药物合成反应缩合反应

药物合成反应缩合反应缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应第2页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化

1Aldol缩合（羟醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成

β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第3页,共71页，2024年2月25日，星期天无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合

机理a：碱催化

第4页,共71页，2024年2月25日，星期天H2SO4HClTsOH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合

机理b：酸催化第5页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

第6页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产第7页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合a与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）第8页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合应用第9页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）第10页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合第11页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合iii)含不同α-H醛酮之间的反应a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱））第12页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合iii)含不同α-H醛酮之间的反应b

烯胺法：（想让哪个α-H活化就让它与反应）第13页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）第14页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prins）如果用HCl作催化剂则生成第15页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮机理（关键：如何来制造一个碳负离子）第16页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应第17页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化4Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。

第18页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化机理第19页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化应用第20页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)作用与意义第21页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链第22页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

第23页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）第24页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

机理第25页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

影响因素:第26页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

例:第27页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

例取代基定位效应第28页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

抗疟疾药常洛林第29页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应（Mannich反应）

Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂第30页,共71页，2024年2月25日，星期天氟西汀(Fluoxetine)，选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药

第31页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应芳烃的β-羟烷基化，芳烃F-C烷基化的一种第32页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应二、β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成α，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱第33页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应不对称酮的Micheal加成

第34页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应Micheal反应的应用

第35页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应Micheal反应的应用

第36页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig试剂Wittig

试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：

第37页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

制备

RX：RBr

溶剂：Et2O苯DMFDMSO

碱：NaNH2RONan-BuLi第38页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应机理

第39页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应的应用（增长碳链）第40页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应

一.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting反应的应用（增长碳链）第41页,共71页，2024年2月25日，星期天合成实例抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p73第42页,共71页，2024年2月25日，星期天第43页,共71页，2024年2月25日，星期天HornerReaction膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备第44页,共71页，2024年2月25日，星期天合成实例Loratadine(氯雷他定)的合成，治疗过敏性鼻炎及相关症状J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p65第45页,共71页，2024年2月25日，星期天第46页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。第47页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第48页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

①酸性很强-活泼例：第49页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第50页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

③用醇钠强碱作催化剂例：第51页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一例：第52页,共71页，2024年2月25日，星期天Amlodipine第53页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

2StobbeReaction第54页,共71页，2024年2月25日，星期天Sertraline第55页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

3.PerkinReaction第56页,共71页，2024年2月25日，星期天机理第57页,共71页，2024年2月25日，星期天第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）α、β-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）第58页,共71页，2024年2月25日，星期天第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）通式：R1、R2最好有一个是芳基或是α、β-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）第59页,共71页，2024年2月25日，星期天第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）机理:第60页,共71页，2024年2月25日，星期天第四节α、β-环氧烷基化（Darzens反应）例:第61页,共71页，2024年2月25日，星期天第五节环加成反应Diels-Alder反应（双烯合成）第62页,共71页，2024年2月25日，星期天第五节环加成反应Diels-Alder反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：第63页,共71页，2024年2月25日，星期天第五节环加成反应Diels-Alder反应取代丁二烯的结构对反应速率的影响：带吸电子基反应活性减小，但给电子基反应活性增加（反应速率比较见表4-2）两个双键必