生物药剂学和药动学

第一节生物药剂学概述

一'生物药剂学

生物药剂学(biopharmaceutics)是关于药物制剂或剂型用于生命有机体

(或组织)的科学。是研究药物及其剂型在体内的吸收'分布、代谢与排泄过

程，阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应三者之间的相互关系的科学。

(一)剂型因素

1.药物的某些化学因素如同一药物的不同盐、酯、络合物或衍生物。

2.药物的某些物理因素如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度等。

3.药物的剂型及用药方法。

4.制剂处方中所用的辅料种类、性质和用量。

5.处方中药物的配伍及相互作用。

6.制剂的工艺过程'操作条件和贮存条件等。

(二)生物因素主要包括：

1.种属差异

2.性别差异

3.年龄差异新生儿因葡萄糖醛酸结合酶不足，加之肾功能发育不全，服用

氯霉素后的消除过程受到影响，血药浓度升高，易蓄积中毒而致“灰婴综合

征”。又如肝脏对药物的生物转化功能随年龄增长而降低，老年人使用主要经

肝脏代谢灭活的药物，如苯巴比妥、对乙酰氨基酚、保泰松'口引味美辛、氨茶

碱'三环类抗抑郁药，血药浓度可能增高1倍；同时半衰期往往延长作用时间延

长。

4.不同生理病理状态导致的差异

5.遗传因素

(三)药物效应包括治疗效果、副作用和毒性，是药学学科与药学工作者关注的

核心。

二、药物体内过程

吸收(absorption)是指药物从用药部位进入体循环的过程。

药物从体循环向各组织、器官或体液转运的过程称为分布(distribution)

药物在吸收过程或进人体循环后，受肠道菌群或体内酶系统的作用，结构发

生转变的过程称为代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation)

药物或其代谢产物排出体外的过程称排泄(excretion)。

药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运(transport),而分布、代谢和排

泄过程称为处置(disposition),代谢与排泄过程称为消除(elimination)。

三、生物药剂学的研究工作及其在新药开发中的应用

(一)生物药剂学的研究工作

①研究药物的理化性质对药物体内转运行为的影响；

②研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；

③根据机体的生理功能设计缓控释制剂；

④研究微粒给药系统在血液循环系统的命运；

⑤研究新的给药途径与给药方法；

⑥研究中药制剂的溶出度和生物利用度；

⑦研究生物药剂学的试验方法。

（二）生物药剂学在新药开发中的应用

①新药的合成与筛选中，需要考虑药物在体内的转运和转化因素；

②新药安全性评价中，药动学研究可以为毒性试验设计提供依据；

③新药的制剂研究中，剂型设计的合理性需要用生物药剂学进行评价；

④新药临床前和临床试验中，需要研究动物和人体的药动学行为；

⑤新药上市后的变更，需要用生物药剂学进行评估。

第二节口服药物的吸收

一'药物的膜转运与胃肠道吸收

口服给药的胃肠道吸收是药物产生全身治疗作用的重要前提。

（一）生物膜的结构与性质

1.生物膜的组成生物膜主要由膜脂和膜蛋白借助非共价键结合而形成，在

膜的表面含有少量糖脂和糖蛋白。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇3种类型。

调节双分子层的流动性，降低水溶性物质的渗透性。

在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双

分子层，双分子层中的分子具有流动性。膜中的蛋白质也可发生侧向扩散运动

和旋转运动。膜的这种结构与物质转运关系密切。

2.生物膜的性质

（1）膜的流动性

（2）膜的不对称性：细胞膜内外两侧层面的组分和功能有明显的差异，称

为膜的不对称性。糖脂、糖蛋白只分布于细胞膜的外表面。

（3）膜的选择透过性：细胞膜具有选择性。膜上特异性表达的载体蛋白是

某些选择性透过的载体。

3.膜转运的途径药物的吸收过程就是膜转运的过程，转运的途径有两种。

（1）跨细胞途径：是药物吸收的主要途径，是指一些脂溶性药物借助细胞

膜的脂溶性、特殊转运机制的药物借助膜蛋白的作用、大分子或颗粒状物质借

助特殊细胞的作用等穿过细胞膜的转运途径。

（2）细胞间途径：又称细胞旁路途径，是指一些水溶性小分子物质通过细

胞连接处的微孔而进行扩散的转运途径。

（二）药物转运机制

生物膜具有复杂的分子结构和生理功能，因而药物的跨膜转运机制呈多样

性。可分为三大类：被动转运（或称被动运输）、主动转运（或称主动运输）

和膜动转运。

1.被动转运系指不需要消耗能量，生物膜两侧的药物由高浓度侧向低浓度

侧跨膜转运的过程。被动转运分为单纯扩散（又称被动扩散）和促进扩散（又

称易化扩散）。

（1）单纯扩散：系指药物仅在其浓度梯度的驱动下由高浓度侧向低浓度侧

跨膜转运的过程。单纯扩散属于一级速率过程，符合Fick扩散定律。对于给定

药物，药物单纯扩散透过膜转运的速率与胃肠道中的药物浓度呈线性关系。

膜孔转运是指物质透过细胞间微孔按单纯扩散机制转运的过程。

通道介导转运是指物质借助细胞膜上的通道蛋白形成的亲水通道按单纯扩

散机制转运的过程。通道蛋白是一类内在蛋白，不与被转运的物质结合，不移

动，不消耗能量。

（2）促进扩散：系指某些物质在细胞膜上的转运载（通称载体）的帮助下,

由高浓度侧向低浓度侧跨细胞膜转运的过程。一般认为促进扩散的转运机制是

细胞膜上的转运体在膜外侧与药物结合后，通过转运体的自动旋转或变构将药

物转运到细胞内侧。

与单纯扩散相同，促进扩散也服从顺浓度梯度扩散'不消耗能量的原则。

促进扩散转运不同于单纯扩散的特点是：①促进扩散速率快、效率高。②促进

扩散有选择性。③促进扩散有饱和现象。④促进扩散有非特异性。在小肠上皮

细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸'D-葡萄糖、D-木糖'

季铁盐类药物属于促进扩散。⑤促进扩散有竞争性抑制现象。

2.主动转运系指需要消耗能量，生物膜两侧的药物借助载体蛋白的帮助由

低浓度侧向高浓度侧（逆浓度梯度）转运的过程。与促进扩散一样，主动转运

也需要生物膜上的载体蛋白参与，因而，促进扩散与主动转运属于载体介导转

运。

主动转运是人体重要的物质转运方式，转运速率可用米氏方程描述。

主动转运分为ATP驱动泵和协同转运两种。

（D定义：主动转运是指药物借助载体或酶促系统，从生物膜的低浓度侧

向高浓度侧转运的过程。如K+、Na+、「、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一

些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型都是以主动转运方式通过生物膜。

（2）主动转运的特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗能量，能量来源是

ATP水解；③需要载体参与，载体通常对药物结构具有高度特异性，一种载体

只转运一种或一类底物；④转运速率及转运量与载体数量及其活性有关，当药

物浓度较高时，药物转运速率慢，可达到转运饱和；⑤可发生竞争性抑制，结

构类似物竞争载体结合位点，抑制药物的转运；⑥受代谢抑制剂的影响，抑制

细胞代谢的物质（如2-硝基苯酚、氟化物等）可影响主动转运过程；⑦有吸收

部位特异性，如维生素B?和胆酸的主动转运仅在小肠上端进行，而维生素即在

回肠末端吸收。

3.膜动转运系指通过细胞膜的主动变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放

到细胞外的转运过程。脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过

生物膜。

（三）胃肠道的结构与功能

胃肠道由胃'小肠、大肠三部分组成，具有储存、混合、消化和吸收的功

能。多数药物可在胃肠道溶解和吸收，但是受胃肠道不同的pH、表面环境、酶、

体液等因素的影响。

1.胃胃与食管相接的部位为贲门，与十二指肠相连的为幽门，中间部分为

胃体部。胃的有效吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好的吸收外，大多数

药物吸收较差。

2.小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠液的pH为5〜7.5,是弱

碱性药物吸收的最佳环境。毛细血管对大多数药物的吸收起主要作用，但淋巴

管的通透性比毛细血管大，因此是乳糜小滴和大分子药物吸收的主要通道。小

肠是药物的主要吸收部位，药物的吸收以被动扩散为主，同时小肠也是药物主

动转运吸收的特异性部位。

3.大肠大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠液的pH为8左右，其主要功

能是储存食物糟粕、吸收水分和无机盐并形成粪便。大肠无绒毛结构，表面积

小，因此对药物的吸收不起主要作用。直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富,

是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。

二'影响药物吸收的因素

（一）影响药物吸收的生理因素

消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态，分子型药物

比离子型药物易于吸收。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统的作用

吸收的，不受消化道pH变化的影响。胃肠道中的酸、碱性环境也可能对某些药

物的稳定性产生影响。

1.胃肠液的成分与性质大多数药物的吸收属于被动扩散，即分子型的脂溶

性药物才容易通过细胞膜，而胃肠道中分子型和离子型药物的比例是由胃肠液

的pH和药物的pKa值决定的。

不同部位的胃肠液具有不同的pH,胃为1〜3,十二指肠为4〜5,空肠和

回肠为6〜7,大肠为7〜8；药物及病理状况会使胃肠液的pH发生一定范围内

的变化。

由于大多数有机药物都是弱酸和弱碱性物质，故胃肠道中的不同pH及其变

化都会影响药物的解离状态，改变药物的吸收，影响药物制剂的生物利用度。

2.胃排空和胃排空速率胃内容物从胃幽门部排至小肠上部的过程称为胃排

空。胃排空的快慢对药物的吸收有一定影响。主动转运的药物如维生素不等在

十二指肠由载体转运吸收，当胃排空速度加快时，大量的维生素不到达吸收部

位十二指肠，使载体饱和，药物吸收量不再增加，生物利用度反而下降；若饭

后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的维生素氏量少，且连续不断地转

运到吸收部位，主动转运过程不致产生饱和，从而有利于提高生物利用度。

影响胃排空速率的因素包括：①食物的理化性质；②胃内容物的黏度和渗

透压：胃内容物的黏度低、渗透压低时，胃排空速率通常较大；③食物的组成:

糖类的排空时间较蛋白质短，蛋白质又较脂肪短；④药物的影响：服用某些药

物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃排空速率下降；⑤其他

因素：右侧卧比左侧卧胃排空快，精神因素等也会对胃排空产生影响。

3.胃肠蠕动胃蠕动可使食物与药物充分混合，同时有粉碎和搅拌作用，使

与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推

进。

4.食物食物对药物吸收的影响是多种多样的。当食物中含有较多脂肪时，

由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对

溶解度特别小的药物能增加其吸收量。如灰黄霉素的水溶性差，在脂肪类食物

中溶解度增大，吸收增加.食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转

运及有部位特异性转运药物的吸收率。如维生素Bz在禁食时的药物排泄率为

22%,不禁食时为40%。

5.循环系统由胃和小肠吸收的药物是经门静脉进入肝脏后再进入血液循环

系统的。肝脏中丰富的酶系统对某些药物具有强烈的代谢作用，这就是所谓的

药物“首关作用”，药物的首关作用越大，药物被代谢的越多，其有效血药浓

度下降也越大，生物利用度越低，进而使药效受到明显的影响。

血流量可影响药物的胃吸收速度，服用茉巴比妥的同时饮酒（血流加速），

苯巴比妥的吸收量明显增加。由于小肠黏膜的血流量充足，这种现象在小肠中

不起显著作用。

药物从消化道向淋巴系统中的转运也是药物吸收转运的重要途径之一。脂

肪及与脂肪结构相似的药物或大分子药物则比较容易进入毛细淋巴管。经淋巴

系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首关作用的影响，因而定向淋巴系统吸收

和转运对在肝脏中首关作用强的药物及一些抗癌药有很大的临床意义。

6.肝首关作用透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶

的作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首关

代谢”或“肝首关效应”。

7.病理因素的影响胃酸分泌长期减少的贫血患者，用铁剂及西咪替丁治疗

时，吸收缓慢。乳糖或盐性诱发的腹泻者，能使缓释剂型中的异烟肿、磺胺异

嗯嗖及阿司匹林的吸收降低。甲状腺功能维系着肠的转运速率，儿童甲状腺功

能不足时，可增加维生素B2的吸收，而甲状腺功能亢进的儿童则吸收减少。幽

门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，因为胃排空时间可

因此而延长，如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚吸收的降低。

（二）影响药物吸收的理化及剂型因素

1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响通常，在酸性环境下，弱酸性药物

未解离型比例高，弱碱性药物解离型比例高，而在弱碱性环境下情况相反。消

化道的上皮细胞膜为类脂膜，通常脂溶性较大的未解离的分子型药物比解离型

药物容易透过生物膜。

对于主动吸收的药物，其吸收受载体或酶的转运而实现，因此与药物的脂

溶性无关。通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小与其吸收也没有直接相

关性，而分子量较小的药物更易穿透生物膜。

2.药物的溶出速率对吸收的影响

（1）溶出速率的定义：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

固体药物制剂中药物的溶出是药物进入机体的先决条件，常常也是难溶性药物

吸收的限速因素。药物的溶出速率影响药物的起效时间，药效强度和作用持续

时间。

（2）影响药物溶出速率的因素：①溶出的有效表面积。影响药物溶解度的

因素包括：药物粒子大小'润湿'溶出介质体积、溶出介质黏度、扩散层厚度;

②药物的溶解度。影响药物溶解度的因素包括：多晶型、表面活性剂、pH与

pKa、形成复合物、溶剂化物。

3.药物的剂型对吸收的影响口服剂型生物利用度高低的顺序通常为：溶液

剂〉混悬剂>颗粒剂>胶囊剂〉片剂〉包衣片。

4.制剂处方对药物吸收的影响

（1）影响药物吸收的辅料有：黏合剂'填充剂、崩解剂、润滑剂、增黏剂'

表面活性剂等。

（2）药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节、络合作用、吸附作用、

固体分散作用、包合作用。

5.制剂工艺对药物吸收的影响影响药物吸收的制剂工艺过程有：混合、制

粒、压片、包衣。

第三节非口服药物的吸收

一'注射给药

（一）注射给药的途径

静脉注射（iv）、动脉注射（ia）、皮内注射（ic或id）、皮下注射

（sc）、肌内注射（im）、关节腔内注射和脊髓腔注射。除了血管内给药没有

吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。

1.静脉注射静脉注射是将药物直接注入静脉血管进入血液循环，不存在吸

收过程，注射结束时的血药浓度最高，作用迅速。静脉注射分静脉推注和静脉

滴注。

2.肌内注射肌内注射存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血

管和淋巴进入血液循环。难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在

局部组织形成贮库，缓慢释放。肌内注射容量一般为2〜5ml。

3.皮下注射与皮内注射皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度

低，药物吸收较肌内注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮

下注射。皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。

4.其他部位注射

（1）动脉注射是将药物直接注入动脉血管，不存在吸收过程和肝首过效应。

（2）鞘内注射是将药物直接注射到脊椎腔内，可以避免血-脑屏障和血-脑

脊液屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。

（3）腹腔内注射药物通过门静脉吸收进入肝脏，因此存在首关效应。由于

腹腔注射存在一定的危险性，故仅用于动物试验。

（二）影响注射药物吸收的因素

1.生理因素的影响注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量是三

角肌〉大腿外侧肌〉臀大肌，吸收速度也是三角肌〉大腿外侧肌〉臀大肌。淋

巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷'运动等可使

血流加快，能促进药物的吸收。

2.药物理化性质的影响药物的理化性质能影响药物的吸收。分子量小的药

物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸

收速度也比血液系统慢。

3.剂型因素的影响药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各

种注射剂中药物的释放速率排序为水溶液＞水混悬液＞0/W乳剂〉W/0乳剂）油

混悬;攸。

二'皮肤给药

（一）概念与特点

1.定义经皮吸收，是指药物从特殊设计的装置中释放，通过完整的皮肤吸

收，进入全身血液系统的一种给药剂型，通常称为经皮给药系统或经皮治疗系

统。

2.主要特点①避免药物在胃肠道的灭活及肝的首关效应；②使血药浓度平

稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；③减少药物对胃肠道的刺激性；④

提高安全性，患者可随时停止用药。

（二）皮肤的构造与吸收途径

1.皮肤的结构皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织构成。真皮及皮下组织对

药物穿透的阻力很小，且微血管发达，药物由此吸收进入体循环。

2.皮肤的吸收途径①经完整皮肤吸收，即通过角质层等表皮结构进入真皮

组织，完整的表皮具有类脂膜特性，主要允许脂溶性和非解离型药物透过；②

经细胞间隙途径；③经附属器途径吸收，即通过汗腺、毛孔和皮脂腺进入真皮

和皮下。

（三）影响皮肤吸收的因素与提高药物经皮吸收的方法

1.影响皮肤吸收的因素

（1）药物性质：同时具有脂溶性和水溶性的药物穿透性更强；分子量,

1000时吸收很困难。

（2）基质性质：一般药物在乳剂基质中释放最快，水溶性基质次之，油脂

性基质特别是燃类基质中释放最慢，基质促进皮肤水合作用的能力为油脂性基

质〉W/0型基质＞0/W型基质〉水溶性基质；基质的pH通过影响药物的解离状

态而影响吸收。

（3）透皮吸收促进剂：适宜的透皮吸收促进剂可有效地增加药物的透皮吸

收。常用的透皮吸收促进剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、尿素及衍生物、

二甲基亚飒'二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、月桂氮酮、油酸、挥发油、表

面活性剂等。

’（4）皮肤状况：皮肤的“完整性”是影响渗透的最重要的因素之一，皮肤

受损或疾病时其通透性比正常皮肤高很多；不同种属'不同年龄、不同部位皮

肤的渗透性不同（下列部位的渗透速度次序递增：足底、前下臂'脚背、颅顶

盖和大腿上部、耳郭后部）；皮肤的含水量不同渗透性不同（水合作用明显地

使角质层紧密物质“开口”，水合的机制就是增加孔径）；温度（角质层在加

热到65℃以上或在pH＜3或＞9的水溶液中培养时会发生不可逆的结构变化）'

用药面积、次数、接触时间等也会影响吸收。

2.提高药物经皮吸收的方法（1）加入透皮吸收促进剂。

（2）离子导入技术。

（3）超声导入法。

三、肺部给药

肺羲合蓊的特点：肺部给药能产生局部或全身的治疗作用。能够避免肝脏

的首关效应。呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过

程。药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。气雾剂或吸入

剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，＞10um的粒子沉积于气管中,

2〜10um的粒子到达支气管与细支气管，2〜3Hm的粒子可到达肺部，太小的

粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。

四、口腔黏膜给药

1.口腔黏膜的生理与结构口腔内不同部位的黏膜结构'厚度和血液供应均

不同。药物渗透性能顺序为舌下黏膜〉颊黏膜〉牙龈、硬腭黏膜。

2.口腔给药的特点口腔吸收的药物经颈内静脉到达心脏，再入体循环，避

免了肝脏的首过作用，也不受胃肠道pH和酶系统的破坏。口腔给药有利于首过

作用大或胃肠中不稳定的药物，如甲睾酮、异丙肾上腺素等。此外，硝酸甘油、

卡托普利、硝苯地平等在舌下有良好的吸收。

3.药物口腔黏膜的吸收途径口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收

和舌下黏膜吸收。

舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或

在胃肠道中易降解的药物，如笛体激素'硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药

生物利用度显著提高。易受唾液冲洗作用影响、保留时间短是舌下给药的主要

缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。

颊黏膜表面积较大，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释

放。

五'鼻腔黏膜给药

1.鼻腔的结构与生理

鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰

富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首关作用及药物在胃肠道中的

降解。有些药物如黄体酮经鼻黏膜给药的生物利用度与静脉给药相当。

2.鼻腔给药的特点鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药

途径。其优点有：①为蛋白多肽类药物提供一条非注射的给药途径；②避免肝

脏首关效应；③增加药物的脑内递送；④鼻腔免疫。

3.影响鼻黏膜吸收的因素鼻黏膜为类脂质，药物在鼻黏膜的吸收主要为被

动扩散过程，因此脂溶性药物易于吸收，水溶性药物吸收差些。分子量大小与

鼻黏膜吸收密切相关，分子量越大吸收越差，＞1000时吸收较少。鼻黏膜带负

电荷，故带正电荷的药物易于透过。pH影响药物的解离，未解离型吸收最好，

部分解离也有吸收，完全解离则吸收差。

六、眼部给药

1.眼的结构眼由眼球和眼附属器两部分组成。

2.眼吸收途径眼吸收途径有两条：一条是渗入角膜，经前房到达虹膜和睫

状肌，角膜吸收主要用于眼局部疾病的治疗；另一条是从结膜吸收，经巩膜转

运至眼球后部，结膜吸收可以治疗全身性疾病。

3.影响药物眼部吸收的因素包括：①生理因素；②药物的理化性质；③剂

型因素；④渗透促进剂。

角膜组织为脂质-水性-脂质结构，其对大多数亲水性药物构成了扩散屏障,

亲脂性药物相对容易透过，但是药物的亲脂性过高则难以透过角膜的基质层。

七、直肠给药

1.直肠给药的特点直肠给药主要具有以下优点：①口服给药困难或不能口

服给药时，如昏迷患者、婴幼儿或哮喘患者可采用直肠给药；②对胃肠道有刺

激性的药物或者在胃中不稳定的药物如红霉素，通过直肠给药能够避免上述缺

点；③有明显肝脏首关效应的药物通过直肠给药，有可能避免首关效应，提高

生物利用度；④连续肌内注射给药不能耐受者，尤其适用于哮喘'糖尿病、贫

血等慢性病的长期治疗；⑤直肠吸收比口服吸收慢，可以延长药物作用时间。

2.直肠给药的吸收途径直肠的药物吸收主要有两条途径：①通过直肠中、

下静脉和肛管静脉吸收，汇集于下腔静脉，直接进入体循环；②通过直肠上静

脉吸收，经门静脉进入肝脏，然后进入体循环。给药部位距肛门口2cm左右时,

药物主要通过前一途径吸收，可以避免肝脏首关效应；而距肛门口6cm处给药

时，大部分通过直肠上静脉吸收，具有明显的首关效应。

八'阴道给药

1阴道给药特点

2.阴道给蓊的嬴收途径如黄体酮和雌二醇由于肝脏首关作用口服生物利用

度很低，前列腺素口服胃肠道刺激性较强，经阴道给药比较有利。

第四节药物的分布

一、概述

（一）分布的概念与意义

药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内

各组织器官的过程。研究药物分布的意义是：①使药物能选择性地分布到欲发

挥作用的靶器官'靶组织或更理想的靶点，在必要的时间内维持一定的药物浓

度，充分发挥作用后迅速排出体外，保证高度的有效性；②尽可能少地向其他

非靶组织分布，使毒副作用降至最低程度，保证高度的安全性。

（二）药物的化学结构与体内分布

1.组织分布于化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显

著不同。如硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅

速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。

2.存在异构体的药物，其体内分布常因异构体的构型不同产生显著差异风

湿性关节炎患者口服消旋布洛芬片剂12小时后，血浆中S与R构型比例由最初

的1.06上升到1.75。关节腔滑液中S异构体的浓度约为R异构体的2倍。布

洛芬两种异构体的血浆蛋白结合能力不同，血浆与关节腔滑液中清蛋白比例不

同都是造成布洛芬对映体体内分布差异的原因。

（三）药物的体内分布与药效

1.分布于药效药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌

流速度和药物与组织器官的亲和力。药物分布到达作用部位的速度越快，起效

就越迅速；药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强且越持久；药物在靶部

位停留时间越长，药效就越持久。

2.药效的判断往往根据血药浓度来判断药效。药物作用的持续时间则主要

取决于药物消除速度。

（四）药物的体内分布与蓄积

1.定义长期连续用药时，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，

这种现象称为蓄积。

2.产生蓄积的原因产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性。

3.临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效

浓度，再长期维持用药。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。

（五）表观分布容积

表观分布容积（V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，其单位为

L或L/kg。一室模型药物的静脉注射：V=X°/C。。

人的体液是由细胞内液'细胞间液和血浆三部分组成的。体重60kg的成人

约有总体液36L,其中血浆约2.5L,细胞间液约8L、细胞内液约25L。血液以

外的水分多达33LO

药物在体内的实际分布容积与体重有关，不能超过总体液。大多数药物由

于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分3种情况:

（D组织中的药物浓度与血液中的药物浓度几乎相等的药物，即具有在各

组织内均匀分布特征的药物。安替比林是这一类药物的代表，也就是说该类药

物的分布容积近似于总体液量。

（2）组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容

积小。水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺

等有机酸类药物主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织，故它们的V

值通常较小，为0.15-0.30L/kgo

（3）组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度，则V将比该药实际分布容

积大。如地高辛的表观分布容积为600L。当一种药物具有较大的表观分布容积

时，此药物排出就慢，比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强且持久、

毒性要大。

二'影响药物体内分布的因素

（一）血液循环与血管通透性对体内分部的影响

1.血液循环对分布的影响药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。

除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢主要取决于血液循环的

速度，其次为毛细血管的通透性。

2.血管通透性对分布的影响大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁，小

分子的水溶性药物分子可以从毛细血管的膜孔中透出（即微孔途径），脂溶性

药物还可以扩散通过血管的内皮细胞（即类脂途径）。组织内毛细动脉端与毛

细静脉端之间存在流体静压差，水溶性药物可以顺压差进入血管内皮细胞间隙

和淋巴液。毛细血管的透过性因脏器不同而存在差异。如肝脏中的肝窦分布着

不连续性毛细血管，壁上有许多缺口，即使分子量较大的药物也比较容易通过。

而脑和脊髓的毛细血管内壁结构致密、细胞间隙极少，水溶性药物及极性药物

很难透入脑和脊髓。肠道和肾部位的毛细血管壁，低分子量的水溶性物质易透

过。

（二）药物与血浆蛋白结合对体内分布的影响

1.药物与血浆蛋白的结合能力进入血液的药物，一部分在血液中呈非结合

的游离型状态存在，一部分与血浆蛋白成为结合型药物。

2.蛋白结合与体内分布分布主要表现在与血浆蛋白的竞争性结合上。对于

那些与血浆蛋白结合率高、分布容积小、安全范围窄及消除半衰期较长的药物,

易受其他药物置换而致作用加强，如阿司匹林与香豆素类抗凝药竞争性结合血

浆蛋白，致使游离的抗凝药增多，导致抗凝血效应增强而引起出血；口服降血

糖药易受阿司匹林等解热镇痛药置换而产生低血糖反应。

3.蛋白结合与药效毒性作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护

机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率高，药理作用将受到显著影响。特别是

临床要求迅速起效的磺胺类和抗生素，形成蛋白结合物往往会降低抗菌效力。

4.影响蛋白结合的因素药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、

药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种属差异、性

别差异'生理和病理状态有关。

药物以被动扩散方式转运，一般只有非离子型易于透过细胞膜，其透过速

度取决于药物的油/水分配系数、解离度以及膜两侧药物的浓度差。

（四）药物与组织亲和力对体内分布的影响

药物在体内的选择性分布除决定于生物膜的转运特性外，不同组织对药物

亲和力的不同也是重要原因之一。一般组织结合是可逆的，药物在组织与血液

间仍保持着动态平衡关系。

（五）药物相互作用对体内分布的影响

一般来讲，蛋白结合率高的药物对置换作用敏感。如一个药物结合率从99%

降到95%,其游离型分子浓度从1%增加到5%（即5倍），有些会导致致命的并

发症。但只有当药物大部分分布在血浆中（不在组织）时，这种置换作用才可

能显著增加游离型药物浓度，所以只有低分布容积、高结合率的药物才受影响。

三、药物淋巴系统转运对体内分布的影响

1.淋巴转运系统的意义①某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运

必须依赖淋巴系统；②当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统称为病灶时，必

须使用药物向淋巴系统转运；③淋巴循环可使药物不通过肝从而避免首过作用。

2.淋巴循环与淋巴管的构造

淋巴系统是组织液的总汇，淋巴液的成分非常接近于血浆，但含蛋白质较

少，而且身体各位的淋巴液含蛋白质成分也不同。

3.淋巴管转运药物的方式淋巴管转运药物的方式可随给药途径不同而有差

异。静脉注射时药物全部进入血液，其后可向末梢组织中的淋巴液转运；肌内、

皮下注射以及其他组织间隙注射给药时，药物从组织液向该部位的血液或淋巴

液转运；口服或直肠给药时，其吸收途径经过消化道，因此与胃肠道中血液循

环和淋巴循环的分布情况有关。

四、药物的脑内分布

在血液与脑组织之间存在屏障作用，称为血-脑脊液屏障，其功能在于保护

中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境。当血-脑脊液屏障受到破坏时，

苴通透性大为增力口。

药物向脑2转运以被动扩散为主，油/水分配系数接近、解离度大的药物则

极难进入脑脊液和脑内，转运速度也很慢，浓度远远低于它在血液中的水平。

一些身体必需物质（如葡萄糖、氨基酸和K+等金属离子）向脑内的转运被认为

是通过主动转运机制进行的。

只有药物的亲脂性才是药物是否能透过血-脑脊液屏障的决定因素。吩曙嗪

类安定药例如三氟丙嗪'阿利马嗪、氯丙嗪、氟奋乃静等，均有较高的脂溶性,

故均能迅速向脑内转运。

五、药物的血细胞内分布

1.血细胞的组成与特性请参见第一篇基础知识第一章第二节。

2.药物的红细胞转运对大多数药物来说血浆浓度与红细胞中的浓度成正比。

但临床上也有少数药物由于在血细胞中分布较多，需要检测全血中的药物浓度

如环抱素、西罗莫司等。

六、药物的胎儿内分布

在母体循环系统与胎儿循环系统之间存在着胎盘屏障。胎盘转运机制包括

被动转运和主动转运，大部分药物以被动转运通过胎盘。非解离型药物脂溶性

越大，越易通过。分子量600以下的药物容易透过胎盘，分子量1000以上的水

溶性药物难以通过。脂溶性低、高度离子化的物质如季铁盐类转运极少。胎儿

的脑组织和其他组织相比尚未成熟，血-脑脊液屏障也尚未成熟，因此许多药物

易于透过胎儿脑内。

七、药物的脂肪组织分布

脂肪组织中血管较少，为血液循环最慢的组织之一，故药物向脂肪组织的

转运较缓慢。影响药物在脂肪组织中分布的因素主要有药物的解离度、脂溶性

以及蛋白结合率等。药物的脂溶性越高，在脂肪中的分布和蓄积越多，脂肪组

织起着药物的体内贮库作用，如同药物与蛋白结合一样，会影响药效的显现和

作用的持续时间。

八、药物的体内分布与制剂设计

影响微粒给药系统体内分布的主要因素：①细胞对微粒的作用：膜间作用、

吸附、融合、内吞；②微粒的理化性质对体内分布的影响：粒径对分布的影响、

电荷对分布的影响；③微粒的生物降解对体内分布的影响。

第五节药物代谢

一、概述

代谢是在酶参与之下的生物转化过程。药物的代谢产物通常比原形药物的

极性增大，更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活

性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。例如百浪多息生物转化为磺胺、

可待因转化为吗啡等。

二、药酶和药物代谢部位

（一）药酶与药物代谢酶系

参与药物体内代谢的酶统称为药酶。体内的药酶主要有微粒体药物代谢酶

系与非微粒体药物代谢酶系。

1.微粒体药物代谢酶系微粒体是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和线粒

体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化

反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧

酶。它是肝微粒体中最重要的一组氧化酶，不是一组特异性很强的酶系统，除

肝脏之外还主要存在于肾脏、胃肠道、皮肤和肺等组织细胞的内质网的亲脂性

膜上，催化氧化、还原和水解反应。

2.非微粒体药物代谢酶系非微粒体酶系又称II型酶，除肝脏外也存在于血

液及其他组织，主要催化葡萄糖醛酸化'硫酸化或乙酰化反应。非微粒体酶在

肝脏和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在。通常，凡是结构类似

于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。

有些药物能影响肝药酶的活性，使药物代谢诱导或抑制。如苯巴比妥可诱

导肝微粒体P450酶系，使口服降血糖药、糖皮质激素类、保泰松等代谢加速，

作用减弱；肝药酶抑制药如异烟肿、氯霉素、西咪替丁等能减慢肝转化药物，

使药效加强或延长。

（二）药物代谢的部位

1.肝脏肝脏是药物代谢的最主要器官。肝脏的代谢以氧化反应为主。药物

代谢的第I相反应如氧化、还原、水解和第II相反应中的葡萄糖醛酸结合与甲

基化通常在微粒体中进行。脱氨基氧化'氨基酸结合等反应主要在线粒体中进

行。

2.其他部位包括消化道、肺、皮肤、脑、肾脏、鼻黏膜等。

（三）首过效应

经胃肠道吸收的药物，在到达体循环前，首先经过门静脉进入肝脏，在首

次通过肝脏的过程中，有相当大的一部分药物在肝组织被代谢或与肝组织结合,

使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。有首关效应的药

物生物利用度低。

三'药物代谢反应的类型

1.第一相反应是药物代谢过程的第一阶段，包括氧化反应、还原反应和水

解反应。第1相反应通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团，比如药物结构

中增加了羟基、竣基、氨基、亚氨基、硫醇基等极性基团，分子的水溶性增大,

利于排泄。

2.第二相反应第II相反应包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、

氨基酸结合'甲基化、乙酰化等。通常形成水溶性更大、极性更大、药理活性

通常降低的化合物，更易于排出体外。

四、影响药物代谢的因素

1.给药途径“首关效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。

2.给药剂量和剂型

（1）剂量对代谢的影响：当体内药物量增加到一定程度，达到药物代谢酶

的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，不再随剂量增加而增加。此时

可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内，

就会产生代谢饱和现象。

（2）剂型对代谢的影响：剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢

的药物。

3酶抑或酶促作用

（1）酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象称为酶抑制作用，能使代谢减慢

的物质称为酶抑制剂。分为可逆抑制与不可逆抑制。

（2）酶诱导作用：药物代谢被促进的现象称为酶诱导作用，能使代谢加快

的物质称为酶诱导剂。根据药物所诱导的酶的差异，可将酶诱导剂分为两类，

即苯巴比妥型和甲基胆意型。

4.生理因素包括性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别。

第六节药物的排泄

一、概述

药物的排泄系指体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的

过程。药物的作用一方面取决于给药剂量和吸收效率，另一方面也取决于药物

的体内消除速度。药物向体液中运行，再从体液中消失的过程，可简单表示如

下:

A—B—^-»C

式中，k为表观一级吸收速度常数，kz为表观一级消除速度常数。

药物的排泄与药效'药效维持时间及毒副作用等密切相关。例如由于肾功

能衰竭造成药物肾排泄减慢时，链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖昔类抗

生素在体内滞留时间延长，对肾病患者应用这些抗生素时，常比正常人容易引

起毒副作用。

二、药物的肾排泄

肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要的器官。药物的肾排泄是肾小球

滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的综合结果，即肾排泄率=肾小球滤过率+

肾小管分泌率一肾小管重吸收率。

1.肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大，除血细胞和蛋

白质外一般物质均可无选择性地滤过。药物滤过方式以膜孔转运，即被动转运

为主，滤过率较高。药物若与血浆蛋白结合，则不能滤过。

肾小球滤过率（GFR）为单位时间肾小球滤过的血浆体积数，单位ml/mine

肾小球滤过作用的大小用肾小球滤过率（GFR）表示。静脉注射菊粉溶液待

其分布平衡后，设血浆中菊粉的浓度为Pin,设尿中菊粉浓度和每分钟排尿体

积分别为Uin和V,则GFR=UinXV/Pin。GFR正常值为I25〜130ml/min。

2.肾小管分泌该过程是一主动转运过程。肾小管主动分泌属于载体介入系

统，需要能量供应；该载体系统受到能量限制，可以被饱和，类似结构的药物

可竞争同一载体。

3.肾小管重吸收

（1）肾小管重吸收是指被肾小球滤过的药物，在通过肾小管时药物重新转

运回血液的过程。重吸收存在主动重吸收和被动重吸收两种形式。用离子障原

理，弱酸性或弱碱性药物在肾小管能通过单纯扩散重吸收。

（2）重吸收的程度与药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量有关。

1）药物脂溶性的影响：脂溶性大的药物易于重吸收；水溶，性大的药物则不

利于重吸收，易被肾脏排泄。

2）尿液pH的影响：尿液的pH可影响弱酸性或弱碱性药物的解离，从而影

响肾小管重吸收。尿液呈酸性，可使弱碱性药物（如奎宁、可待因、抗组胺药

等）解离型增多，在肾小管内重吸收减少，排泄量增加；尿液呈碱性，可使弱

酸性药物（如阿司匹林、磺胺类、保泰松等）解离型增多，排泄量增加。反之,

弱碱性药物在碱性尿液解离型少，弱酸性药物在酸性尿液解离型少，从而排泄

量减少。

3）尿量的影响：尿量的多少影响药物浓度，影响肾小管重吸收，也会影响

排泄速率。

三、药物的胆汁排泄

除肾脏排泄外，胆汁排泄也是药物排泄的重要途径。药物的总清除率一般

是指肾清除率和非肾清除率之和；非肾清除率主要是指肝清除率，其表示肝中

经过代谢的代谢产物和部分未代谢物向胆汁排泄的清除率之和。

1.药物分泌到胆汁中的机制药物进入胆汁需通过两层细胞膜，即首先通过

肝细胞膜摄取，然后经胆管膜转运至胆汁中。目前已知肝细胞至少存在5个转

运系统，分别转运有机酸、有机碱、中性化合物（糖苔）、胆酸及胆酸盐和重

金属等。主动分泌的特点有：①存在饱和现象；②能逆浓度梯度转运；③有共

同排泌机制的药物存在竞争效应；④受相应抑制剂的抑制。

药物分泌到胆汁中的另一种机制是被动转运，但在药物胆汁排泄中所占比

例很小，如甘露醇、蔗糖、菊粉等的分泌。

2.肠肝循环随胆汁排入十二指肠的药物或其代谢物，如果在小肠被重吸收,

会经门静脉返回肝，重新进入全身循环，然后再分泌直至最终从尿中排出的现

象称为肠肝循环。肠肝循环的意义视药物的胆汁排泄量而定，如果药物的胆汁

排泄量较多，肠肝循环能使药物在体内存留较长时间，如强心昔类地高辛和洋

地黄毒昔、氯霉素、吗啡、苯妥英钠、卡马西平、己烯雌酚'螺内酯、美沙酮

和口引味美辛等药物。

四、药物的其他排泄途径

除肾脏排泄外，其他排泄途径有消化道排泄、肺排泄、乳汁排泄、汗排泄

和唾液排泄等。

五'影响药物排泄的因素

影响药物排泄的因素除了生理因素（如年龄'性别、种族差异等）外，还

有以下因素：药物的化学结构（药物代谢后，多数水溶性增加，肾小管重吸收

下降，有利于肾脏排泄；但甲基化反应可使代谢物的极性下降，不利于药物排

泄）'药物与蛋白结合（血浆蛋白结合率高的药物，则肾脏排泄速率下降）、

胆汁流量、血流动力学'合并用药、剂型因素和疾病因素等。

第七节药动学概述

一、药动学是应用动力学的原理和数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分

布、代谢和排泄过程（即ADME过程）的量变规律的学科，即药动学是研究药物

体内过程动态变化规律的一门学科。

二、血药浓度与药物效应

（一）治疗浓度范围即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产

生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较

难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。

（二）血药浓度与药物效应的关系

对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用

靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不

良反应。药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。

三'药动学的基本概念和主要参数

（一）血药浓度-时间曲线

药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当

的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应

的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-

时数据。将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线。血管

内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为抛物线。根

据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示,

表明该时间段（时相）体内过程的主要影响。

（二）血药浓度-时间曲线下面积

血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓

度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示。其与药物吸收的总

量成正比，能够反映药物吸收的程度。AUC越大，表明制剂中的药物被生物体

吸收越完全。血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的

重要参数。

（三）峰浓度和达峰时间

血管外给药的药-时曲线一般为抛物线，其中有两项特征性参数，即血药峰

浓度和达峰时间。血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用表示，口”的大

小能够反映药物的疗效情况和毒性水平。与C0相对应的时间称为达峰时间，

用J*表示，它能够反映药物吸收的快慢，I*越小，药物的吸收越快。峰浓度

和达峰时间是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。

MTC

（备小中雷浓度）

冷

血

药

浓

度

©（蠢小有效浓度）

潜伏期:'ax持续期:残田期时间

单次血管外给药后血药浓度-时间曲线

（四）速率过程

与生物体药动学相关的速率过程主要有3种：一级速率过程、零级速率过

程与非线性速率过程。

1.一级速率过程一级速率表示药物在体内某一部位的变化速率与该部位的

药量或血药浓度的一次方成正比，多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常

符合一级速率过程。

2.零级速率过程零级速率表示体内药物的变化速率与该部位的药量或血药

浓度的零次方成正比，恒速静脉滴注的给药速率、理想的控释制剂的释药速率

都符合零级速率过程。

3.非线性速率过程当体内的酶被饱和时的速率过程，称为受酶活力限制的

速率过程，非线性速率过程。符合非线性药动学特征的药物的速率过程通常以

米氏方程描述。

（五）速率常数

药物在体内变化的速率过程的快慢由速度（率）常数k决定，k越大，体

内药物的量或浓度变化得越快。速率常数有多种，如吸收速率常数、分布速率

常数'消除速率常数等，其中消除速率常数是最主要的一种。

如肾脏排泄'胆汁排泄、肺消除和生物转化的速率常数分别用k、kgklu

和kb表示。消除速率常数具有加和性，体内总的消除速率常数k是各种途径消

除的速率常数之和。

k=ke+kbi+kb+kb式（3-2-1）

消除速率常数的单位是时间的倒数，如h<min'等。符合线性药动学特征

的药物的消除速率常数在健康人体内是一个常数，它只依赖于药物本身的性质,

而与剂型及给药方法无关。但消除速率常数与患者的肝、肾功能等病理因素有

很大关系。

（六）生物半衰期

生物半衰期又称消除半衰期，是指药物在体内的量或血药浓度下降一半所

需要的时间，以3〃表示。生物半衰期是衡量药物从体内消除快慢的指标。

根据体内过程不同，半衰期还有吸收半衰期［士〃（a）］、分布半衰期［乜〃

⑷］和消除半衰期［匕〃⑴］。大多数药物在一定的剂量范围内符合一级消除，

它的消除半衰期与消除速率常数有如下关系：

tv2=0.693/k式（3-2-2）

和消除速率常数一样，消除半衰期也是药物的固有性质，符合线性动力学

特征的药物的消除半衰期对于健康人来说也是个常数，而与剂量、剂型和给药

途径无关。

（七）表观分布容积

表观分布容积表示给药剂量若按照所测得的血药浓度来分布而求算得到的

体积数，是体内药量与血药浓度间的一个比例常数，用V表示，没有直接的生

理学意义。对于一室模型药物的静脉注射，给药剂量或体内药量X。与血药初浓

度C。之间存在如下关系：

V=Xo/C。式（3-2-3）

表观分布容积是药物的一个特征性参数，能够反映药物在组织器官中分布

的大致情况，表观分布容积大，表明药物的体内分布广泛。表观分布容积的单

位为L或者L/kg（体重）。药物的组织分布与药物的理化性质有关，一般来说,

亲脂性药物的组织亲和性大，体内分布广泛，表观分布容积相对也较大，它们

的数值往往大于体液总体积，如地高辛的表观分布容积约为580L；而亲水性药

物主要分布在水性的细胞外液中，因此表观分布容积较小，如利福平的表观分

布容积约为65LO

表观分布容积还与人的体型和病理状态有关。肥胖者体内的脂肪组织多，

亲脂性药物在其中的分布也多，血药浓度相对降低，因此亲脂性药物在肥胖者

体内的V值就会高于一般体型的人。某些疾病如白蛋白血症，对于血浆蛋白结

合力高的药物，血中的药物浓度升高，V值下降；而水肿患者因体液总量增加,

所以药物的V值也会发生变化。

（八）清除率

清除率是指单位时间内机体能将相当于多少体积血液中的药物完全清除，

即单位时间内从体内清除的药物的表观分布容积，常用“CI”表示。可以用消

除速率常数和消除半衰期来表示，计算公式为：

Cl=k-V式（3-2-4）

清除率的单位为L/h或L/（h-kg）o和消除速率常数一样，各种途径的

清除率也具有加和性，体内的总清除率（TBCL）是各种途径的清除率之和。在

临床药物动力学中，总清除率是个非常重要的参数，它是制订和调整肝、肾功

能不全患者的给药方案的依据。

（九）隔室模型

药物通过各种途径进入血液循环，然后向体内的各个组织分布，药物的性

质不同，其分布速度和分布部位也可能存在差异。可分为单（一）室模型、双

（二）室模型和多室模型。

1.单室模型整个机体可视为一个隔室，称为单室模型或一室模型。

2.双室模型机体给药后药物首先迅速分布于血流比较丰富的中央室，并且

迅速达到动态平衡，然后再分布于血流不太丰富的外周（又称外室、周边室），

此类体内过程称为双室模型或二室模型。

3.多室模型

隔室的划分是按药物转运速率划分的，并不具有解剖学意义。

（十）线性与非线性药动学

药动学按给药剂量与动力学参数的线性关系不同可以分为线性和非线性药

动学两大类。临床应用的大部分药物符合线性药动学特征，它们在体内的转运

和消除速率常数与给药剂量或药物浓度不相关。而对于具有非线性药动学特征

的药物，尤其是治疗窗窄的药物，在临床应用时要特别谨慎，因为剂量的少许

增加可能会引起血药浓度的急剧上升，从而导致药物中毒。

（十一）统计矩

统计矩源于概率统计理论，具有相同化学结构的各个药物分子，其体内的

转运是一个随机过程，具有概率性。药动学的统计矩分析中，通常将血药浓度-

时间曲线下面积（AUC）定义为零阶矩，而将时间与血药浓度的乘积-时间曲线

下面积（AUMC）定义为一阶矩。一阶矩与零阶矩的比值即为药物在体内的平均

滞留时间（MRT）,表示消除给药剂量的63.2%所需要的时间，与消除半衰期的

意义类似。

第八节药物应用的药动学基础

一'单室模型血管内给药的药动学

（一）单室模型血管内给药的药动学

1.单室模型静脉注射单次给药的药动学单室模型药物静脉注射后很快在体

内达到分布平衡，药物的体内过程基本上只有消除过程，血药浓度与时间的关

系式为：

-kt

C=C0-e式（3-2-5）

式中，CO为静脉注射后的血药初始浓度；C为t时刻的血药浓度，其对数

方程为：

-

InC=kt+InC0式（3-2-6）

对数方程为线性方程，因此由血药浓度数据的回归直线的斜率可以求得消

除速率常数k,由其截距可以求得CO。由此可以根据（式3-2-2）计算消除半

衰期t1/2,根据式（3-2-3）计算表观分布容积V,根据式（3-2-4）计算总清

除率CI,药-时曲线下面积可按式（3-2-7）计算。

AUCy

kkVCl式(3-2-7)

2.单室模型静脉滴注单次给药的药动学静脉滴注是指以缓慢'近乎恒定的

速度向静脉血管内给药的一种方式。单室模型药物静脉滴注后血药浓度与时间

的关系式为：

旧式（3-2-8）

式中，C为t时刻的血药浓度；kO为滴注速度。由式（3-2-8）可见，滴注

初始C值迅速增大，随后增大速度逐渐减小，最后趋于一个恒定的浓度值，称

为稳态血药浓度或坪浓度，用Css表示。

c„=A-

k'V式（3-2-9）

静脉滴注时，达到Css以前的血药浓度C始终小于Css,任何时间的C值都

可用c8的某一分数来表示，称为达稳态分数或达坪浓度，用心表示。

人哈

临床需关心静脉滴注持续多少时间才能趋近稳态浓度，该时间的计算公式

为：

（）

Z=-3.32LA2lgl—/I,式..（3-2-10.）

可以看出，达到稳态某一分数九所需要的时间与药物的匕〃成正比，t1/2

越短，达到稳态的时间越快；可与滴注速度K。的快慢完全无关。

（二）单室模型血管外给药的药动学

药物除了直接通过血管进入血液循环外，还可以通过血管外给药，如口服、

肌内注射、透皮给药和黏膜给药等。血管外给药后，药物均需通过给药部位的

生物膜吸收进入血液循环，然后在体内分布并进一步被消除。因此，与血管内

给药的药动学模型不同的是，血药浓度的变化还受到药物从给药部位进入体循

环的速率的影响，通常以吸收速率常数L来描述这个速率过程。血管外给药的

血药浓度-时间关系式为：

C=.■勺演Je-M-eF）

“心-A）式（3-2-12）

由于血管外给药并非100%被吸收，所以剂量X0需乘以吸收分数F。。

由于血管外给药存在吸收过程，其药-时曲线为一条抛物线。抛物线顶端所

表示的药物浓度称为血药峰浓度，用服,表示；相应的时间称为达峰时间，用

/，表示。图,与〜*分别与血管外给药的药物最大效应及药物最小效应时间存在

联系，另外药-时曲线下面积AUC表示了血管外给药后进入体内的药物的总量，

这3个参数具有重要的临床意义，共同决定了药物吸收进入体内的速度与程度,

即药物的生物利用度。C0与t陪通常直接通过实验测定的药-时数据求算，AUC

也可以通过实验数据按梯形法计算。

N⑺皿+=盲kic一+^c^［叫Tj+ac

式(3-2-13)

式中，C。为最后一个采样时间的血药浓度。

二、双室模型的药动学

通常，药物在一部分组织器官中的分布相对较快，可以将这部分组织连同

血液系统构成一个隔室，称为中央室；将药物分布较慢的组织器官归并为另一

个隔室，称为周边室，由此构成双室模型。静脉注射双室模型药物的血药浓度

与时间的关系通常为：

式(3-2-14)

式中，A、B、a、B为混杂参数，其中A、B为经验常数，a为分布速率

常数或快处置速率常数，B为消除速率常数或称为慢处置速率常数。a和B

分别描述两个指数项即分布相和消除相的特征，a和B与模型参数之间的关

系为：

=+

a+Pk12k2i+ki0式(3-2-15)

a,|3-k2t,kio式(3-276)

式中，k。为药物从中央室消除的速率常数，乂、k,分别为中央室向周边室

转运与周边室向中央室转运的速率常数，它们共同决定了模型的性质，称为模

型参数。

三、多剂量给药的药动学

固定剂量、固定给药间隔是临床最常用的给药方案，这种给药方法的血药

浓度和体内药量是波动的。第二次给药前体内的药物尚未被完全清除，所以后

一次给药使体内的药量在前一次的基础上逐渐累积，血药浓度逐渐升高。随着

给药次数的不断增加，血药浓度几乎不再升高，而是恒定在一定的水平上随每

次给药作周期性的变化。血药浓度达到稳态其主要有3个特征性参数，即稳态

最大血药浓度稳态最小血药浓度Ck和稳态血药浓度的波动范围(简

称坪幅)。

对于单室模型的多次静脉注射给药，给药间隔时间为T,

分别为每次静脉注射后与下次静脉注射前的血药浓度。

c

.max=-,_oJtr

式(3-2-17)

css5-AT

°min-_-ktP

l~e式(3-2-18)

多次血管外给药具有与静脉注射给药类似的规律，尤其是当药物吸收进人

体循环的速率极快时，情况基本与静脉注射相同。由于多剂量给药在一个给药

间隔内存在血药浓度波动，理想的情况是对每一药物建立一个多剂量给药方案,

既要保证可以达到有效的血药浓度，又要保证没有过大的浓度波动和过多的药

物蓄积。

嗡了简便地反映多剂量给药达稳态时的血药浓度的平均特征，通常需要引

入平均稳态血药浓度的概念。平均稳态血药浓度Css系指血药浓度达到稳态后,

在一个给药间隔时间T内，药-时曲线下面积除以I得的商。

__________-八’式（3-2-19）

三二Fx。

55

--------ymirir式（3-2-20）

Cs