ADC 药物：在肿瘤治疗中究竟有多火

ADC药物：在肿瘤治疗中究竟有多火？ADC研究到底有多火？Nature预测目前已上市的ADC药物全球销售额将在2026年超过164亿美元。沙利文预计2020-2025年其年复合增长率高达31.5%。同时沙利文认为中国ADC市场规模在2030年将高达689亿元，2022-2026年将会呈现翻倍的年复合增长率（CAGR109.2%）。目前，全球批准上市的ADC药物有15款。据摩根士丹利的一项报告显示，至少有1400项ADC的临床试验正在进行中，涉及靶点超过100种。结合NatureReviewsDrugDiscovery近期发表的一篇关于ADC管线现状和未来开发趋势的综述文章，义翘神州将会与大家分享ADC领域的发展现状和下一代开发重点。ADC开发面临的挑战ADC结合单抗的靶向性和细胞毒性药物的杀伤力，在提高疗效的同时最大限度降低对健康细胞的伤害，成为潜力巨大的癌症治疗方式之一。ADC在优化细胞毒性药物的选择、偶联设计、靶点和抗体工程改造等方面进展巨大，但是在适应症、耐药性、治疗窗口及不良反应方面遇到一系列挑战。目前获批的ADC载荷主要包含抗有丝分裂、DNA烷基化和拓扑异构酶1抑制三种细胞毒性作用机制。有限载荷需要靶向已知的、过表达肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞，如HER2、CD20、BCMA等，限制了ADC的适应症种类。因此开发更多作用机制的有效载荷、增加新靶点是ADC疗法广泛应用的关键之一。非特异性和有效载荷递送的不足会缩小ADC的治疗窗口。获批的ADC肽连接子通过半胱氨酸还原反应随机与单抗结合，存在到达靶细胞前便释放毒性载荷的不足。此外，抗体分子量较大也会造成ADC的肿瘤渗透性降低，药物与抗体的比例不稳定也会影响ADC的有效性。对ADC不同组件的改善是解决这些挑战的重要策略。ADC设计需要综合考虑靶抗原、抗体、连接子、有效载荷、偶联方式等五大关键要素。在ADC开发过程中，五大要素的技术路径、设计理念种类繁多，各有千秋，需要根据设计目标综合评估、探索最切合的组合。ADC靶点和适应症Sasso等人从专利和文章方面对ADC的靶点进行统计。在实体瘤方面，HER2在专利和文章上均遥遥领先，其次是EGFR。随着TROP-2和Nectin-4相关ADC药物获批上市，相关研究也快速增加。血液瘤方面，CD19、CD22、CD30和CD33专利和文章相对较多，而近年来相关研究增长较多的为BCMA和CD79b。Maecker等人对267个ADC临床试验（其中92个临床无进展或停止）的靶点进行分析。发现有106个靶点用于ADC临床研究。临床试验数量方面，HER2靶点最多（41个），其它依次为Trop-2（14个）、CLDN18.2（11个）和EGFR（11个）。Flynn等人对168个临床开发的ADC进行分析，发现约85%的管线适应症为实体瘤，最常见的是乳腺癌和肺癌。其中包含61个靶点，约90%的靶点为癌细胞过表达的抗原，约10%的靶点为肿瘤微环境相关的。ADC下一代开发趋势解决ADC面临的挑战，除了提高ADC五大要素间的组合效果，还有新兴的ADC形式在不断开发中，如双抗ADC、条件激活型抗体前药偶联物（PDC）、免疫刺激ADC（ISAC）、蛋白质降解ADC（DAC）和双药ADC等，可谓是从ADC到XDC，开启“万物偶联”时代。下一代ADC概述双抗ADC采用双特异性抗体或双表位抗体。目前全球进入临床阶段的双抗ADC也就十几个，如百利天恒BL-B01D1、康宁杰瑞JSKN-003已进入临床Ⅲ期。双表位ADC主要靶向成熟且热门的HER2，如康宁杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB-2102、轩竹生物的KM-501。双抗ADC热门靶点有HER2、HER3、EGFR、c-Met、B7-H3、MUC1、TROP2等。PDC可以解决ADC靶向某些健康组织的难题。PDC的N端通过可裂解的间隔子与自我遮蔽基因融合，或者设计成pH依赖性构象变化的抗原结合位点。在ADC到达肿瘤微环境时，移除自我遮蔽或改变抗原结合位点的构象，在局部恢复原始的靶点结合亲和力，并释放有效载荷。目前已有CX-2051（靶向EpCAM）、CX-2009（靶向ALCAM）等进入临床研究。ISAC通过激活免疫系统增强免疫反应。TLR7、TLR8和TLR9是大多数ISAC的主要靶点。TLR促进APC对肿瘤相关DAMPs的呈现，激活先天和适应性免疫反应产生强大的抗肿瘤作用。如BDC-1001（靶向HER2）已获得FDA孤儿药称号，目前正在多种肿瘤类型中进行试验，包括胃癌、乳腺癌、结直肠癌和子宫内膜癌等。DAC设计理念源自PROTAC技术，利用细胞内的蛋白讲解机制靶向特点蛋白质。PROTAC结构中含有两种配体：泛素连接酶E3和靶蛋白结合配体。DAC的靶点有BRD4、雌激素受体-α（ERα）、TGFβ受体2、染色质调节蛋白SMARCA2等。双药ADC通过两种不同的有效载荷，联合多种细胞毒性药物的作用机制，解决肿瘤的耐药性和异质性难题。ADC在肿瘤治疗领域已进入快车道，但实体瘤渗透性、毒副作用、耐药机制等方面仍存不足。随着新一代ADC药物研究的不断深入，新靶点的探索、抗体修饰技术的提升、强效细胞毒性药物的开发、偶联技术的优化以及作用机制上的整合创新将成为下一步ADC研发主方向。Sasso团队创建了全新的ADC概念图，对ADC主要技术、靶点、适应症、开发阶段进行汇总。【参考文献】1.Sasso,etal.TheEvolvingLandscapeofAntibody−DrugConjugates:InDepthAnalysisofRecentResearchProgress.AmericanChemicalSociety,2023./10.1021/acs.bioconjchem.3c003742.Maecker,etal.Explorationoftheantibody-drugconjugateclinicallandscape.mAbs,2023./10.1080/19420862.2023.22291013.FIynn,etal.Theantibody-drugconjugatelandscape.naturereviewsdrugdiscovery,2024./10.1038/d41573-024-00064-w4.Tsuchikama

etal.Exploringthene