从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗

IV标准角度分析肠易激综合征的药物治疗现状2021/3/29星期一1讨论的问题罗马IV对IBS诊断标准的修订及其意义根据IBS主要症状及其潜在机制的治疗策略2021/3/29星期一2功能性肠病（FBD）Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC)Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology20162021/3/29星期一3肠易激综合征(IBS)

是临床常见的功能性肠道疾病1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，2008，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（1）：83-88。2021/3/29星期一4IBS的罗马IV诊断标准LacyBEetal.Gastroenterology,2016;150:1393–1407.反复发作的腹痛，过去3个月内每周发作至少1天,伴有以下两项或两项以上：与排便有关发作伴随排便频率的改变发作伴随大便性状的改变在诊断之前症状出现至少6个月，且近3个月症状必须符合诊断标准2021/3/29星期一5腹痛与腹部不适疼痛不痛不适?2021/3/29星期一6腹部不适的含义是什么?腹部不适=腹痛?只是性质与程度的差异?2021/3/29星期一7腹部不适

不同文化背景理解不同

容易造成混乱

非特异性Spiegelet.al.AlPharmTher2010123例

IBS患者调查:腹部不适≠腹痛腹部不适=腹胀/腹部膨隆,饱胀,肠鸣

排便不尽感,排便急迫,…腹部不适的含义是什么?2021/3/29星期一8RomeIII及RomeIV标准诊断IBS的差异Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)2021/3/29星期一9Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)?FCFDrFAB/DUFBDRomeIII及RomeIV标准诊断IBS的差异2021/3/29星期一10IBSRomeIV分型%BMhardorlumpy%BMlooseorwatery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristoltypes1or21and2Bristoltypes6or7Type1Type2Type3Type4Type5Type6Type7plus6and7IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U)BasedonlyondayswithabnormalbowelhabitsAtleast4daysofabnormalbowelhabits/monthOffmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalitiesForclinicaltrials,subtypingbasedon≥2weeksdailydiarydataisrecommended2021/3/29星期一11RomeIIIRomeIV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U罗马IV对罗马IIIIBS分型的影响

Palssonetal.DDW20162021/3/29星期一12“FewtestsarerequiredforpatientswhohavetypicalIBSsymptomsandnoalarmfeatures”.“IBSisoftenproperlydiagnosedwithouttesting”.罗马III对IBS诊断2021/3/29星期一13“FulfillingdiagnosticcriteriaismandatorytomakethediagnosisofIBSbutitisnotenough.Someorganicdiseasesmayalsomeetthesecriteria.”罗马IV对IBS诊断2021/3/29星期一14IBS常与FC及FD重叠Fordetal.AlimentPharmacolTher2013功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹泻N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%2021/3/29星期一15FBDs为一组疾病相互重叠腹胀便秘腹泻腹痛腹部膨胀IBSMCDFCFDrMearin&LacyNeurogastroenterol20122021/3/29星期一16FBD相互转换随自然病程、治疗反应或两者共同作用转换IBSFDrFCFAB/DC↔D2021/3/29星期一1712monthsfolow-upIBS-C(n=142)FC:39%IBS-C:13%IBS-M:5%Normal:41%FC:26%IBS-C:36%IBS-M:16%Normal:21%Wongetal.AmJGastroenterol2010FC与IBS-C随病程转换FC(n=195)2021/3/29星期一18饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过度增殖(SIBO)－菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛精神因素－紧张、焦虑、抑郁神经因素－痛觉敏感性增高脑－肠轴排便习惯改变腹痛腹胀腹部不适MauraCorsettietal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016,18:1-9.IBS的病理生理2021/3/29星期一19罗马IV中IBS的诊治目的和原则2021/3/29星期一20罗马IV中IBS的治疗策略罗马IV：功能性胃肠病.第二卷：原书第4版/(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，2016IBS症状识别主要症状建立良好的医患关系，调整饮食和生活方式的建议作用于外周的药物作用于全身的药物微生态/免疫调节补充和替代治疗IBS-C补充膳食纤维非处方缓泻剂渗透性泻剂促分泌剂IBS-Dμ-阿片受体拮抗剂胆汁酸结合树脂IBS-C5-HT4受体激动剂IBS-D5-HT3受体拮抗剂疼痛解痉剂抗抑郁药益生菌抗生素可考虑益生元特殊饮食行为疗法催眠疗法心理动力学疗法放松疗法2021/3/29星期一21饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过度增殖(SIBO)－菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS的病理生理与治疗策略-饮食治疗措施：低碳水化合物低果糖/果聚糖低麸质低FODMAP可能机制：结肠内发酵产物/产气

肠腔膨胀/肠动力改变改变小肠内的渗透性(乳糖不耐受)MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一22FODMAPs食物的作用可发酵的橄榄油、单糖、双糖、多元醇

果糖含量超过葡萄糖的水果苹果,桃子,西瓜含有果聚糖的食物洋葱,小葱,芦笋,洋蓟小麦制品面包,面条,麦片,饼,饼干含山梨醇、乳糖的食物

含棉籽糖的食物豆类,小扁豆,卷心菜,抱子甘蓝Eswaran&Chey,GIClNorthAm2011;40:141Shepherd,etal,ClinGastroHepatol2008;6:765Gibson&Shepherd.JGastroHepatol2010;25:252

2021/3/29星期一23StaudacherHMetal.JHumNutrDiet.2011;24(5):487-495低FODMAP饮食改善IBS症状症状改善的患者百分比%86494982618550872021/3/29星期一24低FODMAP饮食有效缓解IBS腹胀/腹痛症状HalmosetalGastroenterology2014;146:67-75腹胀腹痛2021/3/29星期一25饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过度增殖(SIBO)－菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动/传送-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS的病理生理与治疗策略-胃肠动力治疗措施：纠正胃肠动力

－解痉剂

－5HT受体拮抗剂

－鸟甘酸环化酶C激动剂可能机制：胃肠动力改变，蠕动/食物传送加快(腹泻)或减慢(便秘)平滑肌痉挛，腹痛MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一26解痉剂类药物解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松弛肠道平滑肌而改善IBS症状2011Cochrane结果表明：相比安慰剂，解痉剂可显著改善IBS患者腹痛及总体症状一些IBS患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的IBS患者JAMAMarch3,2015Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.2011;(8):CD003460.)712021/3/29星期一27解痉剂类药物抗胆碱能制剂/抗毒蕈硷

双环胺

东莨菪碱

西托溴胺

奥替溴铵直接平滑肌松弛剂

美贝维林

薄荷油钙通道阻断剂

奥替溴铵

匹维溴铵速激肽拮抗剂

奥替溴铵2021/3/29星期一28奥替溴铵：同时具有三重作用机制拮抗NK2受体,降低内脏高敏感性阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌M2/3受体NK2受体T-Type钙通道L-Type钙通道抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子JakubRychter,FranciscoEspín,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol2014,Vol.7(4)156-1662021/3/29星期一29奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改善肠道动力异常及降低肠道敏感性2021/3/29星期一30奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值最大耐受压力（Hgmm）最大耐受体积（mL）CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.2001Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奥替溴铵40mgtid口服7天2021/3/29星期一31AlimentPharmacolTher2001;15:355-361FavourplaceboFavourtreatment0.10.25101解痉剂治疗IBS荟萃分析2021/3/29星期一32治疗IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸环化酶C激动剂鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂Elobixibat（研发中）

-回肠胆汁酸转运抑制剂普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂治疗IBS-D阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）

-5TH3受体拮抗剂雷莫司琼（Ramosetron）

-选择性5TH3受体拮抗洛哌丁胺（Loperamide）

-阿片受体阻滞剂阿片受体药物用于治疗IBS的胃肠动力药2021/3/29星期一33利那洛肽（Linaclotide）利那洛肽被FDA及EMA批准用于IBS-C的治疗利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶C激动剂，可刺激胃肠分泌及传送在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用2021/3/29星期一34FDA标准的IBS-C终点:腹痛下降≥30%，同一周内相比基线CSBM1次或1次以上，且12周内至少维持6周CSBM:完全自发排便P<0.0001利那洛肽治疗IBS-C的疗效RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24利那洛肽组（n＝405）

－290ug，1次/日×12w安慰剂组n＝3952021/3/29星期一35利那洛肽：增加IBS-C排便次数RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24排便次数改变2021/3/29星期一36利那洛肽：缓解IBS-C腹痛症状RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24腹痛加重几率2021/3/29星期一37鲁比前列酮（Lubiprostone）鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌还可通过前列腺E1受体促进平滑肌收缩，促进胃肠运动通过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快肠内容物的传送，缓解便秘症状DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-412021/3/29星期一38鲁比前列酮改善IBS-C各种症状DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41相对基线的平均改变值2021/3/29星期一39阿洛司琼（Alosetron）体内95％的5羟色胺(5HT)分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动及内脏敏感性调节；阿洛司琼是5-HT3受体拮抗剂，2000年获批用于IBS-D的治疗（1mg），可缓解腹痛、不适等IBS症状；后因缺血性结肠炎广受争议；2002重新获批用于中重度IBS或其他药物治疗无效的IBS患者（剂量0.5mg）上市后评估（28084例患者）：缺血性结肠炎发生率为1.03/1000病人.年；无致死病例2021/3/29星期一40阿洛司琼治疗IBS-D的疗效2021/3/29星期一41饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道微生态－过度增殖(SIBO)－菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS的病理生理与治疗策略-肠道微生物治疗措施：非吸收抗生素微生态制剂/益生菌可能机制：肠道微生物及其产物与肠壁中的免疫及神经末梢有密切联系通过脑肠轴及免疫激活导致渗透性、神经敏感性及胃肠动力改变MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一42益生菌/抗生素制剂治疗IBS疗效

益生菌23个随机对照临床试验，2575例病例汇总结果显示：

益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）

NNT＝7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6个RCT试验，1916例病例汇总分析结果：

利福昔明(n=1805)的疗效显著优于安慰剂，RR=0.84(95%CI0.78–0.90)

NNT=9(95%CI6–12.5)FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.2014;109(suppl1):S2-S26.)592021/3/29星期一43Rifaximin治疗IBSNEnglJMed2011;364:22-32.2021/3/29星期一44Rifaximin治疗IBSNEnglJMed2011;364:22-32.2021/3/29星期一45利福昔明（Rifaximin）广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收获FDA批准（2015），用于治疗IBS-D剂量：400mgbid-550mgtid治疗2周后，可显著改善IBS的各种症状（尤其是腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周安全性高，不良反应与安慰剂相当PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.2011Jan6;364(1):22-32.2021/3/29星期一46饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道微生态－过度增殖(SIBO)－菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS的病理生理与治疗策略-炎症/免疫治疗措施：抗炎治疗稳定肥大细胞膜细胞因子制剂可能机制：由于肠内容物（菌群、感染、食物）等改变及免疫激活，导致肠道炎症浸润炎性细胞及释放的介质可导致通透性增高及肠道高敏感性MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一47有效患者百分比％治疗有效；患者腹痛或腹部不适满意缓解美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut2016;65:82–90.美沙拉嗪800mgtid×12周n＝1852021/3/29星期一48美沙拉嗪降低IBS炎症级别类胰蛋白酶*Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher2009;30:245-252蛋白水解酶活性Andrewsetal.,Gastroenterology2008(Abstr.)*2021/3/29星期一49酮替芬（肥大细胞稳定剂）改善内脏高敏感性及IBS腹痛直肠不适的阈值内脏高敏感性IBS患者*P=0.015vsbaselineIBS严重腹痛的患者比例P=0.031vsbaseline*Klookeretal.Gut2010;59:1213-21

相比安慰剂，酮替芬还可改善生活质量

但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?)2021/3/29星期一50饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过度增殖(SIBO)－菌群构成改变/紊乱肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛精神因素－紧张、焦虑、抑郁神经因素－痛觉敏感性增高脑－肠轴IBS的病理生理与治疗策略—精神心理治疗措施：抗抑郁制剂催眠疗法可能机制：中枢神经系统对疼痛感受、情感都有作用通过脑肠轴，神经系统直接或间接调节胃肠动力MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一51

抗抑郁制剂