2024年大学试题(医学)-药物设计学笔试考试历年高频考点试题摘选含答案

2024年大学试题(医学)-药物设计学笔试考试历年高频考点试题摘选含答案第1卷一.参考题库(共75题)1.docking步骤是什么？2.从片段到先导化合物的设计方法主要分为以下三种：（）、（）片段融合、（）3.药物设计分三个不同的筛选途径是（）、（）、（）4.简述筛选的主要内容。5.举例说明软药设计原理。6.下列说法错误的是（）A、进行分子能量最小化可以得到其最低能量构象B、构建药效团需要应用构象搜索方法找到一系列低能构象C、找到最低能量构象就是需要的药效构象D、蛋白质大分子能量优化一般应用分子力学法7.简述酶的激活方式。8.简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。9.属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的生物活性肽有（）A、降钙素B、胰高血糖素C、胰岛素D、血管紧张素E、促肾上腺皮质激素10.（）是指经过不同的信号分子转换，将信息传递到效应部位。11.下列哪一项不属于高通量筛选技术（）A、化合物样品库B、自动物操作系统C、高效率数据处理系统D、固相合成技术12.青霉素的抗菌作用是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的（）生成共价键。13.下列不属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是（）A、亚甲基醚B、氟代乙烯C、亚甲基亚砜D、乙内酰胺E、硫代酰胺14.前药设计的原则不包括下列哪项（）A、共价键连接，在体内经酶解或化学断裂B、前药本身鹦鹉火星或活性低于母药C、载体分子应无毒且具生理活性D、前药在体内能定量转化15.磁共振技术筛选片段的方法一般分为两种（）、（）16.举例说明生物电子等原理。17.药物的受体相互作用的动力学说有哪几种？18.siRNA的单链长度一般为多少个核苷酸（）A、13～15B、15～17C、17～19D、19～21E、21～2319.下列哪些是化学信号分子（）A、神经递质类B、氨基酸类C、内分泌激素类D、局部化学介导因子E、维生素类20.基于片段的药物设计21.20世纪中叶至今属于（）A、天然药物原始发现时期B、天然活性物质发现时期C、化学合成药物发现时期D、药物设计时期22.非经典生物电子等排体有哪些类型，举例说明。23.简述基于配体结构的药物设计的类型。24.临床上治疗HIV-1感染药物的作用靶点有（）A、逆转录酶B、异构酶C、连接酶D、整合酶E、蛋白酶25.为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是（）A、甲氧基B、羟基C、羧基D、烷基E、磺酸基26.一般来说，两个mmol级活性的片段能够连接或融合为一个umol级的新化合物，这种现象称为“（）”。基质金属蛋白酶是（）作用靶点。乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗（）的重要靶点。27.下列属于选择性磷酸二酯酶V（PDE-5）抑制剂的是（）A、己酮可可碱B、尼莫地平C、扎普司特D、西地那非E、维拉帕米28.假肽开发的意义是什么？29.下列哪一项不是基于片段分子设计的研究方法（）A、片段库的建立B、片段库的筛选C、片段库的检测D、结构信息的确定30.五倍率法及其在药物研发中的意义？31.下面哪个不是从动力学角度划分酶抑制剂的（）A、快速结合B、缓慢结合C、快速-紧密结合D、缓慢-紧密结合32.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？33.类肽常见的修饰方法不包括（）A、环化修饰B、引入限制性氨基酸C、骨架修饰D、三级结构模拟物34.cGMP介导内源性调节物质有（）A、甲状腺旁素B、乙酰胆碱C、黄体生成素D、肾上腺素E、降钙素35.青霉素类抗生素海他西林制成前药的目的是（）A、提高药物在作用部位的特异性B、提高稳定性延长作用时间C、增加水溶性，改善药物吸收或给药途径D、为了降低成本36.下列药物不属于孪药的是（）A、对乙酰氨基酚—布洛芬B、萘普生—对乙酰氨基酚C、普齐地洛D、奥美拉唑37.先导化合物的发现有哪些主要途径？38.广义来讲，任何带有（）的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作为氢键受体。A、正离子B、自由基C、孤对电子39.基于性质的药物设计40.（）是对已有化合物进行体外随机筛选的一种方法。41.一般来说，将先导化合物优化至候选药物的过程会伴随着化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不变D、先升高后降低42.药物在完成治疗作用后，可按预先设定的代谢途径和可以控制的代谢速率，转化为无活性和无毒性的药物，这种设计方法称为（）A、前药设计B、生物电子等排设计C、软药设计D、靶向设计E、孪药设计43.简述功能基因组学研究内容。44.举例说明前药设计的目的。45.类肽设计的重要方法是（）46.化学基因组学有正向化学基因组学和（）47.酶抑制剂的特征是什么？48.下列哪些基团是-COOH的可交换基团（）A、四氮唑基团B、羟基C、异羟肟酸基团D、磺酰胺基E、氨基49.基于机理的药物设计50.氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂。A、血清铁蛋白B、黏蛋白C、二氢叶酸D、甲胎蛋白51.以核酸为靶点的药物设计主要从那几个方面进行，主要方法包括哪三种方式？52.简要说明前药的作用机制和类别，前药设计的目的是什么？53.先导物优化的方法主要有哪些？54.（）是位于细胞核内或与相应配体结合后由胞浆转到细胞核内的一大类结构类似的蛋白质构成的一个超家族。55.简述药效基团模型法设计药物的具体操作步骤。56.用（）替代酯基常常可提高化合物的代谢稳定性。57.简述Hansch法的具体步骤。说明其限制。58.多底物类似物抑制剂59.配基与受体问相互作用主要包括哪几种？60.抗肿瘤药物喷司他丁（pentostatin）的作用靶点是（）A、黄嘌呤氧化酶B、单胺氧化酶C、腺苷脱氨基酶D、芳香酶61.疏水基团一般由（）原子组成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯环等。A、极性B、非极性C、中性62.肽类直接作为药物受到限制的原因是什么？63.请列举三个实例简述核苷类HIV逆转录酶抑制剂的常用设计方法。64.ADMET包括吸收、分布、代谢、排泄和（）65.钛二级结构的模拟结构不包括（）A、α-螺旋模拟物B、β-螺旋模拟物C、β-转角模拟物D、β-折叠模拟物66.试运用二态模型的占领－活化学说解释激动剂和拮抗剂相反的生物效应。67.PPAR（gamma）的天然配基为（）A、前列腺素B、全反式维甲酸C、8-花生四烯酸D、十六烷基壬二酸基卵磷脂E、雌二醇68.写出二进制半照法经4步反应的16种产物的过程。69.化合物的（）性质是影响其能否成药的关键因素。A、ADMETB、ADMTEC、AMTEDD、ADEMT70.举例说明非经典的电子等排体。71.具有环状结构的生物活性肽有（）A、脑啡肽B、催产素C、加压素D、心房肽E、内皮素72.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。73.比较三种可逆性酶抑制剂的特点。74.以内源性生物活性肽为先导物，设计类肽的途径有，一通过改变天然活性肽的分子结构，（）；二设计非肽模拟物。75.（）产生与甲状腺特异细胞。第2卷一.参考题库(共75题)1.电子等排原理的含义包括（）A、外电子数相同的原子、基团或部分结构B、分子组成相差CH2或其整数被的化合物C、电子等排在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、pKa、化学反应、氢键形成能力等方面全部或部分具有相似性D、电子等排置换后可降低药物的毒性E、电子等排体置换后可降低药物的毒性2.说明生物膜的物质转运与调节机理。3.举例说明拼合原理。4.两个相同或不同的药物经（）连接，拼合成新的分子，成为孪药（twin drugs）。A、离子键B、共价键C、分子间作用力D、氢键E、水合5.氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有（）A、侧链氨基酯化B、芳环引入疏水性基团C、2-位羧基酯化D、芳环引入亲脂性基团E、上述方法均可6.小分子药物利用哪几种方式与核酸结合。7.下列关于氨肽酶N错误的是（）A、是一种金属内切蛋白酶B、是一种蛋白水解酶C、表达于肿瘤细胞表面D、其催化化学中心有一个镁离子8.举例说明基于机理的不可逆抑制剂的特点。9.G-蛋白偶联受体的主要配体有（）A、肾上腺素B、多巴胺C、趋化因子D、维生素E、胰岛素10.简单说明先导物优化的基本原则。11.根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。12.（）一般被用来描述化合物的代谢速度和程度，是影响药物的ADMET性质的主要因素之一。A、透膜性B、代谢稳定性C、代谢清除率D、代谢活性13.基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？14.为什么有些竞争性抑制剂在体外有效，而在体内无效或效果很低？15.肽分子相互作用的本质为非共价键作用，包括有（）、（）、（）是由肽键和侧链上特定基团的性质所决定，对维持多肽或蛋白质的结构和功能起重要的作用。16.间接药物设计的基本原理是什么，主要包括那几种方法？17.液相组合合成的优点和最大困难是什么？18.下列哪种计算程序可进行半经验量化计算（）A、DOCKB、MM2C、CVFFD、MOPAC19.下列仍具有双键性质的肽键（酰胺键）的电子等排体有（）A、亚甲基醚B、氟代乙烯C、亚甲基亚砜D、酰胺反转E、硫代酰胺20.以下哪种不是已上市的DDPIV抑制剂（）A、西他列汀B、维格列汀C、沙格列汀D、阿格列汀21.下列不正确的说法是（）A、前药进入体内后需转化为原药再发挥作用B、两个相同的或不同的药物经共价键连接而缀合成新的分子，称为孪药C、前体软药是一种基于前药原理的药物设计手段之一D、软药是易于被代谢和排泄的药物E、同孪药也成双效作用药物或杂化药物22.基于调节第二信使的药物设计不是（）A、维生素D受体配体的药物设计B、调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计C、调节激酶系统的药物设计D、调节钙的药物设计23.简述CoMFA操作基本过程。24.举例说明调控和阻断异常信号传导途径在药物设计中的应用。25.可逆性抑制剂有那些类型？有什么特点？26.简述β－肽螺旋结构的特点。27.何为受体，说明受体的主要分类，受体的特征。28.药物设计为什么要考虑机体对药物的作用？29.以A、B、C三种氨基酸为构件，运用混分法进行3次混分偶合合成三肽的过程及筛选过程。30.高通量筛选中最常见的筛选方法（）A、均相筛选法B、紫外可见筛选技术C、化学发光筛选技术D、邻近闪烁筛选技术31.以下哪一结构特点是siRNA所具备的（）A、5’-端磷酸B、3’-端磷酸C、5’-端羟基D、一个未配对核苷酸E、单链核酸32.写出正交单照法经8步反应的16种产物的过程。33.简述几种主要的药物筛选方法。34.简述类似物设计的常用途径。35.生物信息的特征分别是（）、（）、（）、（）36.简述效应子与底物间的相互作用。37.论述下列化合物的设计原理和特点： 38.简述药效基团的筛选。39.举例说明一价电子等排体、二价电子等排体、三价电子等排体、四价电子等排体、成环等价体在药物设计中的应用。40.组合化学的基本特点是什么？41.（）、（）和（）是基于理化性质的类药性评价。42.软药设计的基本原则是什么？43.生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（）A、从头合成B、中间合成C、最后合成D、中间体合成44.肽的二级结构的分子模拟包括（）A、alpha-螺旋模拟物B、beta-折叠模拟物C、beta-螺旋模拟物D、alpha-转角模拟物E、gamma-转角模拟物45.下列哪些药物是前体药物（）A、氯霉素棕榈酸酯B、睾丸素-17-丙酸酯C、氟奋乃静庚酸酯D、盐酸甲氯芬酯E、环磷酰胺46.快速可逆抑制剂中既与酶结合，由于酶-底物复合物结合的抑制剂被称为（）A、反竞争抑制剂B、竞争性抑制剂C、非竞争性抑制剂D、多靶点抑制剂E、多底物类似物抑制剂47.非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆结合B、缓慢结合C、不可逆结合D、紧密结合E、缓慢-紧密结合48.简述酶抑制剂的分类。49.高通量药物筛选方法的步骤不包括（）A、计算机虚拟筛选B、初筛和复筛C、深入筛选D、确证筛选50.一般来说，两个mmol级活性的片段能够连接或融合为一个（）级的新化合物，这种现象称为“加和效应”。A、mmolB、nmolC、µmolD、mol51.固相上进行的组合合成反应需要的条件有（）A、载体B、连接载体C、反应底物的连接基团D、相应的从载体上解离产物的方法E、树脂52.下列寡核苷酸的修饰方式中，哪些具有激活RNaseH的能力（）A、PNAB、LNAC、MOE-NAD、PSE、LNA-PS杂合体53.常用的表示血脑屏障穿透能力的目标参数是（）54.下列哪种氨基酸衍生物是alpha-氨基环烷羧酸类似物（）A、四氢异喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、2-氨基茚基-2-羧酸D、alpha-氨基去甲冰片烷羧酸E、1-氮杂环丁烷-2-羧酸55.（）技术是研究分子结构最有效和最精准的方法。A、离子共振技术B、磁共振技术C、质谱技术D、X-射线单晶衍射技术56.下列哪项不是从片段到先导化合物的设计方法（）A、片段生长法B、片段连接法C、片段自组装法D、片段拆分法57.组合化学是将一些基本小分子构建模块通过（）或（）的手段，将它们系统地装配成不同组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。58.下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）A、特异性较强B、信息量较大C、反义药物以核酸为靶点D、副作用可能较多59.前药的特征有（）A、在体内可释放出原药B、前药本身没有生物活性C、具有特定的生物活性D、是药物的非活性形式E、母体与载体之间往往通过一个或多个连体连接60.类药性是（）和（）的总和。61.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？62.（）用于评价化合物通过生物膜的能力，是口服药物生物利用度高低的决定因素之一。63.基于片段分子设计的研究方法是什么，它有什么优点？64.成盐修饰是前体药物设计的主要方法之一，下列可用于成盐修饰的药物是（）A、具羟基的药物B、具氨基的药物C、具羧基的药物D、具烯醇基的药物E、具酰亚胺基的药物65.下列可作为氢键受体的肽键（酰胺键）的电子等排体有（）A、亚甲基醚B、氟代乙烯C、亚甲基亚砜D、亚甲基酮E、硫代酰胺66.简述受体分子四大家族。67.针对肽的一级结构的改造方法有哪几种？68.前药设计应注意哪些原则？69.简述核苷类逆转录酶抑制剂。70.点阵法是以（）为固相载体的合成技术。A、纤维素制片B、聚苯乙烯二酯C、聚乙烯小棒D、以上答案均不正确71.肽分子中使原子或原子团结合在一起的力是（）A、共价键B、非共价键C、非极性键D、极性键72.世界药物索引（WDI）是有关上市药物和开发中药物的权威性索引，它是由哪家著名公司开发的（）A、默克B、辉瑞C、德温特D、杜邦E、拜尔73.天然活性肽的缺陷是什么？74.论述先导化合物发现的预测方法。75.（）的运用加快了制备大量化合物的速度，提高了发现新药的成功概率。第1卷参考答案一.参考题库1.参考答案： 受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。 第一步，受体模型的建立： 1.大分子结构获取：蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库（http：///pdb/index.html）中直接下载使用；也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得。 2.接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要。 第二步，建立小分子数据库：二维结构用结构转换程序如CORINA、CONCORD实现三维结构的转化。建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用于对接程序。（剑桥小分子数据库，MDL数据库，天然产物数据库） 第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。对接操作就是把每个小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构像和位置，使之与受体有最佳的结合作用，给最佳结合构象打分，对所有化合物根据打分排序，然后从化合物库中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后处理：通过计算分子的类药性质ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性质的估算，排除那些不具有类药性质的分子。可以利用一些经验规则如“五规则”等，快速排除那些不适合进一步药物开发的分子。 通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。2.参考答案：片段生长；片段链接；片段自组装法3.参考答案：基于功能途径；基于症状途径；基于机制途径4.参考答案： 建立筛选学模型，对可能成为新药的化学物质进行药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床使用价值，为发展新药提供最初始的依据和资料。 主要包括： ①药物靶点的选择和确认； ②筛选模型和方法； ③高通量及高内涵筛选。5.参考答案： 设计原理为： （1）以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。 （2）将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。 （3）新的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。 （4）对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药动学行为。 泼尼松龙等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物。将泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患。氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物，自尿和胆汁排出。治疗指数与氢化可的松比提高20倍。6.参考答案：A,C7.参考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程； 2.酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应； 3.酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。8.参考答案： 1.配体与生物大分子结合后，许多NMR参数（化学位移δ）会发生改变，通过检测并分析这些数据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的强弱以及结合模式。 2.分类 检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS9.参考答案：E10.参考答案：信号传导11.参考答案：D12.参考答案：转肽酶13.参考答案：D14.参考答案：C15.参考答案：检测配体的筛选；检测受体的筛选16.参考答案： 生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。 双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是γ－氨基丁酸的环状类似物。环中的C＝N部分是GABA分子中C＝O的生物电子等排体，环中的S是环中O的等排体。两者在GABA-A受体上都有很强的激动作用。 神经递质γ-氨基丁酸具有降低血压，安神，促进脑部血流，增进脑活力，健肝利肾，改善更年期综合症等作用。17.参考答案：占领学说；诱导契合学说；变构学说；速率学说；大分子微扰学说；二态模型的占领-活化学说。18.参考答案：E19.参考答案：A,C,D20.参考答案：将随机筛选和基于结构的药物设计有机结合的药物发现新方法。21.参考答案：D22.参考答案： 非经典生物电子等排体有三种类型，如下： 1.基团反转：非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、典型效应和空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。如-COOR与-OCOR有相似的疏水性，其空间效应和电性效应也相近，这种酯基倒置（基团反转）常可作为电子等排体。哌替啶（镇痛药，又叫度冷丁Pethidine）和安那度尔（Anadol）具有相似的溶解度，药效学相同，但是酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。 2.环系的转换：开环，将环打开就可得到相应的开环化合物（open-chair analogue，open drug），有两种可能使其有效：在体内代谢酶作用下氧化或脱水成环而显效，开环物可看作原药的前药（如氯胍（proguanil）体外无活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长）；开环物在体内具有与环状化合物类似的构象（拟环状化合物）。 闭环修饰开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象。由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减少，如：平喘药麻黄素（ephedrine）成环后得到的菲蔓嗪（phenmetrazine）可产生新的药理活性（抑制食欲）并没有中枢神经兴奋活性。 麻黄素→啡蔓嗪 3.极性相似的基团：人们在对氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中，将目光集中到具有类似极性的基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换，寻求拮抗或类似生物活性的新的化合物。实际上极性相似的基团有很多，可以分为羧基的等排体、酯基的替代物、酰胺以及肽类的类似物、脲以及硫脲的类似物、酚羟基的替代物等。 羧基的等排体：酸性（pKa = 4.2~4.4）和羧阴离子的共振稳定性是羧基的最重要的特点，许多羧基的生物电子等排体就是参考这些数据的。 羧基的生物电子等排体包括：直接衍生物如异羟肟酸（RCONHOH）、酰基氨基氰（RCONHCN）、酰基磺胺（RCONHSO2R`）；平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑；非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团，如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、酰基磺胺等。 例如：羧苄西林（Carbenicilin）对革兰氏阴性菌有活性，而且在立体空间上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-内酰胺酶降解的特点，但是其不能口服给药，因为β-羰基酸在胃酸条件下容易脱羧生成对酸敏感的苄青霉素，但四氮唑衍生物可克服这种缺点，使活性大为提高。 α羧苄西林→α羧苄西林的四氮唑衍生物 23.参考答案： 3D—QSAR：将药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系设计新化合物； 药效基团模型法：对一系列活性化合物作3D—QSAR分析研究，并结合构象分析，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状，结构和性质，推测得到靶物质信息，来设计新的配基分子。 基于药效基团模型的三维结构搜寻：以药效基团模型为搜寻标准，来搜寻小分子三维结构数据库，得到新配基分子。24.参考答案：A,E25.参考答案：D26.参考答案：加和效应；抗肿瘤药物；老年痴呆27.参考答案：C,D28.参考答案： A.增加代谢稳定性； B.发展对受体亚型的选择性； C.改变药理学功能和增强药物动力学性质； D.在肽序列选择性部位进行电子等排体修饰，可通过对肽骨架不同程度的旋转自由度的分析研究起到构象探针的作用； E.肽骨架的修饰可改变酰胺键的选择性，从而探索生物活性的特殊要求。29.参考答案：C30.参考答案： （1）相对分子质量小于500。 （2）氢键供体数小于5个。 （3）氢键受体数小于10个。 （4）lgP小于5。 意义：如果违反了上述两个或以上时表明化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大。31.参考答案：C32.参考答案：细胞内通过腺苷环化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通过和cAMP相同的途径产生和灭活的。33.参考答案：D34.参考答案：B35.参考答案：B36.参考答案：D37.参考答案： 1.从天然资源中得到先导化合物； 2.以现有的药物作为先导化合物； ①由药物副作用发现先导化合物； ②通过药物代谢研究得到先导化合物； ③以现有突破性药物作先导； 3.用活性内源性物质作为先导化合物； 4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物。38.参考答案：C39.参考答案：化合物分子结构、理化性质与其ADME之间存在密切的联系，根据其相关性预测化合物的体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME和优良药动学特征的药物的方法。40.参考答案：高通量筛选41.参考答案：A42.参考答案：C43.参考答案： ①研究已知基因的序列与功能的关系； ②从以常规克隆为基础的基因分析转向以序列和功能分析为基础的基因分离； ③从单个基因的致病机制研究转向多基因致病机制的研究； ④研究正常组织与病态组织、激活组织，病态组织与被治疗组织等的功能基因组和蛋白质组的区别； ⑤分析基因组与蛋白质组的结构与功能关系，总结规律。44.参考答案： 1.提高生物利用度 血管紧张素II受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。 2.增加水溶性 磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。 3.延长药物作用时间 双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。 4.降低药物毒副作用 5一氟尿苷的前药3’－去氧－5－氟尿苷（2－180），即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。 5.克服首过效应 纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。 6.消除药物不良臭味 不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。 7.改善药物在特定靶器官释放 奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。45.参考答案：通过生物等排置换法对肽骨架进行修饰46.参考答案：反向化学基因组学47.参考答案： 酶抑制剂具备三种特征： 1、结构上与底物或者中间产物相似； 2、必须能够到达靶酶，并维持一定浓度； 3、具有特异性，作用仅限于靶酶。48.参考答案：A,C,E49.参考答案：是一种根据疾病的发病原因和药物防治疾病机理，针对其关键环节及限制性步骤并考虑药物在体内的转运和代谢而设计化学药物的方法。50.参考答案：C51.参考答案： 目前，以核酸为靶点的药物设计主要集中在： 1.反义核酸（anti-sense nucleic acid）：反义核酸（包括asRNA和asDNA），是以选择性抑制特定基因为目的，根据碱基配对原则、核酸杂交原理等设计的一类新的核酸。反义核酸技术主要包括反义RNA（asRNA）和反义DNA（asDNA）等两种类型，反义核酸可用化学方法合成，也可以利用载体来携带编码的反义RNA，再将表达载体导入细胞内。该技术可以根据已知序列基因设计出特异性的干扰其表达的药物，在抗病毒和抗肿瘤药物研究方面具有重要的意义。 2.酶性核酸（核酶，ribozyme）的设计。核酶具有的特性：可以通过识别特定位点而抑制目标基因的表达，抑制效率高，专一性强；免疫源性低，很少引起免疫反应；针对锤头核酶而言，催化结构域小，既可作为转基因表达产物，也可以直接以人工合成的寡核苷酸形式在体内转运，导致其在医学、生物化学等方面的得到广泛的重视。 3.小分子与核酸的相互作用 4.其它52.参考答案： 前药指在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。它可以分为以下两类： 1.载体前药（Carrier-lanked prodrugs，pro-drug）：本来具有生物活性的分子，经结构修饰而成的连有载体基团的前药； 2.生物前体（Bioprecursors）：未经结构修饰的原始分子，经过生物转化后才显示药理作用的生物前体。 二者起始分子的特征不同。 前药设计的目的改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等，并不是所有药物都需要制成前药，许多药物并不需要制成前药。53.参考答案：通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换，前药设计，软药设计，定量构效关系研究。54.参考答案：核受体55.参考答案： 基团模型法设计药物的具体步骤如下： Step1.活性化合物的选择及药效特征元素的定义： 收集一系列与靶点受体具有高亲和性的配体，选定药效团元素。尽可能的结构多样化，每一个化合物的药效团元素数目应相同，若所有化合物中药效团元素相同更好；化合物的结构刚性大一些，即构象数目相对少一些；选用的药物分子应具有尽可能多的结构多样性；所选的分子活性应尽可能的高一些；应具有准确的生物活性。 Step2.构象分析： 对该系列的每个化合物进行构象分析，得到某一能量范围内的构象，这个能量范围一般由经验确定，在Catalyst 中，缺省条件下，构象分析保留和最稳定构象能量差在20Kcal以内的所有构象。注意构象过多会给叠合造成一定的困难，应对保留的构象有一定的限制。 Step3.分子叠合与药效团映射（Pharmacophore mapping）： 将构象进行叠合已得到共同的药效团模型。分子叠合是药效团识别过程中的关键，刚性较强的分子，活性构象接近于最低能量构象，可直接使用优化后的分子作为活性构象进行分子叠加；分子叠合的前提是建立药效团模型所需的分子和受体之间具有相似的作用机制，否则难以得到有效的药效团模型。 药效团识别中，最常用的方法是最小二乘叠合（Least Squares Superimposition， LSS）方法，将药效特征元素作为叠合点，计算测试分子和参考分子叠合点间位置的均方根偏差（rms）―利用LSS调整测试分子的位置，使rms最小。后来人们又将模拟退火和遗传算法等引入到分子叠合中是结果与实际更加吻合。 Step4.药效团模型的修正： 经分子叠合得到的药效图模型不一定是最优的，往往需要根据自己的经验和其它试验或计算结果对药效团模型加以修正。56.参考答案：酰胺基57.参考答案： Hansch法的具体步骤如下： Step1.化合物的设计： Hansch方法只能用于同源性的定量构效关系研究，一般是母体结构相同只有一个部分的取代基不同的一组化合物，应用指示变量为参数可以对在结构上有两、三处变化或母体结构的生物电子等排体或构型异构体等进行研究。在设计时应首先考虑Hansch方法的应用范围，此外还应考虑所设计的取代基，其物化参数，特别是疏水性参数和电性参数是否有已知数据，还需要考虑是否能够合成等因素。 注意：化合物的数量不能太少，方程中的参数项（自变量）与数据的组数比至少为1：5；各取代基的疏水性参数、电性参数及立体参数之间不应有明显的共线性；取代基的物化参数应有足够大的变化幅度。 Step2.生物活性测定 Step3.物化参数确定： 在进行定量构效关系式的导出前应将所有的参数查出来或计算出来，按化合物列表，以y为生物活性，Xi为物化参数，又是自变量的数目较多而多元回归分析程序的容量有限时，可以视情况将物化参数分成数组，分别进行QSAR计算，例如将π、MR、σ分为一组，再把π、Es、σ分为一组。 Step4.定量构效关系相关方程的导出： 1.方程的得出及检验：利用 “逐步回归法”多元回归分析等方法的软件进行定量构效相关分析的计算。其中逐步回归法可根据显著性检验的F值自动筛选出最佳的相关式。 选择参数搭配合理的，相关系数（r）最高，同时标准偏差（s）最小的方程为最佳方程。 判断QSAR方程是否合理的另一条件是标准偏差（s）是否明显低于测定生物活性时的实验误差。 2.参数数量的确定：参数项的多少，是由参与相关分析的数据组（n）决定的。一般认为二者之比为1：5~6。 3.数据的删除及原则：不能得到较好的相关关系（r58.参考答案：模拟多种底物及其和酶结合的条件与要求，将两个或多个底物的主要结构通过共价键连接或采用合适的基因连接成单个分子，并能达到在与酶活性部位结合时，能够类似于酶正常的催化反应的过渡态结构要求，可能成为该酶分子特异性抑制剂。59.参考答案：配基与受体间相互作用主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。60.参考答案：C61.参考答案：B62.参考答案： 限制因素如下： 1.在生物体内易受到许多特异性或非特异性酶的作用而快速代谢，代谢不稳定性限制了它们的应用； 2.肽类具有免疫原性，注射使用会产生过敏性反应； 3.肽类药物口服生物利用度低，尤其是分子量大时，没有特异的转运蛋白辅助吸收很难被机体摄取； 4.肽类药物一般不能穿越血脑屏障，难以到达中枢神经系统； 5.肽类应作用与特异性的受体分子，但是它们的柔性分子结构，具有多种受体分子识别的不同构象，使其选择性降低，临床上产生一些副作用。63.参考答案： （1）具有抗耐药性的NNRTI设计策略 NNRTIs-RT晶体复合物的结构揭示了具有高效耐药性的NNRTIs不同的结合模式特征。同时NNRTIs结合口袋的基本结构特征的阐明为新型抑制剂设计提供了有益的信息。 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 特异性靶向 HIV–1 RT的高度保守性区域 具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI （2）抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）类NNRTIs对野生型和多种耐药型HIV-1毒株均具有较高抑制活性。晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。 （3）抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 卡普韦林（S-1153，又名AG-1549），属于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐药谱，其中包括临床常见的K103N突变株。通过对S-1153和 HIV- 1 RT复合物的晶体结构研究发现，s-1153的结合模式非常新颖，它与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。64.参考答案：毒性65.参考答案：B66.参考答案： 激动剂往往具有较强的极性，易与亲水的活化态结合，处于活化形式的受体可自由地在膜表面上扩散，并可与酶发生可逆性结合，从而调节、控制酶的活性。 拮抗剂则含疏水基团，可与疏水性的非活化态结合，因而使受体处于静止状态，不能引发酶反应。67.参考答案：D68.参考答案： 69.参考答案：A70.参考答案： “酯基倒置”，－COOR与-OCOR基团等排 镇痛药哌替啶（度冷丁）是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同，但酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。 M胆碱受体激动剂 槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1，2，4-噻二唑或3-烷基-1，2，4-噁二唑置换，仍然保持强效M受体激动作用。 羟基与甲磺酰氨基的变换 羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性。 α受体的激动剂 去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有α受体的激动作用。两者的pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动α受体起重要作用。 β受体拮抗剂：异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。 沙丁醇胺（舒喘灵） 将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基，降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药。 将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的β2激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药（平喘疗效优于沙丁胺醇）。 四氮唑是羧基的生物电子等排体，二者酸性相近，但四氮唑在体内代谢稳定，且对胃肠道刺激较小，因此经常以其作为羧基的电子等排取代，出现在多种结构类型的药物修饰中。 非甾体抗炎药氟芬那酸（2－134）和甲氯芬那酸（2－135）分子中的羧基，用电子等排体四氮唑替代而成的相应化合物（2－136）和（2－137）也具有很好的抗炎活性，对胃肠道刺激较小。71.参考答案：B,C,D,E72.参考答案： 1.由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减； 2.蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。73.参考答案： A.竞争性抑制剂 多数在结构上与底物E相似，在与底物S竞争酶上的活性部位形成不活性的酶抑制剂复合物EI，减少了E与S的相互作用。竞争性抑制作用主要取决S和I的浓度，当[I]>>[S]时，则酶的活性中心全被I所占据，E不与S结合，受到抑制；[I]74.参考答案：衍生出活性肽的类似物或非肽类化合物75.参考答案：降钙素或甲状腺激素第2卷参考答案一.参考题库1.参考答案：A,C,E2.参考答案： 跨膜运送（Trans membrane Transport）的方式有以下几种： 1.被动转运：物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程，许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助； 2.主动转运：是按对抗物质的电化学梯度方向运送，主动转运是在外加能量驱动下进行的物质跨膜转运过程，主动转运的物质，可以是离子、小分子化合物，也可以是复杂的大分子物质，如某些蛋白或酶等，这一过程一般都与ATP的释能反应相偶联； 3.易化扩散：是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量； 4.胞饮现象：是通过细胞膜的凹陷将细胞外的物质吸收入细胞内的一种吸收方式，某些大分化合物如蛋白、脂肪等都是通过此法吸收的。其过程是首先细胞膜吸附贴近细胞的物质，然后细胞膜凹陷继而细胞膜断裂为胞饮囊，再由胞内的水解酶将小囊消化吸收； 5.离子对吸收：主要用来解释高度离解化合物的吸收过程，是在易化现象基础上提出的。高度离解的化合物与体内可离解的生物大分子结合形成在水中易溶的中性离子对，并通过被动扩散透过细胞膜而被吸收。研究表明，可离解化合物的亲脂性和分子体积的大小将影响其吸收。3.参考答案：拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合解热镇痛药。阿斯匹林分子中的羧基，口服给药对胃粘膜有刺激性，长期使用易引起溃疡；而对乙酰氨基酚长期用药，易导致肾脏毒性。将前者分子中的羧基与后者分子中的酚羟基脱水，形成的酯化物（贝诺酯，扑炎痛），口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解，又重新生成两个原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，由于给药剂量都减少，因而降低了两者的毒副作用。4.参考答案：B5.参考答案：C6.参考答案：小分子药物与DNA结合常常诱发许多生物效应，这种结合包括共价结合和非键结合。共价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，DNA的烷基化、DNA的链内交联、链间交联等；非键结合包括外部静电作用（核酸可被认为是高度带电的聚合电解质，其阴离子磷酸根部分对于DNA的构象和反应具有明显的影响。这种带电荷的高聚物的构象需要小分子沿着螺旋外部产生的静电相互作用的协同作用才能稳定存在，且这种作用是非特异性的）、嵌插结合（具有平面芳香稠环结构的分子能够以嵌插的方式与DNA相结合。嵌插的结果使碱基对分开，螺旋伸长大约0.34nm，螺旋的扭转角减小（7.参考答案：D8.参考答案： 基于机理的不可逆抑制剂的特点如下： 1.同正常底物的化学结构类似（包括电性和立体两方面），易被酶所识别，并形成复合物； 2.通常具有低反应性能的潜在基团和结构片断，在酶催化阶段经酶诱导激活，转化为高活性的基团或中间体； 3.与酶活性部位发生化学反应形成共价键，使酶不可逆失活。只对靶酶反应，具有高度专一性，毒性较低。 举例：单胺氧化酶（MAO）与许多疾病有关，某些MAO含有黄素，催化脂肪胺脱氨转化为醛，从而使体内生物胺的水平得以控制。 巴吉林（优降宁，pargyline)，氯吉林（Chlorgyline),丙吉林（deprenyl)，都是不可逆抑制剂，β，γ-炔基叔胺类化合物，其作用机理与底物类似，不同是在于结合后，电子从不稳定的碳流向炔基，产生活性的丙二烯结构，后者对酶活性中心产生亲电进攻，使酶不可逆失活： 发生的反应如下： 9.参考答案：A,B,C10.参考答案： 对先导化合物的优化准则如下： 1.最小修饰原则： 在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。 2.正确利用与化合物相关的生化知识 中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离；对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要，在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题；药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。 3.结构参数的应用与取代基的选择： 从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数； 如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构 4.从经济角度考虑： 当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物； 对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好； 如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计； 即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。11.参考答案： （1）片段生长 以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设计，在邻近处逐渐生长成活性强的较大分子。 （2）片段连接与融合 连接 与受体结合的相邻的两个片断经连接基连接成活性强的较大分子 融合 与受体结合的相互交盖或接近的两个片断合并成活性强的较大分子。 （3）片段自组装 分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片段含有可相互反应的基团，这两个片段可自发地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整个过程中起催化作用。12.参考答案：B13.参考答案： 1.片段库三因素：库容量（1000~10000）、化学结构多样性、类药性 2.片段类药性三原则（RO3）：分子量14.参考答案： 可能存在以下原因： 1.抑制剂的油水分配系数不合适，不能穿过细胞膜达到靶酶； 2.抑制剂达到靶酶起效较短，很快达平衡，不足以引起药理作用； 3.靶酶在代谢途径中催化过程不处于速率决定步骤，不能发挥最大效率，对代谢过程影响不大。15.参考答案：盐桥键；疏水作用；氢键16.参考答案： 间接药物设计法的基本原理：在受体结构未知的情况下，利用计算机技术对有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象推测受体的空间构型，并以此虚拟受体进行药物设计；这种方法犹如量衣裁新衣订做服装。 在未知靶蛋白三维结构的情况下，可运用计算化学手段（分子力学、分子动力学和量子化学）来计算分子各种构象的相对能量，并采用系统搜寻和几何距离等方法进行构象分析，寻找出一系列化合物中共同的药效基团，并确定药效基团的距离、键角和二面角、氢键作用位点和疏水作用区，从而建立这类化合物的药效基团模型（pharmacophore）运用该模型可反推出受体受点的结构，再由其进行设计，并可预测新设计化合物的生物活性。 间接药物设计的方法主要包括以下三种： 1.3D-QSAR法是将药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再依此关系设计新的化合物； 2.药效团模型法（pharmacophore modeling）是对一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并结合构象分析总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测出靶物质的信息。得到虚拟受体模型，再依次来设计新的配基分子； 3.基于药效团模型得三维结构搜寻方法（pharmacophore based three-dimensionalStructure searching）是以药效团模型为搜寻标准来搜寻小分子三维结构数据库，得到新的配基分子。17.参考答案： 优点： ①不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适用； ②无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响； ③反应过程便于跟踪检测； ④无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工业化生产。 最大困难：反应的后处理比较麻烦，特别是产物的纯化工作。18.参考答案：D19.参考答案：B,D,E20.参考答案：D21.参考答案：E22.参考答案：A23.参考答案： 1、构建分子，进行结构优化确定活性构象（药效构象）。 2、计算分子中的原子的形式电荷。获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场。 3、选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤。 4、在分子周围空间中打上三维网格点，使用一个探针原子计算每个格点对应于每个分子的能量值，得出分子场。 5、用PLS建立分子场与生物活性之间的关系，并用交叉验证来检验PLS得到的模型的可靠性。 6、用三维等高线图形显示QSAR模型，显示立体与静电的有利与不利区域，根据此图设计新的化合物，并预测其活性。24.参考答案： 正常细胞中某个信号的活性增加或多样性丧失，往往导致疾病的发生。正常细胞的增殖需要多个生长因子的共同作用，原癌细胞基因控制正常细胞的生长，它们的过量表达或突变，激活信号传递途径，细胞接受无限增殖的信号，使细胞增殖失控。这样的信号传导功能异常引起的增生性疾病包括肿瘤、动脉粥样硬化、牛皮癣、脓毒症、类风湿性关节炎、多发性硬化症等。 理论上利用病理状态下细胞与正常细胞信号传导途径的差异，寻找选择性作用于信号传导途径的抑制剂，如利用小分子化合物、抗体、显性失活蛋白、反义RNA、核酶等，可有效的阻断信号传导途径，抑制增殖信号，或者合理提高凋亡途径的信号，都有助于达到预防和治疗上述疾病的目的。 举例：阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease， AD）早老性痴呆 25.参考答案： 根据抑制剂与酶、底物的相互关系不同，又把可逆抑制剂分为两类 1.竞争性抑制剂（competitive inhibitors）：抑制剂与底物竞争性的结合酶的结合部位，抑制剂和底物在酶的同一位置结合。其特点为：竞争性抑制剂的结构和性质与底物（或中间物、产物）具有相似性，这种相似性不仅反映在分子大小上，而且在电荷分布上也相似，并且二者的相似程度越大，抑制剂的活性越强；竞争性抑制剂的作用通常可以通过增大底物浓度，即提高底物的竞争能力来消除，增加底物浓度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作用。 2.非竞争性抑制剂（noncompetitive inhibitors）：抑制剂不与底物竞争酶的同一结合部位，它们分别结合酶的不同位点，但是抑制剂结合后影响底物的结合或使不能进一步的生成产物抑制剂与酶结合后还可与底物作用，同时酶与底物的作用后， 也可与抑制剂结合为IES， 但是IE是无催化活性的复合物， IES也不能直接分解产物。非竞争性抑制作用的抑制剂与底物对酶活性中心无竞争作用， 不能用增加底物浓度的方法消除它对酶促反应的影响。26.参考答案： 1.在室温下稳定，在较高温度下也具有明显抗解旋作用； 2.具有迅速恢复螺旋结构的能力； 3.β—肽主链仅由6个氨基酸残基组成的寡聚体便可形成稳定螺旋结构，正常肽键要延续到15~20个氨基酸残基才表现出明显的二级结构； 4.β—肽主链C原子上以不同的取代方式创造了合成更多可折叠或相同螺旋结构化合物的可能性； 5.对蛋白酶的水解十分稳定。27.参考答案： 受体是存在于细胞膜表面或细胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质。 受体的特征如下： 1.有限结合能力：生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的； 2.适度的亲和力：受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应； 3.配基专一性受体对配基应具有结构专一性和立体专一性； 4.靶组织的专一性特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞； 5.亲和力与生物活性相关：这是判定专一受体最重要的依据； 6.需有内源性配基：所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。 从受体的结构上来说，受体须具备三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆性的结合；三维结构具有特异性，但非绝对性。 实际上，机体内源性受体不可能为外源性的药物而存在，机体本身存在着可与该受体发生特异性结合的配基，药物则是这些配基的结构类似物，只要在三维空间结构或电荷分布上满足受体的要求，就可以与其结合产生激动或拮抗作用。 受体的分类： 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族：G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。 亦有根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号转导特征，将受体分为细胞质膜受体（G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化性受体）和胞内受体（配基依赖的转录因子受体）。28.参考答案： 机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间，故药物设计必须考虑机体对药物的作用。 此外，药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用，故药代相和药物代谢研究仍属于药物的R&D期，也是发现和设计先导物的重要方面。29.参考答案： 30.参考答案：A31.参考答案：A32.参考答案： 33.参考答案： 主要有分子水平的药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型和整体动物水平的药物筛选模型。 其中分子水平的药物筛选模型包括： ①受体筛选模型； ②酶筛选模型； ③核酸筛选模型； ④离子通道筛选模型等。 细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。 整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和研发中的不可缺少的环节。34.参考答案： 类似物设计的常用途径如下： 生物电子等排取代。 环类似物（合环与开环）。 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体。 立体异构体和几何异构体。 先导物分子的碎片类似物。 改变原子间的距离。35.参考答案：级联反应；网络结构；多样性；可逆性36.参考答案：通过“锁—钥”机理相互作用，两者之间需形状互补，还会发生各自的变构作用以适应对方的构象要求而契合；另外，在性质上互补。37.参考答案： 原理：前药原理 特点：将泼尼松龙21位羟基制成琥珀酸单酯钠盐，溶解度提高，可作注射剂注射用，在体内酯被迅速水解成泼尼松龙而发挥作用。 原理：孪药原理 特点：两分子胆碱酯酶抑制剂他克林经七个亚甲基相连接，活性增强。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内。38.参考答案：对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较，找出其共同的特征结构，即可建立药效基团的模型。得到药效基团模型后，即可以此为提问结构的模板，搜寻现有的小分子数据库，“筛选”出符合药效基团要求的其他分子，进行药理测试。39.参考答案： 一价电子等排体： 硅原子置换碳原子是常见的电子等排操作，在胆碱、巴比妥、甲丙氨酯和青霉素等药物中