《山东省已上市化学药品变更有效期备案》

3T/SDYYXHXXXX—2024山东省已上市化学药品变更有效期备案研究申报指南本文件规定了山东省已上市化学药品变更有效期备案研究的基本要求、申报资料撰写要求、备案程序等内容，列出变更有效期备案需要提交的申报资料和研究申报关注点，重点对药学研究部分的技术要求进行了阐述，对备案中出现的不同情形问题及技术要求进行了全面汇总。本文件适用于省药监局承担的化学药品变更有效期备案事项。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1申请人Applicant提出备案申请的药品上市许可持有人。药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。3.2药品有效期Drugexpirationdate该药品被批准的使用期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。3.3参比制剂Referencepreparation参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。3.4备案filing国家药品监督管理部门对药品变更实行的分类管理手段，中等程度变更由省级药品监督管理部门实施备案管理。4基本要求按照《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》、《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》、《中国药典》等相关规定，提供符合要求的申报资料。4.1备案表应通过国家药监局政务服务门户药品业务应用系统在线填报《境内生产药品注册-备案表》（以下简称备案表），并经打印后提交法人签字、盖章的备案表扫描件，如非法人签字，应提供委托书；扫描件的每一页数据核对码均应与网上在线填报备案表的数据核对码一致，各页边缘应加盖申请人骑缝章。4.2申报资料提交的每项申报资料（含图谱）应逐个封面加盖申请人公章，封面公章应加盖在文字处，加盖的公章应符合国家有关用章规定，并具有法律效力。其他相关要求参考国家药监局药审中心关于发布《药品注册申报资料格式体例与整理规范》的通告（2020年第12号）。4T/SDYYXHXXXX—20245申报资料撰写要求5.1备案表5.1.1国家药监局官网药品备案公示信息（包括药品通用名称、药品批准文号/原料药登记号、上市许可持有人名称和地址、生产企业名称和地址、备案内容）均从备案表填报的相关信息中自动抓取，因此备案表内容必须准确无误。相关内容应与药品（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更的文件等）等批准证明文件或登记信息一致；发生变更的信息应填写拟变更后内容，如有效期拟由24个月延长至36个月，则备案表第15项【药品有效期】应填写36个月。5.1.2第20项【备案的内容】应准确无误、详略得当、科学合理，明确体现变更信息。例如，仅有一个规格、一种包材的，规范写法为：本品有效期由**个月变更为**个月，说明书和/或标签有效期项进行相应修订；有多个规格、多种包材的，规范写法为：本品（规格：****；内包材：****）有效期由**个月变更为**个月，说明书和/或标签有效期项进行相应修订。【备案的内容】应与备案表第5项【申请事项分类】保持一致，并涵盖申报资料中所申请的变更内容。例如，申请变更有效期的同时申请增加“通过一致性评价标识”的，应在选择申请事项分类时勾选“6.已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项;6.8变更有效期和贮藏条件”的同时，也要勾选“10.国家药品监管部门规定需要备案的其他事项”。5.1.3申报品种有多个生产企业/地址的，第29项【生产企业】需全部填写，并与批准证明性文件对应一致。有委托生产情形的，持有人和受托生产企业需分别进行法人签字和盖章。5.1.4同品种多规格药品有效期的相同变更（如均由18个月变更为24个月若内包材、质量标准、考察条件等各方面均一致的，可每个规格分别申报，分别填写备案表；也可多个规格以同一申请进行申报，只填写一个备案表，此时，备案表第12项【规格】与第22项中“原药品批准文号/登记号”应体现全部规格的相关信息并一一对应。同品种多规格的备案内容不同或者内包材、质量标准、稳定性考察条件等不一致的，应按照规格分别申报。5.2申报资料以下根据《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》所列编号及顺序列出需要提交的申报资料以及研究申报关注点等。5.2.1药品批准证明文件及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制/修订件、国家药监局官网药品备案公示信息截图等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、说明书、标签及其他附件等。5.2.2证明性文件持有人及生产企业的《药品生产许可证》正副本及其变更记录页、营业执照等的扫描件。液态受试物检测用量30mL～50mL。5.2.3检查检验相关信息变更有效期备案事项一般不发起注册检查检验，不需要提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单等检查相关信息。申请人可提供产品的自检报告。5.2.4修订的药品质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签样稿，并附详细修订说明申请人应提供修订后的药品说明书和/或标签样稿，并提供药品说明书和/或标签修订说明。对于仅变更药品有效期的备案申请，制剂药品说明书和/或标签修订说明中应包含“将本品说明书和/或标签的【有效期】项由X个月修订为X个月，其他各项内容均未进行修订且与原批准内容一致”的表述。变更有效期一般不对药品的质量标准和生产工艺信息表进行修订，不需提交质量标准和生产工艺信息表的修订说明。5.2.5药学研究资料按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定，变更有效期属于中等变更的主要包括延长药品有效期和缩短药品有效期两种情形。5.2.5.1说明变更原因及具体情况。描述变更的具体情形，并提供延长或缩短有效期的充分理由和依据。5.2.5.2提供三批样品的长期稳定性考察研究资料。建议以列表的方式对样品情况、参比制剂信息（如涉及）、稳定性考察方案、长期稳定性考察结果数据汇总等进行说明。表格示例见下表1-表4。5T/SDYYXHXXXX—2024示例表1：样品情况批号规格原料药来源生产日期生产地点批产量是否为商业化生产批量是否为注册批（如涉及）处方工艺等是否与最终批准的一致内包装材料注1：所用内包装材料应与批准/备案的一致，如不一致应提供相应说明。示例表2参比制剂信息（如涉及）药品通用名称英文名称商品名剂型规格持证商生产商首次上市国家是否已进口中国参比制剂目录收载情况参比制剂有效期信息示例表3长期稳定性考察方案放置条件考察时间考察项目示例表4长期稳定性试验考察结果数据汇总表品种名称批号批量规格包装留样地点考察条件试验起止时间考察项目限度要求时间（月）0369年月日性状有关物质水分含量测定微生物限度注1：对于有检测数值的检验项目，试验结果应写明具体数值，不应仅以“符合规定”等表述。注2：若有偏离稳定性考察方案的特殊情况应进行说明。5.2.5.2.1有效期变更主要依据长期稳定性试验结果，稳定性考察条件和指标应符合相关指导原则的规5.2.5.2.2按照中等变更备案的缩短有效期申请不包括因药品的生产或稳定性出现问题而要求缩短药品有效期的情形。此时需要提供样品在原有效期内的稳定性考察数据，且在原有效期内应当符合规定，6T/SDYYXHXXXX—2024以证明不是因药品生产或稳定性出现问题而缩短有效期。5.2.5.2.3同品种多包材产品，一般每种包材均需进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在备案表第20项【备案的内容】中明确包材种类。5.2.5.2.4有效期变更备案研究用样品应采用商业化生产规模的三批样品；若采用中试规模样品，应提供充分的理由和依据。对于采用注册批（如工艺验证批、现场检查批）的稳定性数据进行申报的，应提供充足的理由和依据证明注册批次产品能够代表上市后商业化生产的产品（如注册批样品的处方工艺、内包材、批量等与批准一致等）。5.2.5.2.5稳定性考察时间、考察条件应符合要求。可参考药典附录9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》、ICHQ1等相关技术指导原则，根据药品的内包材、贮藏条件等，选择合适的稳定性考察条件。5.2.5.2.6稳定性考察项目应齐全，考察结果应符合要求。药品的质量标准若在稳定性考察期间有所变更（如涉及前后两版药典，或由于注册期间发补等引起的质量标准修订等导致稳定性考察指标、方法和限度等前后不一致的，应以变更的时间为节点分别确定稳定性研究的项目和限度，并对标准变更情况和数据的可桥接性进行分析说明。稳定性考察项目应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳定剂的含量（如抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如定量给药系统)等。①有关物质是药品的关键质量属性。对于质量标准中无【有关物质】检查项的，应当建立经研究验证的有关物质检查方法并在稳定性期间考察有关物质。确实无需或无法建立有关物质检查方法的，应提供相应的文献和研究依据。②除常规考察项目之外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标：如固体口服制剂的溶出度（质量标准中没有的，应当建立经研究验证的溶出度检查方法并在稳定性期间考察溶出度；确实无需或无法建立溶出度检查方法的，应提供相应的文献和研究依据缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度；吸入制剂的雾滴（粒）分布；脂质体的包封率及泄漏率等。③对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，还应考察其潜在的失水性。④对于无菌制剂（如注射剂等），在申请的效期末应提供无菌、细菌内毒素（热原）的考察结果，不能以稳定性考察方案中该时间点没有该项目为由缺省。5.2.5.2.7应根据药品上市时的稳定性研究方案，并基于药品与所用包材发生相容性的风险，以及《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》等相关指导原则的规定为重点考量，考虑是否需要在申请的有效期末进行与包装材料等的相容性试验；如果认为无需进行，则需提供相应的理由和依据。5.2.5.3延长药品有效期不应超过长期稳定性试验已完成的时间。对于稳定性考察期间有异常情况的，如稳定性考察数据显示批间数据不一致难以进行统计分析的、考察指标与0月相比有明显改变的、某些指标（如有关物质）接近标准限度的等，申请人应充分评估能否支持变更后的有效期，必要时延长考察时间，或积累更多批次的稳定性数据后再申报。5.2.5.4应对稳定性考察期间各指标的变化趋势（如以趋势图方式）进行分析，对数据能否支持有效期的变更进行总结、评估，并有明确的结论。5.2.5.5批准证明性文件中审批结论项下若有与变更有效期相关需继续研究的内容，申请人应当评估是否影响有效期的变更，并根据评估结果确定是否申报。5.2.5.6应以附件形式提供样品稳定性考察期间的有关物质、聚合物、异构体等关键考察项目的色谱/质谱图谱。5.2.6药理毒理研究资