镇静催眠药课件

镇静催眠药Sedative-Hypnotics1概念镇静催眠药（Sedative-Hypnotics）：是中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静和近似性生理睡眠的药物。镇静药（Sedative）:能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药（Hypnotics）:能促进和维持近似生理睡眠的药物。2药物分类

第一代：巴比妥类1903年第二代：苯二氮类1960s第三代：思诺思(唑吡坦)其他：水合氯醛，眠尔通，安眠酮3不良反应少、临床疗效好、安全范围大4第一节睡眠与睡眠障碍人一生起码有1/3的时间是在睡眠中度过，睡眠与健康息息相关。成人中约有30％出现睡眠障碍。国际精神卫生组织将每年的3月21日定为“世界睡眠日”。5什么是睡眠?指复发的惰性和不反应状态，睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态。睡眠使疲劳的神经细胞恢复正常，精神和体力得到恢复。睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增高，有利于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利于记忆的储存。6睡眠障碍在健康人中有的每天只需4小时睡眠，而有的则需要10小时的睡眠。指睡眠量及睡眠质的异常或在睡眠时发生某些临床症状，如睡眠减少或睡眠过多，梦行症等。7睡眠可分两种时相：

(1)慢波睡眠时相（SWS，非快动眼睡眠NREMS）

(2)快波睡眠时相（FWS，快动眼睡眠REMS）睡眠生理8特点非快动眼睡眠NREMS：分为4期，有助于机体发育和消除疲劳。入睡首先进入NREMS时相。快动眼睡眠REMS：与梦境的发生有关。对脑和智力的发育有重要作用。具有不可压缩性，人为因素影响，骤然停药会出现强烈“反跳”。9第一节苯二氮类

1,4-苯并二氮（benzodiazepines）10常用苯二氮类药物作用时间及分类

作用时间药物达峰浓度时间（h）t1/2（h）代谢物t1/2（h）短效类(3~8h)三唑仑（triazolam）奥沙西泮（oxazepam）

12~42~310~20有活性（7）无活性中效类（10~20h）阿普唑仑（alprazolam）艾司唑仑（estazolam）劳拉西泮（lorazepam）替马西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~31

12~1510~2410~2010~4024~48无活性无活性无活性无活性弱活性长效类（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~42

20~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）11【体内过程】口服吸收快、完全，肌注（PH沉淀）吸收较慢且不规则，静脉注射快速显效，1-2分钟起效。分布广，易入脑，可入胎盘、入乳汁。血浆蛋白结合率高（地西泮约99%）；因脂溶性高，静注后能迅速分布于脑组织，然后进行再分布蓄积于脂肪和肌肉组织。肝脏代谢，代谢产物仍具药理活性。如地西泮、氯氮卓→去甲西泮→奥沙西泮。其t1/2比母体药物长，因此作用持久，连续用长效药物时，注意药物及其代谢产物在体内的蓄积。12【药理作用及临床应用】1.抗焦虑焦虑是精神病的常见症状，表现为没有必要、没有原因的过度的忧虑和发愁。患者多自觉恐惧、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍。小剂量即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。巴比妥类药物无此作用。机制：作用于大脑边缘系统的BDZ-R临床主要用于焦虑症。132.镇静催眠缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要影响非快动眼睡眠2期，对快动眼睡眠影响较小。缩短非快动眼睡眠3、4期，减少发生在期间的夜惊与梦游。特点：①对FWS影响小，停药后很少出现“反跳”多梦现象；②耐受性、成瘾性较小；③治疗指数高，不易致呼吸抑制，较大剂量不引起麻醉143.抗惊厥和抗癫痫用于各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等抑制癫痫异常放电的扩散，但不能取消异常的放电。地西泮是目前癫痫持续状态的首选154.中枢性肌肉松弛作用对大脑损伤所致中枢性肌肉僵直有缓解作用。机理是由于药物能抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。用于中枢神经病变、局部病变引起的肌肉痉挛。165.其他较大剂量可导致暂时性记忆缺失。常用于心脏电击复律和内窥镜检查前用药。17【药理作用及临床应用总结】药理作用抗焦虑镇静催眠中枢性肌肉松驰抗惊厥、抗癫痫临床应用焦虑症麻醉前给药、失眠症中枢性肌强直惊厥、癫痫18【作用机制】作用部位：CNS内γ-氨基丁酸（GABA）能神经末稍。GABA是重要的抑制性神经递质，几乎只存在于N组织中。BDZ-R分布与GABAA-R在CNS分布基本一致。BDZ激动中枢BDZ受体，促进GABA与GABAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-大量流入细胞内而产生膜超极化，导致神经的兴奋性降低。19Cl-大量流入细胞内而产生膜超极化，导致神经的兴奋性降低。20BDZ+BDZ-R

BDZ+BDZ-R复合物↓(+)促GABA与GABAR结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ内流↑↓细胞膜超极化↑→CNS抑制↑21GABA受体亚型：GABAA

低亲和力部位高亲和力部位：被GABA调控因子所掩盖，使其不能暴露与激活已知GABAA与Cl-通道偶联。苯二氮卓与苯二氮卓受体结合后，并不能使Cl-通道开放，但它通过改变GABA调控因子的构象，解除GABA调控因子对GABAA高亲和部位的抑制，促进GABA与GABA受体的结合，使Cl-通道开放的频率↑，Cl-内流↑，从而产生抑制效应。22【不良反应】

1．中枢：思睡、乏力及头昏等，比巴比妥类轻。大剂量偶致共济失调。静注过快可致呼吸抑制及心血管抑制。2．耐受及成瘾性：长期应用可产生依赖而停药困难，停药后产生戒断症状，失眠、焦虑、激动甚至震颤。但发生率均较巴比妥类低，戒断症状较轻。3.急性中毒：过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。234.蓄积性：分布相t1/2为2.5小时，而消除相t1/2可达26-53小时，有明显的个体差异，年龄越大，t1/2越长，可达90小时，因此老年人用药要特别注意药物及其代谢产物在体内蓄积。5.偶见过敏反应，如皮疹、粒细胞减少，血小板（PLC）减少。24第三节巴比妥类巴比妥类（barbiturates）为巴比妥酸的衍生物。[构效关系]1.C5上-H被碳链取代，才产生作用；2.有分支或双键，取代基越长作用加强；3.以苯环取代有较强的抗惊厥、抗癫痫作用；4.C2上-O被S取代，显效快、短。25【药物分类】属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。长效苯巴比妥6-8h原型经肾排出中效戊巴比妥3-6h主要肝内破坏异戊巴比妥短效司可巴比妥2-3h主要肝内破坏超短效硫贲妥1/4h全部肝内破坏1.药物作用的快慢、强度与脂溶性有关：脂溶性大→易透过血脑屏障→作用快而强2.药物维持时间长短与药物消除的方式有关。26【体内过程】

巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。【药理作用】271.镇静、催眠作用少用特点:⑴缩短FWS，久用停药易“反跳”；⑵不易唤醒，有后遗反应；⑶成瘾性，耐受性较大；⑷引起麻醉；⑸毒性大，安全范围小。2.抗惊厥、抗癫痫(长效类)3.麻醉和麻醉前给药（短效、超短效类）静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠【临床应用】28阻断脑干网状结构上行激活系统向大脑发放兴奋性冲动，使大脑皮层由兴奋转为抑制。与GABAA受体-氯通道复合物上相应的结合位点结合，可促进GABA与GABAA受体的结合，而延长氯通道开放时间，增加Cl-的内流。

【作用机制】29【不良反应】1．次晨出现头昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遗反应。2．肝药酶诱导作用导致耐受性3．依赖性：停药后出现戒断症状。4．急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压下降。30（1）排除毒物洗胃导泻NaHCO3碱化尿液血液透析法【解救措施】（2）对症治疗：吸O2，输液，升压药等。31苯二氮类与巴比妥类的比较

巴比妥类苯二氮类缩短REM++++后遗作用++±麻醉作用有无安全度较小大依赖性较重较轻32第四节其他镇静催眠药

水合氯醛（Chloralhydrate）

最早治疗失眠药物之一。

白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。优点：服后15min即可入睡，NREM2,3期延长，

不缩短REM,维持6～

8h。缺点：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖成瘾。用途：少用于安眠，可用于小儿高热、子痫、破伤风所致惊厥。33甲丙氨酯（眠尔通、格鲁米特）丙二醇类药物，1952年合成，久用依赖，成瘾。

安眠酮

60年代广泛用作安眠药

1976停止生产和销售明显药物依赖性丁螺环酮（buspirone)唑吡坦（zolpidem)、思诺思34丁螺环酮（buspirone)抗焦虑药，无镇静、催眠、抗惊厥和顺行性健忘作用。起效慢，服药后1～2周才显现。非BDZ类，激动突触前5-HT1A，5-HT释放抗焦虑。