桥本甲状腺炎

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ForUnderstandingHashimotoThyroiditisYuJianchengTheFirstPeople’sHospitalofYanchengApr,15,2017

百年回眸

再识桥本

—霍普金斯医院手术病理百年回顾盐城市第一人民医院于建成2017-04-15

桥本甲状腺炎(HT)目前被认为是最常见的自身免疫性疾病,也是最常见的内分泌紊乱。最早在1912年被描述,但直到20世纪50年代初甚少报道。为了纪念这一百年,约翰霍普金斯医院的病理学家、免疫和分子微生物学家回顾了该院的HT病例的手术病理档案,时间跨度从1889年5月至2012年10月。124年来,该院进行了约15000例甲状腺切除术。

在首次HT被描述后的30年,第1例手术于1942年被报道。而后,从1942至2012年,发现了867例HT病例,占所有甲状腺切除术的6%。其中462例病例,HT是惟一的病理发现。在余下的405个病例中伴有其他甲状腺疾病,最常见的相关病理为甲状腺乳头状癌,在过去的20年中两者相关性显著增加。甲状腺结节细胞学检查可疑恶性是甲状腺切除术最常见指征。HT被描述的一个世纪后,仍然是一个广泛的、耐人寻味的、多方面的、病因不明的疾病。了解其发病机制与术前诊断的进步,将提高对这种疾病的认识和治疗,并在某一天可以预防。HT是一种自身免疫性甲状腺病,具有特征性的病理表现。主要特点是血细胞的浸润,以淋巴细胞为主,淋巴滤泡常常表现为显著的生发中心。其他特征包括:在一些部位,正常甲状腺细胞转变成嗜酸性细胞,在其他部位甲状腺细胞破坏、萎缩及间质纤维化。

这些组织学检查在患者中有显著的差异,表现为一个临床疾病谱,而不是单一的疾病,统称为HT。这个疾病谱现在包括经典、纤维化、幼稚、无痛、桥本甲亢变异(1)以及产后甲状腺炎(2)和最近报道的IgG4相关的变异型(3)。

(1)LiVolsiVA1994Thepathologyofautoimmunethyroiddisease:areview.Thyroid4:333-339(2)JanssonR,TottermanTH,SallstromJ,DahlbergPA1984Intrathyroidalandcirculatinglymphocytesubsetsindifferentstagesofautoimmunepostpartumthyroiditis.JClinEndocrinolMetab58:942-946.(3)KakudoK,2011IgG4-relateddiseaseofthethyroidgland.EndocrJ59:273-281

经典型最初由HakaruHashimoto博士在1912年报道(4).他检查了4例中年妇女的手术标本,均是由于压迫症状接受了甲状腺切除手术。他在一篇发表于德国的文章中总结了病理结果,其标题中包含了2个拉丁单词(淋巴细胞性甲状腺肿)和5张显微照片.(4)HashimotoH.1912ZurKenntnissderlymphomatosenVeranderungderschilddruse(Strumalymphomatosa).ArchKlinChir97:219-248.

此文章发表后20年一直未被认识,因为仅有少数淋巴细胞性甲状腺肿病例被报道,对于他们是否真的代表一个独特的疾病,或是否为Riedel甲状腺炎的早期阶段经常引发相当大的争议(5).1931年,Graham和McCullagh第一次用术语“桥本”作为一篇文章的标题。他们强烈认为淋巴细胞性甲状腺肿确实不同于Riedel甲状腺炎(6)。1939年,英国著名的甲状腺外科医生CecilJoll创造了术语“桥本病”,并将其用作他写的关于这种疾病的综述标题(7).(5)SawinCT2001HakaruHashimoto(1881~1934)andhisdisease.Endocrinologist11:219-248.(6)GrahamA,McCullaghEP1931Atrophyandfibrosisassociatedwithlymphoidtissueinthethyroid.Strumalymphomatosa(Hashimoto).ArchSurg22:548-567.(7)JollCA1939Thepathology,diagnosis,andtreatmentofHashimotodiseases(strumalymphomatosa).BritJSurg27:351-389.

自此,HT己经由一个罕见病变成最常见的自身免疫病,而且是最常见的内分泌疾病之一。其患病率约为每年每1000人1例(8)。汇总己发表的文章,其患病率为每1000人达8例(9),参加NHANESIII的志愿者中,依据生化证据每1000人中有46例为甲减及甲状腺自身抗体阳性(10)。

(8)VanderpumpMP,etal.1995Theincidenceofthyroiddisordersinthecommunity:atwenty-yearfollow-upoftheWhickhamSurvey.ClinEndocrinol43:55-68.(9)JacobsonDL,1997EpidemiologyandestimatedpopulationburdenofselectedautoimmunediseasesintheUniteStates.Clin

Immunol

Immunopathol84:223-243.(10)HollowellJG,2002SerumTSH,T4,andthyroidantibodiesintheUniteStatespopulation(1988~1994):NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII)JClin

Endocrinol

Metab87:489-499.

自从HT第一次被报道,它的发病机制引起了人们的兴趣。感染、癌前病变(11)(12)、情绪(13)、胶质吞噬学说(14)(15)层出不穷,直至1956年,自身免疫成为公认的疾病的重要机制之一(16)(17)。

(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17)略

在随后的五十年中,许多研究都大大地扩展了我们对HT发病机制的理解,并有助于将研究结果转化到临床实践。上世纪80年代以来,我们已经知道甲状腺过氧化物酶是一种HT患者免疫系统所针对的主要的蛋白质抗原(18),作为这个结果,现在认为这种抗体是建立这个诊断最敏感和特异的生物标志物。

(18)McLachlanSM,RapoportB2007Thyroidperoxidaseasanautoantigen.Thyroid17:939-948.

过氧化物酶抗体的出现早于HT临床诊断至少7年,它同样有预测的价值(19).

自1971年,我们己经知道(20)HT类似其他自身免疫性疾病,有遗传基础。为确定HT易感基因己经做了巨大的努力,但收效甚微。

(!9)HutflessSM2011Significanceofprediagnosticthyroidantibodiesinwomenwithautommunethyrioddisease.JClinEndocrinolMetab96:1466-1471.(20)VladutiuAO1971Autoimmunemurinethyroiditisrelationtohistocompatibility(H-2)type.Science.17:1137-1139.

一百年的手术病理,能给我们什么启示?

Hopkins14867例甲状腺切除术病理分类(1889年5月至2012年10月)诊断例%发育病变(n=627)

甲状舌骨囊肿5984.0

畸型甲状腺160.1

先天性甲状腺肿130.1炎性病变(n=312)

急性甲状腺炎40.03

亚急性甲状腺炎180.1

肉牙肿性甲状腺炎130.1

慢性感染性甲状腺炎80.1

萎缩,瘢痕形成,纤维化590.4

淀粉样变性甲状腺30.02

慢性非特异性淋巴细胞性甲状腺炎2071.4诊断例%非自身免疫性甲状腺肿(n=4998)

单纯胶质样甲状腺肿10276.9(弥漫性非毒性甲状肿)

腺瘤样增生(结节性甲状腺炎)321621.6

嗜酸性细胞腺瘤样增生640.4

伴淋巴细胞浸润3432.3

伴桥本甲状腺炎940.6

甲状腺囊肿2541.7自身免疫性甲状腺病(n=1511)

Graves病10246.9

桥本甲状腺炎(孤立的)4623.1

里德尔甲状腺炎250.2诊断例%增生(n=472)

滤泡增生4092.8

伴淋巴细胞浸润380.3C细胞增生250.2良性肿瘤(n=2927)

腺瘤,无其他分类6404.3

胶样腺瘤9296.3

滤泡样腺瘤5193.5

伴淋巴细胞浸润820.6

伴桥本甲状腺炎270.2

嗜酸性细胞腺瘤3402.3

伴淋巴细胞浸润150.1

伴桥本甲状腺炎190.1

囊性腺瘤570.4

胎儿性腺瘤710.5

混合腺瘤1621.1

乳头状腺瘤520.3

甲状旁腺瘤伴桥本140.1

诊断例%恶性肿瘤(n=3591)

癌,无其他分类720.5

乳头状癌(n=2972)223315

伴淋巴细胞浸润5083.4

伴桥本甲状腺炎2311.6

滤泡性癌(n=162)1451.0

伴淋巴细胞浸润120.1

伴桥本甲状腺炎50.03

嗜酸性细胞癌(n=98)840.6

伴淋巴细胞浸润80.1

伴桥本甲状腺炎60.04

髓样癌(n=160)1380.9

伴淋巴细胞浸润130.1

伴木桥本甲状腺90.06

间变性大细胞癌(n=59)550.4

伴淋巴细胞浸润40.03诊断例%

甲状腺淋巴瘤280.2

甲状腺肉瘤40.03

远处转移至甲状腺280.2

甲状腺副神经节瘤20.01

甲状腺畸胎瘤20.01

朗格汉斯细胞组织细胞增生症10.01

孤立性纤维肿瘤(梭形细胞瘤)10.01

城堡病10.01

孤立癌10.01

未知的病理诊断1881.3

正常甲状腺组织2411.6合计14867100

简单的淋巴细胞浸润的存在不能被认为代表HT,这些非典型的浸润通常被病理学家称作“慢性非特异性甲状腺炎”,因为缺少生发中心和缺乏嗜酸性细胞变性。1889年5月至2012年10月,Hopkins医院共进行了14867例甲状腺切除术。最初几年,每年甲状腺切除术的数量约100例,并且徘徊了80年(1914~1994),在近阶段(1995~2012),甲状腺切除术病例增加了3倍!Hopkins医院手术的867例

桥本甲状腺炎的分类

(1942年至2012年10月)

例%弧立的HT(462例)

对结节伴可疑细胞学的手术对压迫症状进行的手术应患者要求手术对难治性甲亢手术未知原因的甲状腺切除术1005212329511.56.01.40.334发现与HT共存(405例)

甲状腺乳头状癌结节性甲状腺肿滤泡样腺瘤嗜酸性细胞腺瘤甲状旁腺腺瘤甲状腺髓样癌嗜酸性细胞癌甲状腺滤泡癌共计注:(孤立）根据甲状腺切除术的原因分类2319427191496586726.610.83.12.21.61.00.70.6100405例的HT是一些与其他甲状腺病理相关偶然发现的.最常见的相关条件是甲状腺乳头状癌。在总共867个HT中发现231例(26.6%)),患病率同在Krakow报道非常相似

(25).(25)KonturekAet.2012CoexistenceofpapillarythyroidcancerwithHashimotothyroiditis.LangenbecksArchSurg2012Oct26

桥本甲状腺炎现在是人类最常见的自身免疫病(26),是甲减最常见的原因(27),(28).通常条件下,它的诊断建立于典型的临床表现特征,甲状腺超声显示实质回声减低,血清出现关键的自身抗体。其治疗是对症给予人工合成的甲状腺素纠正甲状腺功能,并通过降低TSH使甲状腺体积减小。

(26)CooperGSet2003Theepidemiologyofautoimmunediseases.AutoimmunRev2:119-125.(27)DelemerBet2012AnobservationalstudyoftheinitialmanagementofhypothyroidisminFrance.EuropeanJEndocrinol167:817-823.(28)VanderpumpMP2011Theepidemiologyofthyroiddisease.BrMedBull99:39-51.

在现代的临床实践中,很少需要病理来诊断HT,而且很少选择手术治疗(29-31)。但Hopkins医院百年手术病理记录的分析丰富了对疾病自然史及医疗实践的认识。在1889~1942年的53年里,虽然进行了2500例甲状腺手术,但这个疾病没有被描述过,是因为信息偏倚?对HT的未知?不是!因为回顾了所有外科病理学报告中提到了甲状腺淋巴细胞病例的载玻片,病理学家仅仅确定了3例(2500例中有3例,0.12%),和近50年桥本的发病率相比,强烈暗示环境的改变导致HT的出现或发病率增加。(29)GyoryFet.1999SurgicallytreatedHashimoto’sthyroiditis.ActaChirHung38:243-247.(30)ShihML,et.2008ThyroidectomyforHashimoto’sthyroiditis:complicationsandassociatedcancers.Thyroid18:729-734.(31)ThomasCGet.1981Surgicalinterventioninchronic(H