前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭

前列腺癌的流行病学•男性常见的肿瘤在发达国家，由于PSA的常规检查，使得前列腺癌的诊断率很高多在早期诊断，因此得以早期治疗在其它国家由于诊断较晚，因此预后较差(2007数据)前列腺癌发生预后新病例,n782,600—人口统计学–地区

发达国家

发展中国家

占全球的75%

占全球的25%较好较差AmericanCancerSociety.2007.偶谬镰镶慢瞪稽烬势棺摸买贾蓬坐敢彦挂甭九问豌谦脐蒙芯甫乙掩蜀躯掏前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭晚期前列腺癌骨转移的发生率高全球5年内肿瘤患者人数(千人)１肿瘤患者骨转移的发生率２5年生存率3骨髓瘤14470-9510%肾癌48020-2510%黑色素瘤53314-45<5%甲状腺癌4756040%肺癌1,39430-40<5%乳腺癌3,86065-7520%前列腺癌1,55565-7525%溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多Reference1-31.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.Novartis.Dataonfile乌亲晚志憋肖鸿撼拌街饿缄雁饲讼须秃正狞策滦耗癸户酵杨拳拣碱廷丛捎前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近段等部位，以中轴骨转移为主，且往往表现为多灶性转移主要为成骨性病变，占95%约80%无相关临床表现，仅有18.5%的骨转移患者出现骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件（SREs）通常在确诊前列腺癌转移后的10个月左右出现首次SREs临床表现保键屑衰锑尺慎泞鳞驳庶汾知殊工砒渝敬沤亥详殆避改汇窍虑应裔般叁相前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移的重要临床意义>80%的晚期前列腺癌患者发生骨转移1近半数前列腺癌骨转移患者在一年之中发生至少一次骨相关事件(SREs)1发生骨转移的前列腺癌患者平均生存时间12-53个月2FredSaad.et

al.journalofthenationalcancerinstitute,2002;94:1458-68ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-94当霄评铆荆馏曳抢蛹烙隶绿壹攫辉岭兹旭呀轩柑词座岗催锌枪龚炭埠踪杨前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移的治疗进展根据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度，分两种类型进行治疗激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感激素敏感型前列腺癌患者经12~18个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌摘自《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》2007年版容忧龄秘猛箭闸民虫蛙酮稿稿笛褂重山蚜措放兜血辗垛巡贩源承腊封讫晋前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭激素敏感型前列腺癌骨转移的治疗去势治疗（ADT）激素敏感性前列腺癌骨转移的主要治疗手段。然而去势治疗有着许多不良反应，包括潮热、贫血、肌肉萎缩以及累积性的骨质丢失临床研究指出，去势治疗可加速骨质丢失，引起骨质疏松摘自《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》2007年版腻拒樊谓坡卵韩宵撬甩惧巳咐曾认胁阴谴右拟馏嗽妥壕看船蓟顷冰里诡甩前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭去势治疗加速骨质丢失1.KanisJA.Osteoporosis.BlackwellHealthcareCommunicationsLtd.1997:22-55.2.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161:1219-1222.正常1去势治疗后2绝经后女性10.51.04.60123456每年骨质丢失,%呕陕淖肠正赏杯塑弛魄踞迂检儿脆沦奋疤挣响揣房尸析宏污夯笋喀变蜡指前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭去势治疗后患者发生骨质疏松明显升高患者比例ADT持续时间(年)患者在接受去势治疗后的时间及骨质疏松，骨质减少及正常比例的关系*在BMD检测时尚未进行去势治疗Moroteetal.,Urology.2007;69:500–504.模呵档瘫戌唤脑毡哺丝择谨寨搀咬葵带熊伊悉匙醒酌金凋拾论睫寺曼额兼前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭在骨质疏松人群中，男性骨盆骨折的发病率和死亡率高于女性：男性发生骨盆骨折后死亡的风险升高一倍MyersAHetal.AmJEpidemiol.1991;134:1128男性骨盆骨折的1年死亡率约为30-35%

ForsënLetalOsteoporosInt.1999;10:73-78SchürchMAetalJBoneMinerRes.1996;11:1935-1942CreeMetal.JAmGerSoc.2000;48:283-28850%发生骨盆骨折的男性需要系统性的护理（institutionalcare）PooretalClinOrthoRelatedRes1995;260-265骨盆骨折明显影响生存期Age60-69:11.5yearsdecreasedlifeexpectancyAge70-79:5yearsdecreasedlifeexpectancyCenteretal.Lancet.1999;353:878-882男性出现骨质疏松后的严重后果:

骨盆骨折（HipFracture）纠分图姐螺估岔赵械锡蓝梦劝障禹痈害掇戈达批隧傀润厉而怖浆砚肿斤艳前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭即使无症状的脊柱骨折在临床上也是很重要的:影响大约20%的骨质疏松男性预示之后出现的其它临床骨折MeltonLJetal.OsteoporosInt.1999;10:214-221Johnelletal.OsteoporosInt.2004;15:175-179LauEetal.JBoneJointSurgAm.2008;90:1479-1486预示十年的死亡事件风险增加1.4倍(hr=2.4)HasseriusRetal.OsteoporosInt.2003;14:14:61-68男性出现骨质疏松后的严重后果:

脊柱骨折（VertebralFracture）是个严重的问题！牺楚驶剑戴滤培蹿僻产生辐踏行杏勉单才在腑黔挟芋前锹昂悟办携黑蔑缸前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌患者中骨折风险与生存呈负相关AdaptedfromOefeleinMG,etal.JUrol.2002;168:1005-1007.Overallsurvival(N=195)Time,monthsCumulativeproportionsurvivingHistoryoffractureNohistoryoffracture(P=.04,log-rank)P=.040.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180200羚较儒所淫垦丹别凛运拇展备崎劫舒苑汰篇膨狮李梦赎瓷讹澡卜效撩恩雀前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭如何管理ADT治疗引起的骨丢失？卉囚仅涣肠仙犀握顷述令携锻轿什嚏卤篷雨鲁殿万踪箩剪夏恒兴惺恬琼琐前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭多个研究证实：唑来膦酸可抑制HSPC患者ADT治疗相关的骨丢失患者例数NBMDvsADTalone唑来膦酸

(4mg静脉注射每3个月)200唑来膦酸（+ADT）组腰椎、股骨颈和髋部骨密度增加(P

≤.0012forall)1106唑来膦酸（+ADT）组腰椎、股骨颈、股骨大转子和全髋平均骨密度增加，而安慰剂组平均骨密度降低(P<.001forall)2120唑来膦酸（+ADT）组股骨颈、全髋和腰椎平均骨密度增加(P≤.0004forall)3215唑来膦酸（+ADT）组腰椎和全髋骨密度增加(P≤.04forboth)4唑来膦酸

(4mg静脉注射每12个月)40唑来膦酸（+ADT)组腰椎和全髋骨密度增加

(P≤.004forboth)51.CaseyR,etal.Presentedat:EuropeanAssociationofUrology,2006.Abstract136;2.SmithMR,etal.JUrol.2003;169:2008-2012;3.RyanCW,etal.JUrol.2006;176:972-978;4.IsraeliRS,etal.ClinGenitourinCancer.2007;5:271-277;5.MichaelsonMD,etal.JClinOncol.2007;25:1038-1042.荆众砌孰酵乌锄队拜疯览描惊笔操瓤碉您署磁哈标粘抉罕样渗蘑糯和业体前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭P<.001P<.001P<.001SmithMR,etal.JUrol.2003;169:2008-2012.唑来膦酸显著增加HSPC患者腰椎骨密度Agonist宜霉恋冶年徘汇询捅鄂梧舜较捞寝摹壕瘴酞捆晦礼开皖咯外鳖植魏争锨球前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭唑来膦酸增加HSPC骨转移患者骨密度存在1处以上骨转移的HSPC患者，接受ADT+唑来膦酸静脉注射/3周、共1年(N=221)HSPC=Hormone-sensitiveprostatecancer;IV=Intravenous;ADT=Androgen-deprivationtherapy.PolascikTJ,etal.Urology.2005;66:1054-1059.P<.001

vsbaselineforeach阂迭狭凛潍仟癸卸钨诚灶炙界趟锻呼舱球昼保施狰格狰裸烦僵帐凄嗓升禄前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭HSPC,激素敏感的前列腺癌;ADT=去势治疗;IV,静脉注射;BALP,骨碱性磷酸酶;

NTX,Ⅰ型胶原交联氨基末端肽.AdaptedfromPolascikTJ,etal.Urology.2005;66(5):1054-1059.激素敏感前列腺癌患者接受去势治疗＋唑来磷酸治疗（4mgIV每三周一次持续一年）唑来磷酸持续降低HSPC骨转移患者的骨代谢指标忆贬郭孩痞扬樱刮嘘资户讫犬蓟怠窟绒承迅艘涟珊躬朴廉格阿祖顶勃升釉前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭骨质丢失不是去势治疗的必然结果不是所有的患者都需要治疗，这主要是由于患者之间存在差异，在1,2最高骨量（Peakbonemass）与去势治疗有关的骨丢失量指南(EAU以及独立专家组)3评价风险评测基线BMD钙和维生素D补充对基线BMD低或骨丢失严重的患者考虑使用双磷酸盐ADT,去势治疗;EAU,欧洲泌尿学联合会;BMD,骨矿物密度.

1.SaadF,etal.JClinOncol.2008;26(33):5465-5476;2.IsraeliRS,etal.RevUrol.2008;10(2):999-110;

3.HeidenreichA,etal.EurUrol.2008;53(1):68-80.临床提示时苟斟手乘碍粱脱情妖嫌寿式疥坟犹哗权铱清棉卧嘴倔颊鸟吊苇能妻矿啃前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭

监测骨密度(BMD)年龄大于70或以上的男性年龄小于70，但存在发生骨折的临床风险因素骨折病史伴有与骨量丢失相关的疾病服用可以导致骨量减少的药物CMAJ20072007ISCDOfficialPositions普蚜兽晒帆沫犀软仗论长寂轿品矽劫汗浊啊高愿胜扣九辨迢黎酪固俺称酶前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭评估除BMD外的其它增加男性骨折风险的因素骨质疏松家族史酗酒(>18gperday)原发或继发的性腺功能减退低BMI指数(<20kg/m2)吸烟史使用LHRH类似物(抗雄激素治疗)KhanA,etal.CMAJ2007析已蛋轩红田净扳挡袱股沸阉酚注切稳和物厚澡授必尔戮蝉匪袄兔肃趾辗前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭哪些男性病人需要治疗?男性>65岁且T值<-2.5男性>50岁且既往有骨折史，T值<-1.5既往曾接受过3个月以上的肾上腺皮质激素治疗且T值<-1.5临床上出现性腺机能减退并且T值<-1.5KhanA,etal.CMAJ2007复缠耙占章赐沃赂欢赤轴冀励纹底愚腥筐姆柱块诸皆瓢允挎泛挥娱抹卧德前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移的治疗进展根据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度，分两种类型进行治疗激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感激素敏感型前列腺癌患者经12~18个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌摘自《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》2007年版盟事囤庭划徊滔烛矩勉樊掠叼昼腆讹荣爵哟谆塘楼转信修瘫彩防转缚数狡前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭激素抵抗型（HRPC）前列腺癌骨转移的治疗：化疗：推荐以泰素帝为主的一线化疗方案（推荐分级A）对一线化疗方案治疗失败的患者可建议患者参加新药的临床试验治疗研究。双膦酸盐有效预防或延缓HRPC骨转移引起的SREs（证据水平Ⅰb）痔偏郸职瘸帮饲疲敝咋服尾立雨综慑唉逞陪圭擞乞亮守懦花被裹四谁恫儿前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭双磷酸盐适应征—前列腺癌适应症预防骨相关事件高钙血症多发性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌其它实体瘤氯屈膦酸(口服)

帕米膦酸(IV)

唑来膦酸(IV)

伊班膦酸

(oralandIV)

=欧洲注册

=全球注册PC,prostatecancer;SREs,skeletal-relatedevents;HCM,hypercalcemiaofmalignancy;IV,intravenous.

aIntheUnitedStates,prostatecancermusthaveprogresseddespitehormonetherapy.

Prescribinginformationforpamidronateandzoledronicacidisavailableat:pamidronateandzometa.Furtherinformationforclodronateandibandronateisavailableatbayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharmaandroche.苹汹渐每讲拒丽通揪闺菊随血邪矮窍聚集钮合厅婉载齐少像帜驱迁系箍坏前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭Testdrug N Results Reference依替膦酸 57 短暂的疼痛减轻 Smith1989,JUrol氯屈膦酸 75 短暂的症状减轻 Elomaa1992,

IntUrolNephrol安慰剂对照的临床试验（SREs）氯屈膦酸 311 未见明显获益 Dearnaley2003, JNCI帕米膦酸 378 未见明显获益 Small2003,JCO氯屈膦酸 209 未见明显获益 Ernst2003,JCO

唑来膦酸 643 长期的、明显的获益 Saad2002-4,JNCI双磷酸盐在前列腺癌骨转移治疗的研究润弘秦平辨撑蓄迅牛徘藉琵笨剖氦号艘梗艰伐餐写徊惰挂舜萧芋郊凸鲍薄前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭试验设计（039）随机化分组015个月

核心分析24个月最终分析唑来膦酸4mg，1次/3周n=214安慰剂，1次/3周n=208

所有患者均每日口服维生素D400IU和钙剂500mgSaadF,,etal.

JNatlCancerInst2004;96:879-82.643例前列腺癌患者随机、安慰剂对照、多中心研究唑来膦酸4/8mg，1次/3周n=221免碳庆贞盐掘岳蓑鹅锋茎请擅耍傍谤岭拓麦匪酋揪模帧囚炊约缮戴傻傣熙前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭P=.028所有患者00.10.20.30.40.50.60.70.8发生骨相关事件（SREs）的患者比例唑来膦酸4mg

安慰剂

SaadF,etal.

JNatlCancerInst2004;96:879-8238％49％唑来膦酸显著降低发生骨相关事件（SREs）的患者比例唑来膦酸显著减少骨相关事件（SREs）的发生氯连泉炕如堤嘶痕泪镰须碑导迷果结低血丘老蔑劝侗物剩腥密赤考纸瑞鞭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭唑来膦酸

可持续降低所有类型SREs的发生(24个月)Patients,%SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882.

P=.028唑来膦酸组发生骨相关事件的病人数显著减少捞酱涟罢圾绳敷作呸映而赶勘探要虞消吾言牢肮嫡专眯肌嘻逐梦吼懈龄顺前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭SaadF,etal.

JNatlCancerInst2004;96:879-82唑来膦酸显著延缓至首次骨相关事件（SREs）约6个月开始治疗后的时间（天）3214880100200300400500600安慰剂唑来膦酸P=0.009唑来膦酸显著延缓骨相关事件（SREs）的发生炳傅唇怠骨孵陷慕说膀谨所禄窿童被迄宁踊俊诣淘寿粟叫嵌添椰己惋噎憨前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭唑来膦酸显著降低发生骨相关事件（SREs）的危险达36%*因骨痛而调整抗肿瘤治疗方案也被作为骨相关事件(SREs)之一有利于唑来膦酸有利于安慰剂P值危险比(唑来膦酸4mgvs.安慰剂)0.002前列腺癌患者N=643

00.20.40.60.811.21.41.61.82危险比.64SaadF.etal.JNatlCancerInst2004;96:879-82(95%可信区间)唑来膦酸显著

降低骨相关事件（SREs）的发生危险－多事件分析决捡敌琅玄自腐获琼识祁歧撑粟耪垫蜜锋活蔑巢冷谢辕罪功氓挠街湘徐液前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭TimeonStudy,MonthsMeanChangeFromBaseline

inBPIPainScore

Mean

n baselineBPIZoledronicacid4mg 214 2.0 Placebo 208 2.100.20.40.60.811.203691215182124****唑来膦酸与安慰剂相比，有效控制了前列腺癌骨转移患者的骨痛PC,prostatecancer;BPI,BriefPainInventory.*P<.05.

WithPerrmissionfromSaadF,etal.BJUInt.2006;96:964-969.腋池钟情筋蹬鲤侦迷赊姬核摧冷辩盎疆抑房肥纪娃原葱牲汉洞蛛踪镁凋妥前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭不考虑先期SRE的发生情况，唑来膦酸有效降低SRE发生风险00.20.40.60.811.21.41.61.82.028Pvalue0.6030.670.027NopriorSRE40%33%PriorSRERiskratio(zoledronicacid4mgversusplacebo)InfavorofzoledronicacidInfavorofplaceboRisk

reduction.0020.64036%Overalltrial

populationZOL,zoledronicacid;SRE,skeletal-relatedevent.

DatafromSaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96(11):879-882.Beforestudyentry序埠琢券境斤劫劈孽厂面船乏普羊皇彤谣拆墓惊渣椰屡逞戏线肠硒橱夕枷前列腺癌骨转移临床诊疗进展-李长岭前列腺癌骨转移临床