长期生存验证经典肝癌肝移植部分课件

长期生存、验证经典长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分加入骁悉的三联方案是得到国际公认的肝癌肝移植术后免疫抑制方案雷帕鸣和骁悉的区别骁悉在肝癌肝移植术后推荐用药方案简介

——《原发性肝癌肝移植诊治意见》上海复旦标准长期生存、验证经典长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分研究人群对1995年6月1日至2004年4月30日间，年龄18–79岁的共19,279例（应用TAC+CS10,099人，应用骁悉+TAC+CS9,180人）成年初次肝移植受者病例资料进行分析。中位随访时间：2.14年(最长8年)主要观察三联和两联用药后4年恶性肿瘤复发和恶性肿瘤导致死亡率的差异

(治疗分组根据出院时的治疗方案。)SRTR（美国移植受者科学登记中心）数据分析Adaptfrom

JRLakeATJ2005_MMFreduceriskofMalignant长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分人群基本特征长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分骁悉为基础的三联方案

——能显著提高肝移植术后受者的长期生存尽管2组差异3.5％，但是由于样本量非常大，p值非常小，所以有非常显著的统计学差异！82.5%79.0%P<0.001长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分骁悉为基础的三联方案

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并不增加肿瘤的发生肝移植术后肿瘤复发中无论新发淋巴增殖性、新发尸体肿瘤和移植前肿瘤复发，加入骁悉的三联方案都没有显著增加！长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分骁悉为基础的三联方案

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并不增加肿瘤相关死亡的风险长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分自环孢素后，“_______是在肝移植术后免疫抑制剂中不容质疑的最大进展？”--骁悉?雷帕霉素?长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分雷帕酶素的简单介绍结构与FK506相似，作用位点比CsA和FK506更接近细胞分裂的后期，主要抑制T细胞的活化和增殖。Rap与胞浆内的FKBP结合，对钙调素无作用，而是作用于激活T细胞的传导通道中的mTOR（哺乳动物中的Targetofrapamycin，是细胞因子受体传导细胞分裂信号的唯一必经之路），阻滞活化信号的下传，从而抑制细胞因子驱策的T细胞增殖，抑制细胞周期从G1期到S期的转化。长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分Wyeth公司在AST上发布的重要安全信息肝动脉栓塞：在两个多中心、随机对照的研究中肝移植患者在使用Rapa合并CsA或FK后出现肝动脉栓塞增加。大多数病例在移植后30天内发生此并发症并导致了移植物丢失或死亡。Rapamune

在肝移植中的疗效和安全性尚未建立，因此不推荐使用。长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分FDA要求对雷帕鸣的产品标注进行下列修改因免疫抑制作用，Rapa的使用会增加感染的发生，并有可能增加淋巴瘤和恶性肿瘤的发生，特别是皮肤肿瘤。只有拥有免疫抑制治疗经验和管理移植患者经验的医生才可使用Rapa。高脂饮食(861.8千卡，其中54.9%来自于脂肪)会改变Rapa的生物活性。“当Rapa与CsA联合时，患者服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类必须进行监测，因为可能会导致横纹肌溶解和其他在这些降脂药标签中所描述的不良反应。”“有移植手术相关愈合异常的报道，包括筋膜裂开和吻合口破裂（例如伤口，血管，气道，输尿管，胆道）。”长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分FDA要求进行雷帕鸣的DA修改内容“Rapamune的所有临床显示血胆固醇和甘油三酯的水平在Rapamune治疗组的患者都普遍高于AZA组或安慰剂组，并且与剂量相关，必须进行监测，并需要降脂治疗”“在接受CsA和Rapamune联合治疗的III期临床中发现平均血肌酐明显高于CsA与AZA联合组或安慰剂组，而且肌酐清除率更低。在CsA和RAPA联合的治疗患者必须严密监测肾功能，一旦发现血肌酐升高现象应该及时调整免疫抑制方案。在同时使用有肾毒性药物时尤其需要当心。”“相比安慰剂组在2mg和5mg/day的RAPA组明显较高的副反应有：血胆固醇过高，高脂血症，高血压，皮疹，5mg/day组：贫血，腹泻，低钾血症，血小板减少；2mg/day:痤疮。”长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分移植肾功能：Rapa有肾毒性Rapa+CsA:加重CsA肾毒性

GFR降低了7-10ml/min，且SCr水平较对照组高，即便减少CsA仍然会出现。单用Rapa也影响肾功能：低钾血症:意味着肾功能异常(7.4%)抑制肾小管细胞增生:影响缺血-再灌注损伤后的肾功能恢复。

Rapa增加了TGF

的产生，这与CsA的附加作用一样。动物研究数据提示Rapa有肾毒性CellCept已证实无肾毒性

长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分血脂血脂很重要!与心血管疾病和慢性排斥有关

Rapa组仍有30-35%的患者使用他汀类药物，而Aza组仅20%,Rapa剂量不变，减少CsA不能改善血脂水平减少Rapa剂量后，疗效也有所下降他汀类药物比较昂贵，并且与Rapa和CsA间有相互作用长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分感染Rapa的研究设计方案不能验证CMV的发生情况Groth研究显示Rapa组疱疹和肺炎的发生更多大多数MMF的研究没有发现CMV的发生有差异MMF心脏移植的研究显示移植后3年因感染导致的死亡率没有增加长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分血液系统CellCept血液系统副反应易于控制Rapa可以产生血小板积聚现象

高危病人使用5mg

Rapa时应特别重视长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分Rapa主要的不良反应慢性移植物肾病死亡率病人治疗棘手病人不适肾毒性

高脂血症

肺炎(阻塞性气管炎)

血小板减少和白细胞减少

腹泻(GI不适)

伤口愈合延迟/囊状淋巴管瘤

关节痛

疱疹病毒感染（口腔溃疡）

肝毒性

长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分药物间相互作用剂量/顺应性

如果担心药物间的相互作用，即便非常谨慎，处方药的配伍仍然很困难

Rapa与CNI的药物间作用是双向的MMF的药物间相互作用小Rapa与他汀药物、CNI’s合用有横纹肌溶解的危险。Rapa必须在服用CsA4小时后使用，这会降低患者的顺应性，尤其是一天需要三次服药已观察到痤疮，水肿，关节痛和腹泻等副反应

Rapa的心血管作用使其成为潜在的杀手MMF可与其他免疫抑制剂安全合用长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分药代动力学半衰期长意味着出现一些显著的副作用时，即便停药这些副反应仍将持续至少4天必须和CsA分开服用，因此不是真正的一天一次，而是整个用药需要一天3次生物利用度差，病人个体差异大必须使用负荷剂量!!!CellCept则不用Rapa半衰期57小时/生物利用度差长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分移植后糖尿病（TDM）MMF安全有效，不会导致

TDM大多数情况下，MMF不需要进行药物浓度监测不良反应是剂量相关性的。一旦试图增加疗效必须增加药物剂量，这会导致副反应的增加Rapa需要监测全血浓度--标本不容易保存Rapa毒性更大=需要严密监测长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分费用比较使用CellCept时不需像要增加额外的药物来降低血脂、血压和其他Rapa合并症（TDM)，因此价效比最高。Rapa使用2mg的剂量时比较便宜，但此时效果不佳，毒性更大。

长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分CellCept是自环孢素以后在肝移植术后免疫抑制剂中不容质疑的最大进展长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分GoldenStandardCellCept的价值——提高患者和移植物的长期生存CellCept价值长期生存优势疗效和安全性完美相结合

的基石药物DataisadaptedfromsurveyreportofChineseLiversymposium.骁悉的特性和价值CellCept特性减少迟发性急排减少肝炎复发，特别是HCV并不增加PTLD和肿瘤复发独立的心、肾保护√更容易撤除和减免CS/CNI类副作用更大的药物的使用√减少移植物丢失并延长患者生存长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分骁悉肝癌肝移植用药方案介绍

——《原发性肝癌肝移植诊治意见》上海复旦标准长期生存、验证经典执笔者：杨广顺，田利国参加讨论的专家（以姓氏笔画为序）：

田利国，吕毅，全志伟，沈中阳，冷希圣，严律南，陈实，陈规划，杨广顺，周宁新，夏强，郑虹，钱建民，彭志海，窦科峰，樊嘉长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分《原发性肝癌肝移植诊治意见》上海复旦标准三联方案1

骁悉+FK506（或其他环孢素A）+激素手术日：甲强龙术中1gIV，不用FK506。1月内停药术后：骁悉0.75-1g/day，分2次。（移植72小时内开始服用。肝移植患者推荐术前4小时服用1g，术后0.75gBid）。建议长期使用！

他克莫司（FK506） 0.05－0.10mg/公斤（初始剂量）2/日（全血谷浓度5－8ng/ml）术后定期检查他克莫司浓度，根据血液浓度及时调整用药量。第一天FK5060.05mg/kg/day，分2次，经胃管/营养管给药，以后用量根据浓度调整；甲强龙逐渐减量，用至术后第7天改为强的松20mg口服；服药后24-48hr开始测定FK506浓度，获得当日清晨血药浓度报告，结合肝肾功能报告、血常规报告和并存感染情况，调整当晚和次日清晨用药剂量。建议第一周到第二周8-10ng/dL（年龄>60岁患者5-10ng/dL），三个月后降低为5-10ng/dL。长期生存-验证经典-肝癌肝移植部分三联方案2

骁悉+西罗莫司+激素（1月后可用西罗莫司代替他克莫司）手术日：甲强龙术中1gIV，不用FK506。1月内停药术后：骁悉0.75-1g/day，分2