腹腔热灌注化疗的基础理论与临床终课件

崔书中广州医学院附属肿瘤医院腹腔热灌注化疗

的理论根底与临床应用进展提纲 一、研究背景 二、理论根底 1.热疗 2.热化疗 3.腹腔热灌注化疗 三、临床应用进展一、研究背景陈少江治疗前.MPG发生率高晚期标志预后较差难题之一腹膜种植性转移疾病5年腹腔转移率5年生存率胃癌90％<10％结直肠癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常见肿瘤的腹腔种植转移Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制Sugarbaker,etal.SeminarsinSurgicalOncology2003;21:233–248其他肿瘤类似淋巴受侵+淋巴清扫腹腔内游离癌栓纤维包裹症细胞渗透生长因子激发肿瘤种植血行转移胃癌原发灶脱落种植淋巴结转移种植的机制种植的过程FCC癌结节胃癌大肠癌黏液瘤卵巢癌肝胆系癌恶性腹水“腹腔种植〞：早、多、重、差！最常见、多发、严重，主要死亡原因之一解决方案：腹腔热灌注化疗概念：将含化疗药物液体、恒温充盈到腹腔、维持一定的时间〔恒温浸泡腹腔〕针对性预防和治疗腹腔种植转移关键词：温度、时间、容量、药物

〔HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC〕二、理论根底

1975年、美国华盛顿、第一届国际肿瘤热疗会议：

Storm将热疗定为第五种治疗方法放疗化疗生物治疗热疗〔1〕直接杀伤恶性细胞：43～45℃产生致死效应；

正常组织：47℃下能耐受1h以上，肿瘤细胞能耐受的温度仅为43℃；

通而不畅

易出血

血管床全部开放

血管壁缺乏神经感受器

〔2〕选择性杀伤相对滞热5-10℃〔3〕化疗增敏〔4〕放疗增敏〔5〕增强免疫功能

热疗可增加化疗敏感性，具有协调作用，机制：

①增加细胞膜通透性，加重DNA损伤；

②细胞无氧孝解增加，pH值降低，杀伤力提高；

③减少或防止癌细胞产生耐药性；

④肿瘤周边血供丰富，更高的药物浓度和疗效。

CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．

汤睿，朱正纲，等．世界华人消化杂志，2006，14(2)：144-151.

2.热化疗

热化疗增敏在相同的时间、浓度下，应用5-FU，DDP，THP进行CHPP，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和〔1+1≻2〕

40℃～42℃:增敏作用1+1=2

43℃～45℃:协同作用1+1>2CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．汤睿等对6株人胃癌细胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC7901、SNU-1和SNU-16)和临床病例来源胃癌细胞，分常温对照、温热、常温化疗和温热化疗4组进行处理，评价温热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用。汤睿，朱正纲等.肿瘤，2007；27〔6〕：419-424结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增强胃癌细胞对化疗的敏感性；温热化疗杀伤胃癌细胞包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。热效应下产生的自我保护蛋白〔抗体？〕

HSP70家族是最丰富和最重要当人体在高温下，HSP70合成明显增加3、热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)

研究：热耐受性的消退与HSP70的降解呈平行关系ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.徐明波，程素琦.热休克蛋白代谢过程中HeLa细胞热耐受性的变化.中国应用生理学杂志.1991：7(1)：39-42.腹腔热灌注化疗的间隔时间HPS70降解规律：24小时太长时间：影响恢复需要HPPC时HPS的资料〔正在研究〕间隔时间：24小时是科学的4.腹腔热灌注化疗(HPPC)的理论根底对顺铂的药代动力学研究说明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后1～1.5h到达血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65％的顺铂留在体内。

热可增强卡铂细胞毒作用，当以800～1200mg/m2进行HPPC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的8～15倍。KunisakiC,etal.Hepatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．HPPC对直径5mm以下病灶有效HPPC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶〔预防意义大〕应尽量切除受累腹膜，减少肿瘤负荷

据此，他们认为HPPC仅对小的转移灶有杀灭作用，对大的转移灶作用不大。因此，不少学者提出行HPPC前应尽量切除肉眼可见的癌灶以减轻肿瘤负荷。SamelS.EurJSurgOneol.2000;26:222-226．

GlehenO,MithieuxF,OsinskyD,eta1.JClinOncol,2003,21(5):799-806.

MoranBJ,MukherjeeA,SextonR.BrJSurg,2006,93(1):100-104.

Moran等发现，腹膜癌很难到达R0切除，R1与R0预后相似三、临床应用进展应敏刚等报告848例胃癌患者，随机分成HPPC组及对照组。HPPC方法：恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温(45℃)生理盐水3000ml+顺铂80mg/m2+丝裂霉素20mg/m2，每小时灌注1000ml，维持3h，控制水温在43～45℃。应敏刚，等.中国临床医学2005;12〔2〕:88-90.1、进展期胃癌相关研究病期例数局部复发率远处转移率CHPP对照组P值CHPP对照组P值Ⅰ期910000Ⅱ期1102.78%16.22%0.045.56%20.27%0.04Ⅲa期1807.94%20.51%0.0309.52%21.37%0.045Ⅲb期18813.16%26.79%0.02519.74%33.93%0.039Ⅳ期27962.14%73.86%0.040未浸润浆膜1462.27%6.86%0.2634.55%9.80%0.288浸润至浆膜70216.29%30.00%0.01248.08%57.01%0.021降低局部复发率、远处转移率提高1年生存率、3年生存率比较病期例数1年生存率3年生存率CHPP对照组P值CHPP对照组P值Ⅰ期9196.15%96.92%0.865292.31%93.87%0.7984Ⅱ期11088.89%75.68%0.209666.67%45.95%0.0451Ⅲa期18060.32%46.15%0.619744.44%29.06%0.0473Ⅲb期18847.37%33.93%0.033734.21%20.54%0.0438Ⅳ期27924.27%14.77%0.00110.6%84.55%0.0001未浸润浆膜14690.91%84.31%0.308581.82%72.56%0.1734浸润至浆膜70244.62%36.43%0.00426.15%19.46%0.003提高5年生存率HPPC提高3、5年生存率11-29%、24-29%HPPC能够有效去除FCCKaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.

CHPPC(-)组CHPPC(+)组5年生存率:4.2%33.3%

CHPPC(-)组CHPPC(+)组5年生存率:47.4%52.6%Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGCIF:17.157

JClinOncol,2003;21(20):3737-3743.

2、结直肠癌相关研究生存率1年3年5年

n

117例75%28%19%59例(完全减瘤)94%56%43%IF：3.898AnnSurgOncol，2005，12(1)：65-71

IF：3.898AnnSurgOncol.2007;14(1):128-33减瘤术+减瘤术+传统治疗组HPPC组中位生存期:20（月）42（月）意大利、法国、荷兰、美国等国已将CRS联合HPPC作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法。3、卵巢癌Ryu报告117例IC-III卵巢癌患者治疗组57例CRS＋HPPC对照组60例CRS＋以铂类为根底的化疗结果HPPC对照组中位无瘤生存期48.7月19.4月5年生存率63.4％52.8％结论：HPPC可改善生存期，降低复发率

Zanon等报告IIIB–IIIC卵巢癌60例，随机分为两组，腹膜的残留结节≤2.5mmIHCP组：30例，CRS+1次IHCP，DP150mg/m24～5L、41～43℃--60分钟对照组：CRS随后两组治疗方法相同结果：无瘤生存期〔月〕中位生存期〔月〕对照组17.128.1IHCP组24.437.8Hager等前瞻性研究：36例腹腔广泛播散的耐药或复发性卵巢癌、17例合并腹水，平均已行12.5次化疗IHCP：48～49℃，维持腹腔42～43℃-1h

结果:所有癌性腹水均消失累计生存时间平均为19月1年累计生存率为65%

5年生存率为16%4、HPPC—腹膜假性黏液瘤〔PMP〕

IF7.446AnnSurg.2007;245(1):104-109CRS+HPPC中位生存期：