靶向CXCR4罕见病WHIM综合征药物真的来了

靶向CXCR4，罕见病WHIM综合征药物真的来了！精彩看点2024年4月29日，X4Pharmaceuticals宣布美国FDA已批准Xolremdi（Mavorixafor）胶囊上市，用于治疗12岁及以上WHIM综合征患者。Xolremdi是全球首款专门治疗WHIM综合征的药物。Xolremdi属于CXCR4拮抗剂。CXCR4是一种趋化因子，在肿瘤细胞的迁移过程中起关键作用。目前全球已有3款CXCR4拮抗剂上市，在研药物超过50种，进入临床阶段的有20种，涉及小分子、多肽和抗体等药物类型，用于治疗不同的疾病，如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、中性粒细胞减少症等。关于CXCR4CXCR4（或CD184）是趋化因子受体，是一种七次跨膜蛋白，属于GPCR家族。CXCR4主要与CXCL12结合，参与多种生理和病理过程。正常情况CXCR4调节细胞迁移和定位，刺激细胞移动。CXCR4通路信号失调可引起癌细胞生长、侵袭、转移和血管生成，在癌症转移、造血干细胞移植、免疫疾病等发生发展中发挥重要作用，因此，靶向CXCR4是一种非常有潜力的治疗策略。CXCR4在研药物CXCR4作为一种趋化因子，在多种类型的肿瘤生长迁移中具有关键作用。除刚刚获批上市的Xolremdi外，目前全球还有2款CXCR4拮抗剂上市，分别是Mozobil（中文名：普乐沙福）和Aphexda（中文名：莫替福肽），均用于治疗多发性骨髓瘤。普乐沙福和莫替福肽属于自体造血干细胞移植（ASCT）疗法，与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用，是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液疾病巩固治疗的重要方法，可延长患者的生存期。除此之外，据药融云数据库统计，全球CXCR4在研药物超过50种，进入临床阶段的有20余种，适应症广泛，如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、中性粒细胞减少症、华氏巨球蛋白血症（WM）、间质性肺病等。CXCR4临床在研药物（部分）药品名称靶点研发公司研发状态适应症\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"Balixafortide CXCR4SpexisAGⅢ期转移性乳腺癌\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"Burixafor CXCR4太景医药Ⅱ期干细胞移植、心肌梗死、白血病\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"GPC-201ADRB2、CXCR4GPCRTherapeutics

Ⅱ期多发性骨髓瘤\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"177Lu-pentixatherCXCR4维尔茨堡大学Ⅱ期多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"Q-122CXCR4埃默里大学Ⅱ期更年期潮热\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"CGT-1881CXCR4盛世泰科Ⅱ期多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"USL-311CXCR4LIGANDⅡ期胶质母细胞瘤\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"PTX-9908CXCR4、CXCL12ChemokineTherapeuticsCorpⅡ期肝细胞癌\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"ulocuplumabCXCR4MedarexIncⅡ期急性髓系白血病、晚期实体瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"CK-0804CXCR4CellenkosIncⅠ期骨髓纤维化\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"AD-214CXCR4AdAltaPtyLtdⅠ期心脑血管疾病、特发性肺纤维化\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"LY-2510924CXCR4礼来Ⅰ期晚期实体瘤、转移性直肠癌、转移性胰腺癌\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"GMI-1359CXCR4、CAM、SELEGlycoMimeticsIncⅠ期恶性肿瘤、转移性乳腺癌\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"NRP-2945CXCR4NeurenPharmaceuticalsLtdⅠ期Lennox-Gastaut综合征\o"/recombinant-proteins/mouse-icam-1-50440-m08h"F-50067CXCR4、SDF-1皮尔法伯Ⅰ期恶性肿瘤CXCR4在研类型涉及小分子、多肽和抗体。随着Xolremdi的上市，相信未来会有更多的新药成果涌现。义翘神州现有全长CXCR4VLP形式的膜蛋白，可用于抗体药物的筛选和检测。关于XolremdiMavorixafor，商品名Xolremdi，是一种选择性CXCR4拮抗剂，用于治疗WHIM综合征患者。Xolremdi阻断CXCR4与CXCL12的结合，增加中性粒细胞和淋巴细胞从骨髓进入外周循环的动员，解决WHIM综合征的CXCR4通路功能障碍。Xolremdi突破性靶向疗法，从病因上提高患者中性粒细胞和淋巴细胞的绝对数量，进而增强抗感染能力。Xolremdi的获批基于其全球Ⅲ期关键临床试验的积极结果。研究为期一年，涉及31名12岁及以上确诊WHIM综合征患者。研究结果显示，治疗组患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的绝对数量得到改善，维持在临床意义阈值之上的时间明显高于安慰剂组。治疗组感染下降，与安慰剂组相比，总感染评分减少40%，年化感染率降低60%。报告常见的不良反应（≥10％）有血小板减少症、皮疹、鼻炎、鼻出血、呕吐和眩晕。和誉医药在2019年获得Xolremdi在大中华区的开发和商业化授权，主导多个肿瘤适应症的临床和商业开发。什么是WHIM综合征？WHIM综合征是一种罕见病，属于免疫缺陷疾病，由CXCR4通路过度传导导致。WHIM是其主要特征的英文首字母缩写。Warts：皮肤上的疣（俗称瘊子）或肿块，是基本的显著症状。Hypogammaglobulinemia：低丙种球蛋白血症，免疫球蛋白水平下降可导致免疫系统功能受损。Infections：易感染或反复感染。Myelokathexis：白细胞（特别是中性粒细胞）在骨髓中滞留，不进入循环系统，导致血液中中性粒细胞数量减少，进而增加感染的风险，甚至患某些癌症的几率也会升高。WHIM综合征已有治疗方法偏重于症状管理，不能根本治疗疾病，比如静脉注射免疫球蛋白或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提高免疫系统功能，或使用抗生素治疗感染。【参考文献】1.MollicaPoetaV,etal.

ChemokinesandChemokine

Receptors:NewTargetsforCancer

Immunotherapy.

Front.Immunol.2019.

doi:10.3389/fimmu.2019.003792.Zhou,etal.TargetingCXCL12/CXCR4AxisinTumorImmunotherapy.CurrMedChem.2019.doi:10.2174/0929867324666170830111531.3.BianchiMEandMezzapelleR.

TheChemokineReceptor

CXCR4inCellProliferationandTissue

Regeneration.

Front.Immunol.

2020.

doi:10.3389/fimmu.2020.021094.Kaiser,etal.CXCR4inWaldenström’sMacroglobulinema:chancesandchallenges.Leukemia.2021./10.1038/s41375-020-01102-35.ToshinaoKawaiaandHarryL.Malech,WHIMSyndrome:CongenitalImmuneDeficiencyDisease.CurrOpinHematol.2009.doi:10.1097/MOH.0b013e