇合并症、并发症或出现胎儿宫内窒息，需用药治疗。分娩过程常用药物包括镇痛药、宫缩药和宫缩抑制药、解痉镇痛药、血管扩张药、强心利尿药及抗菌药等。哌替啶是分娩常用镇痛药，im可持续镇痛4h，为降低药物对新生儿呼吸抑制，应于胎儿娩出前1~4h用药