运动康复对慢性心力衰竭的意义及其机制研究进展

运动康复对慢性心力衰竭的意义及其机制研究进展摘要：心力衰竭是多种心血管疾病终末期的共同结局，给个人、社会造成巨大负担。运动康复通过多种途径延缓疾病进展，减少心血管病危险因素，改善患者的生存质量。本文主要介绍运动康复应用于慢性心力衰竭的意义及其机制研究进展。关键词：心力衰竭；运动；机制SignificanceandProgressiveofExerciseRehabilitationintheManagementofChronicHeartFailure/PANYaAbstract:Heartfailureisthecommonendingofavarietyofcardiovasculardiseases,placingahugeburdenonindividualsandsociety.Exerciserehabilitationslowsdiseaseprogressionthroughavarietyofways,reducescardiovascularriskfactors,andimprovespatientqualityoflife.Thisarticlemainlyintroducesthesignificanceandmechanismofexerciserehabilitationinchronicheartfailure.Keywords:HeartFailure；Exercise；Mechanism心力衰竭是各种心脏结构和功能性疾病导致心室充盈和射血分数受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和体循环淤血，器官组织灌注不足为临床表现的一组综合征。按发展过程分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭[1]。在我国，34岁-74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，住院患者病死率为5.3%[2]。控制慢性心力衰竭患病率、死亡率仍是一项艰巨任务。运动康复是综合评估的基础上，通过运动处方、运动指导的方式采用适当的机体运动来帮助患者恢复生活能力、促进身心健康的一种康复手段［3］。西方国家在慢性心力衰竭患者中开展运动康复多年，临床效果已得到公认；但在我国开展较少，认识度不够。为巩固临床医师心脏运动康复理念，现将运动康复在慢性心力衰竭管理中意义及其机制分别从神经、体液、组织、整体四个方面进行综述。1运动康复对神经的调节自主神经之间的不平衡，在心力衰竭的发展中有着重要作用。运动训练抑制慢性心力衰竭时全身交感神经系统的激活，促进心交感神经功能恢复[4,5]。其通过上调心脏交感神经元去甲肾上腺转运蛋白（NET）表达，促进对去甲肾上腺素（NE）的再摄取，恢复交感神经末梢NE释放量[4]；或通过上调β1-受体（β1-AR）和酪氨酸羟化酶（TH）、下调G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）基因表达，促使β1-AR恢复功能性偶联（复敏），增强心脏交感活性、抑制全身交感活性[5]。运动训练提高慢性心力衰竭时心副交感神经功能。Ichige等[6]提出心梗后心衰模型心副交感神经张力降低与疑核、迷走神经背核的节前神经元乙酰胆碱转移酶（ChAFir）兴奋性受体减少有关，运动训练阻止这两个核团内节前神经元ChAFir兴奋性受体的丢失，使节前迷走神经元功能正常化。不同强度运动训练改善慢性心力衰竭患者的自主神经功能程度不同。Guiraud等[7]证实高强度有氧运动较中等强度改善慢性稳定期心衰患者的迷走神经张力、减少心律失常发生的效果明显。运动康复通过多种途径维持自主神经之间的平衡，延缓心衰进展。2运动康复对体液因子的调节心力衰竭时，心输出量减低和交感神经兴奋导致外周组织缺血、缺氧，增加自由基产生，促进炎症反应、诱导氧化应激及泛素蛋白酶体链式反应。炎症、氧化应激、泛素蛋白酶体三者相互联系、相互影响。康复运动会抑制慢性心衰患者炎症反应、减少氧化应激、校正蛋白酶体活性[8-11]。另外，心力衰竭时，肾交感神经功能亢进、肾血流灌注减少导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，RAAS抑制剂为慢性心力衰竭时的基础用药。动物实验已经证实，运动训练抑制心衰模型RAAS系统；但慢性心衰患者往往受β受体阻滞剂、RAAS抑制剂影响较大，运动康复对该RAAS系统的临床研究甚少，本文不再详述。2.1炎症因子炎症因子是慢性心力衰竭进展和预后的主要指标之一[8,9,12,13]。炎症因子在心衰患者骨骼肌肌病、心肌纤维化、心肌凋亡等方面起着重要作用。目前研究较多的是白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）、超敏C反应蛋白（Hs-CPR）。阿那白滞素（anakinra）是一种白介素阻滞剂，Van等[12]应用其治疗慢性心衰患者12周后，24周时峰值氧耗量（PeakVO2）平均较基线增加（16.1ml/kg/minVS14.5ml/kg/min，P=0.009），心衰患者死亡率及再住院率明显降低（6%VS30%，P<0.01）。另外，卡纳单抗（canakinumab）是一种白介素-1β单克隆抗体，CANTOS试验利用其治疗有心肌梗死病史且Hs-CRP较高患者：与安慰剂组相比，canakinumab组hs-CRP、IL-6水平显著降低，150mg剂量组及300mg剂量组非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心血管死亡事件减少[9]。抗炎在慢性心衰、心肌梗死后稳定期患者治疗中有效，但是由于其缺乏药物长期应用及观察研究，抗炎药物应用还需探索。但运动训练减小慢性心力衰竭炎症反应，不增加心血管急性事件[7-13]，最重要的是没有药物不良反应。Cunha等[8]发现心衰大鼠血浆中TNF-α高于假手术组，经8周运动训练后血浆TNF-α水平减少。Gielen等[13]试验观察到慢性心力衰竭患者经中等强度运动后局部骨骼肌肌肉中炎症因子较健康者减少，TNF-α（1.9±0.4/uvs1.2±0.3/u，P<0.001）、IL-1β（62.7±10.4/uvs7.0±3.3/u，P<0.001）、IL-6（2.8±0.6/uvs0.3±0.1/u，P<0.001）。Pearson等[14]纳入11项临床试验，其中244例患者数据分析出运动组与对照组相比，血浆TNFSMD0.42（P=0.002；95%CI0.15-0.68）；175例患者数据分析出运动组与对照组相比，血浆IL-6SMD0.41（P=0.01；95%CI0.09-0.72）。有氧运动减少血浆炎症因子，统计学数据差异不显著。针对运动训练与骨骼肌局部炎症水平的研究，或许会发现有显著统计学意义的数据。总之，运动康复减少慢性心力衰竭患者体内炎症因子水平、减小炎症反应。2.2氧化应激相关因子氧化还原系统失衡是慢性心力衰竭的重要病理生理机制。活性氧簇（ROS）是氧化代谢过程中具有活性的副产物，直接与磷脂、蛋白质、核酸相结合，破坏细胞功能甚至导致细胞凋亡、坏死。ROS、炎性因子持续刺激下心肌细胞肥大、胶原纤维沉积、纤维化[8,15,16]。另外，ROS也可促进细胞分泌炎性因子、激活泛素蛋白酶体系[8,10,17,18]。ROS来源于黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶、过氧化物酶[19]。还原酶有超氧歧化物酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）[19]。NADPH是研究较为清楚的氧化酶。NADPH可致肌营养不良、肌萎缩、收缩功能障碍[15]。研究显示：中等程度有氧运动减少心梗后心衰模型、慢性心力衰竭患者NADPH氧化酶活性［8］。运动训练通过减少NADPH活性，改善患者骨骼肌肌病、延缓心衰进展。一氧化氮合酶在慢性心衰患者伴随骨骼肌肌病中研究较多的氧化酶，分为：内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导性一氧化氮合酶（iNOS）[16]。eNOS和nNOS属于结构型一氧化碳合酶（cNOS），在患者体内表达减少，产生NO很少，可改善内皮功能具有保护心血管的作用；而iNOS由炎症因子、ROS、室壁张力增加时产生，释放大量NO，迅速产生强氧化过氧亚硝酸离[16]。过氧亚硝酸离促使脂膜过氧化、破坏蛋白质结构。运动训练上调nNOS表达，增加PKA1-nNOS-NO通路，改善内皮功能、延缓心肌肥厚[20]；或上调eNOS，同时促进SOD产生[21]；或减少iNOS表达，Gielen等[10]研究证实6个月轻度运动训练减少50%iNOS表达。运动训练也可以增加超氧歧化物、谷胱甘肽过氧化物酶血浆中的含量，阻止氧化应激对机体的损伤[10,21]。运动康复通过调节氧化应激系统平衡发挥心脏保护作用。2.3泛素蛋白酶体系生理状态下，泛素蛋白酶系统（UPS）负责70%-90%细胞内受损蛋白质的降解[11]。UPS在慢性心衰过程中受到不同程度的影响，轻中度氧化应激下UPS活性可适当升高，重度氧化应激下UPS活性受到抑制[11,17,18]。前临床试验表明UPS与慢性心力衰竭心肌重构和骨骼肌肌病密切相关。运动训练作为抗氧化治疗方式，间接干预UPS活性。一方面改善慢性心力衰竭骨骼肌肌病症状，增加肌节质量；另一方面抑制心肌重构、减少细胞凋亡，最终抑制心衰进展。26s蛋白酶体是一种大分子蛋白酶，DeAndrade等[17]认为运动训练降低野生型大鼠和原发性高血压大鼠心脏组织内26s蛋白酶体活性。Cunha等[18]进一步验证中等程度有氧运动降低心衰模型、慢性心力衰竭患者骨骼肌肌肉中26s蛋白酶体活性。重度氧化应激下，受4-羟基2-壬烯(4-HNE)氧化修饰泛素蛋白酶体增多；运动训练减少4-HNE生成。Campos等[22]在研究运动对心衰心肌细胞质量控制时，心肌梗死后心衰模型非梗死区域4-HNE修饰的20s蛋白酶（26s蛋白酶体核心酶）水平增加，抑制蛋白酶体水解活性；8周运动训练减少4HNE及泛素化蛋白，增加蛋白酶体活性。重建泛素蛋白酶体活性，恢复蛋白平衡系统是运动康复控制心衰的又一理论依据。3运动康复在组织器官水平的影响3.1影响体脂分布运动训练通过减少内脏脂肪含量改善运动能力。内脏脂肪在慢性心力衰竭患者体内堆积，加重胰岛素抵抗、脂质代谢障碍、骨骼肌代谢障碍，是心血管危险预测指标之一。Takagawa等[23]发现运动训练减少患者体内内脏、皮下脂肪含量，减少的内脏脂肪含量与改善运动能力密切相关。3.2改善骨骼肌代谢慢性心力衰竭往往伴随运动能力下降，在促炎因子、氧化应激、泛素蛋白水解等多种影响下发展为骨骼肌肌病。最终进展为心力衰竭恶病质。运动训练通过上述复杂机制功能作用恢复骨骼肌肌细胞代谢状态，改善内皮细胞功能，增加I型纤维、毛细血管密度改善骨骼肌功能状态[24]。3.3影响肺功能慢性心衰患者通过运动训练改善膈肌运动，增加肺通气。Mangner等[25]试验证实运动训练改善膈肌无力，不增加膈肌疲劳。针对慢性心力衰竭患者进行深呼吸、缩唇运动训练增加潮气量和肺泡通气量，增加肺的顺应性[26]。缩唇呼气时呼气末肺容积减少，呼气肌活动增加，患者在呼气过程中人为增加呼气阻力，延缓气道闭合，从而降低呼气阻力，使气体更容易排出，从而提高血氧浓度和呼吸效率[26]。运动改善慢性心力衰竭，最直观的指标就是PeakVO2。无论射血分数保留还是射血分数减少患者，运动干预可升高PeakVO2，提示氧利用率增加[27,28]。3.4影响心功能运动康复对慢性心力衰竭患者的心功能改善有帮助。Takagawa等[23]发现运动增加NYHAII/III患者左室射血分数（LVEF%），与对照组相比有统计学差异（49±17%vs52±13%，p<0.05）。张振英等[28]研究高强度个体化运动时，NYHAII/III患者经过康复运动LVEF%增加（34±11%vs44±9%，P<0.05）。同时，比较中高强度运动负荷对慢性心力衰竭患者影响时发现运动康复减少心脏舒张末压容积、增加左室射血分数[29]。但针对射血分数保留的患者，运动对心脏左室舒张末容积、射血分数影响的研究并未见一致结论[30]。4运动康复改善整体功能状态4.1运动康复减少心血管危险因素运动减少慢性心力衰竭患病危险因素，比如：高血压、糖尿病、血脂代谢异常等。运动康复改善机体基础状态，增加临床药物疗效，减少心血管事件危险因素[31]。4.2运动康复改善生活质量生活质量（QOL）是指不同文化和价值体系上的个体对他们的目标、期望、标准以及所关心的事情有关的生活状况的体验。生活质量量表是评估慢性心力衰竭常用工具[32]。张振英等[29]发现：与对照组相比较，高强度运动组、中等强度运动组患者QOL（MLHFQ量表）明显改善（8.2±4.9vs36.8±6.3，P<0.05；12.2±4.6vs36.8±6.3，P<0.05）。UlrikWisløff等[33]进一步证明稳定型心衰患者经过间断有氧训练和中等负荷持续训练后，与对照组相比其QOL（MacNew量表）生存质量显著增加。一项纳入2533例慢性心力衰竭患者的meta分析[34]指出，长期有氧运动对生活质量的评价高于短期有氧运动。即使安装心室辅助装置的慢性严重心力衰竭患者身上，仍可以看到运动康复所带来的益处。HF-ACTION2331例门诊患者（NYHAII-IV级，LVEF%<35%），其中1118例患者植入心室辅助装置，仍见3个月运动训练后患者生存质量较无运动组显著改善[27]。4.3运动康复改善精神状态慢性心力衰竭患者发生焦虑抑郁障碍的机率约为20%。运动训练改善慢性心力衰竭患者精神状态，这与运动改善单纯焦虑抑郁障碍的结果是一致的[35]。一项纳入51例心脏移植后患者5年随机队列研究结果进一步证实脏移植患者给予持续高强度间断训练后焦虑症状减少［36］。5小结与展望运动康复可从神经、体液、组织、整体状态等方面延缓心衰进展。这四个方面相互作用、相互影响共同构成运动康复治疗慢性心衰的理论基础。运动康复能有效降低再入院率,改善患者的生活质量，增加药物的临床效果。受政策、经济、认知等影响，在我国普及率较低，可供参考的运动康复模式极少。针对运动康复具体实施细节、实施对象、实施方式还需临床医师与患者共同探讨。参考文献：MembersAF,ChairpersonMMJJV,StamatisA,etal.ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure2012[J].EuropeanHeartJournal,2015,11(3):110-110.中国心血管病报告编写组.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志,2017,33(1).黄南清.运动训练对老年冠心病慢性心力衰竭患者心功能及预后的影响[J].心血管康复医学杂志,2015(5):501-504.周义义,李晓霞.运动对慢性心力衰竭大鼠心脏交感神经功能的调节——去甲肾上腺素转运蛋白的作用[J].体育科学,2012,32(3):67-71.3.李晓霞,陈鲁沂,孙化玉,等.有氧运动改善慢性心力衰竭大鼠交感神经活性、心功能和运动能力[J].中国运动医学杂志,2015,34(8):775-780.IchigeMHA,SantosCR,JordãoCP,etal.Exercisetrainingpreservesvagalpreganglionicneuronesandrestoresparasympathetictonusinheartfailure[J].JournalofPhysiology,2016,594(21):6241.GuiraudT,LabruneeM,GauchercazalisK,etal.High-intensityintervalexerciseimprovesvagaltoneanddecreasesarrhythmiasinchronicheartfailure.[J].Medicine&ScienceinSports&Exercise,2013,45(10):1861.CunhaTF,BecharaLR,BacurauAV,etal.ExercisetrainingdecreasesNADPHoxidaseactivityandrestoresskeletalmusclemassinheartfailurerats[J].JournalofAppliedPhysiology,2017,122(4):jap.00182.2016.RidkerPM,EverettBM,ThurenT,etal.AntiinflammatoryTherapywithCanakinumabforAtheroscleroticDisease.[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,377(12):1119.GielenS,AdamsV,Möbius-WinklerS,etal.Anti-inflammatoryeffectsofexercisetrainingintheskeletalmuscleofpatientswithchronicheartfailure☆[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2003,42(5):861-868.KleigerG,MayorT.Perilousjourney:atouroftheubiquitin–proteasomesystem[J].TrendsinCellBiology,2014,24(6):352-9.VanBT,CanadaJ,CarboneS,etal.Interleukin-1BlockadeinRecentlyDecompensatedSystolicHeartFailure:ResultsFromREDHART(RecentlyDecompensatedHeartFailureAnakinraResponseTrial).[J].CirculationHeartFailure,2017,10(11):e004373.GielenS,AdamsV,MöbiuswinklerS,etal.Anti-inflammatoryeffectsofexercisetrainingintheskeletalmuscleofpatientswithchronicheartfailure.[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2003,42(5):861-868.PearsonMJ,MungovanSF,SmartNA.Effectofaerobicandresistancetrainingoninflammatorymarkersinheartfailurepatients:systematicreviewandmeta-analysis[J].HeartFailureReviews,2018(1):1-15.VitielloD,BoissiéreJ,DoucendeG,etal.β-Adrenergicreceptorsdesensitizationisnotinvolvedinexercise-inducedcardiacfatigue:NADPHoxidase-inducedoxidativestressasanewtrigger[J].JournalofAppliedPhysiology,2011,111(5):1242-1248.陈霁晖,杨宝学,周虹.心血管疾病中氧化应激与一氧化氮合酶脱耦联[J].中国心血管杂志,2012,17(2):149-151.deAndradeLH,deMoraesWM,MatsuoJuniorEH,etal.Aerobicexercisetrainingimprovesoxidativestressandubiquitinproteasomesystemactivityinheartofspontaneouslyhypertensiverats.[J].Molecular&CellularBiochemistry,2015,402(1-2):1-10.CunhaTF;BacurauAV;MoreiraJB;PaixãoNA;CamposJC;FerreiraJC;LealML;NegrãoCE;MoriscotAS;WisløffU;BrumPC.Exercisetrainingpreventsoxidativestressandubiquitin-proteasomesystemoveractivityandreverseskeletalmuscleatrophyinheartfailure.[J].PlosOne,2012,7(8):e41701.NadaS,IsmailL.ExerciseModulatesOxidativeStressandInflammationinAgingandCardiovascularDiseases[J].OxidativeMedicineandCellularLongevity,2016,(2015-12-28),2015,2016(7239639).冯品,楚轶,曾迪,等.PAK1-nNOS-NO信号通路在有氧运动减轻压力负荷小鼠心肌肥厚中的作用及其机制[J].临床与病理杂志,2017(11):2310-2316.FukaiT,SiegfriedMR,Ushio-FukaiM,etal.Regulationofthevascularextracellularsuperoxidedismutasebynitricoxideandexercisetraining.[J].JournalofClinicalInvestigation,2000,105(11):1631-1639.CamposJC,QueliconiBB,DouradoPMM,etal.Exercisetrainingrestorescardiacproteinqualitycontrolinheartfailure[J].PloSone,2012,7(12):e52764.TakagawaY,YagiS,IseT,etal.ImprovedExerciseCapacityAfterCardiacRehabilitationIsAssociatedwithReducedVisceralFatinPatientswithChronicHeartFailure[J].InternationalHeartJournal,2017,58(5).KitzmanDW,NicklasB,KrausWE,etal.Skeletalmuscleabnormalitiesandexerciseintoleranceinolderpatientswithheartfailureandpreservedejectionfraction.[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2014,306(9):H1364.MangnerN,BowenTS,WernerS,etal.ExerciseTrainingPreventsDiaphragmContractileDysfunctioninHeartFailure.[J].Medicine&ScienceinSports&Exercise,2016,48(11):2118林娜,王晓芬.呼吸训练对慢性心力衰竭患者运动耐力的影响[J].中华护理杂志,2011,46(11):1082-1084ZeitlerEP,PicciniJP,HellkampAS,etal.Exercisetrainingandpacingstatusinpatientswithheartfailure:ResultsfromHF-ACTION.[J].JournalofCardiacFailure,2015,21(1):60-67.张振英,孙兴国,席家宁,等.心肺运动试验在慢性心力衰竭患者高强度个体化运动康复处方制定和运动康复效果评估中的作用研究[J].中国全科医学,2016,19(17):2061-2067.张振英,孙兴国,席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