盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明指导书

盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明书【药品名称】通用名：盐酸莫西沙星氯化钠注射液商品名：拜复乐®Avelox®英文名：MoxifloxacinHydrochlorideandSodiumChlorideInjection汉语拼音：YansuanMoxishaxingLuhuanaZhusheye本品关键成份为盐酸莫西沙星，化学名为：1-环丙基-7-{（S，S）-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐。其结构式为：分子式：C21H24FN3O4·HCl分子量：437.9【性状】本品为黄色澄明液体。【适应症】成人(≥18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如：急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，小区取得性肺炎；和皮肤和软组织感染。【规格】250ml∶0.4g莫西沙星,2.0g氯化钠。【使用方法用量】给药方法：依据中国健康受试者心脏所能耐受输液速率和中国I、II、III期临床研究结果，推荐本品输液时间应为90分钟。(国外推荐0.4g莫西沙星静脉给药输液时间应大于60分钟。)剂量范围(成人)：推荐剂量为一次0.4g,一日一次(一次1瓶，一日一次)。疗程：依据症状严重程度或临床反应决定疗程。诊疗上呼吸道和下呼吸道感染时通常可根据下列疗程：慢性支气管炎急性发作：5天小区取得性肺炎：序贯给药(静脉给药后继续口服用药)推荐总疗程为7～14天。急性窦炎：7天诊疗皮肤和软组织感染推荐疗程为7天。莫西沙星能够在开始诊疗时静脉给药，以后再依据患者情况口服片剂给药。0.4g莫西沙星注射液在临床试验中最多用过14天。给药方法：静脉给药0.4g时间应为90分钟。莫西沙星既能够单独给药也能够和部分相容溶液一同滴注。下列注射液和莫西沙星注射液混合液在室温条件下可保持稳定二十四小时以上，所以被认为能够合并给药：注射用水0.9%氯化钠注射液1摩尔氯化钠注射液5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液40%葡萄糖注射液20%木糖醇注射液林格氏液乳酸林格氏液Aminofusin10%(生产厂家:Pharmacia&Upjohn)JonosterilD5(生产厂家:FreseniusKabi)若莫西沙星注射液需和其它药品适用，每种药品需单独给药(见不相容性)。只有澄明溶液才能使用。老年人老年人无须调整用药剂量。儿童莫西沙星对儿童和青少年疗效和安全性还未确定。(见尤其提醒和注意事项)肝损害轻度肝功效损伤(Child-PughA，B)患者无须调整莫西沙星剂量。现在尚缺乏严重肝功效损伤患者(Child-PughC)药代动力学数据。肾损害肾功效受损病人(包含肌酐清除率≤30ml/min/1.73m2)和慢性透析，如血液透析和连续性不卧床腹膜透析患者无需调整剂量。种族差异对高加索人、日本人、黑人及其它种族人群进行了可能种族间差异试验，未发觉临床相关药代动力学差异。所以，不一样种族间无须调整药品剂量。【不良反应】在莫西沙星临床试验中，绝大多数不良反应为轻中度(约90%)，因为不良反应造成停用莫西沙星诊疗病人为3.6%，序贯诊疗(静脉给药后继续口服用药)为5.7%。依据莫西沙星临床试验总结出常见不良反应(其相关程度分为很可能、可能和无法评定)列表以下：发生率≥1%＜10%全身症状：腹痛、头痛、注射部位反应(如水肿/过敏/炎症/疼痛)心血管系统：合并低血钾症患者QT间期延长消化系统：恶心、腹泻、呕吐、消化不良、肝功效化验异常特殊感官：味觉倒错神经系统：眩晕发生率≥0.1%<1%全身症状：乏力、念珠菌病、疼痛、不适、胸痛心血管系统：心动过速、高血压、心悸、QT间期延长、静脉炎(注射部位)消化系统：口干、恶心和呕吐、腹胀、便秘、口腔念珠菌病、食欲下降、口腔炎、胃肠功效失调、舌炎、γGT(γ谷氨酰转肽酶)增高血液和淋巴系统：白细胞降低、凝血酶原降低/国际标准化比值增高、嗜酸细胞增多、血小板增多症代谢和营养：淀粉酶增加骨骼肌肉系统：关节痛、肌肉痛神经系统：失眠、眩晕、神经质、嗜睡、焦虑、震颤、感觉异常呼吸系统：呼吸困难皮肤和附件：皮疹、瘙痒、多汗泌尿生殖系统：阴道念珠菌病、阴道炎发生率≥0.01%<0.1%全身症状：骨盆疼、面部浮肿、背疼、试验室检验异常、过敏反应、腿疼心血管系统：低血压、血管扩张、外周性水肿消化系统：胃炎、舌变色、吞咽困难、黄疸(关键为胆汁淤积性)、腹泻(难辨梭菌)血液和淋巴系统：凝血活酶降低、凝血酶原增加/国际标准化比值降低、血小板降低、贫血代谢和营养：高血糖、高血脂、高尿酸血症、LDH(乳酸脱氢酶)增高(和肝功效检验异常相关)骨骼肌肉：关节炎、肌腱异常神经系统：幻觉、人格解体、担心、动作失调、激动不安、健忘症、失语症、情绪不稳定、睡眠障碍、语言障碍、思维异常、感觉减退、梦异常、惊厥、精神错乱、忧郁症呼吸系统：哮喘皮肤和附件：皮疹(斑丘疹、紫癜、脓泡)、荨麻疹特殊感官：耳鸣、视觉异常、味觉丧失、嗅觉倒错(包含嗅觉倒错、嗅觉减低及嗅觉丧失)、弱视泌尿生殖系统：肾功效异常(肌酐或尿素升高)上市后报道不良反应：发生率≥0.01%<0.1%心血管系统：晕厥发生率<0.01%过敏性：过敏反应、过敏性休克(可危及生命)、血管性水肿(包含喉头水肿；潜在生命危险）消化系统：伪膜性结肠炎(在极少数病例伴有危及生命并发症)，肝炎(关键为胆汁淤积性)肌肉骨胳系统：肌腱断裂皮肤和附件：斯蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-JohnsonSyndrome)神经系统：精神病反应心血管系统：报道在极少数病例尤其是在有严重潜在性致心律失常条件病人出现，包含尖端扭转型室速室性快速性心律失常和心脏停搏。未在上述不良反应中列出认为和药品无关最常见试验室参数异常为：血细胞压积增加或降低、白细胞增加、红细胞增加或降低、血糖下降、血红蛋白降低、碱性磷酸酶升高、SGOT/AST(血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶/天冬氨酸氨基转移酶)升高、SGPT/ALT(血清谷氨酸丙酮酸转氨酶/丙氨酸氨基转移酶)升高、胆红素升高、尿素升高、肌酐升高、血尿素氮升高。上述异常是否由该药或诊疗时患者情况造成尚属未知。【禁忌】已知对该注射液任何成份或其它喹诺酮类药品过敏者。该注射液禁用于儿童、处于发育阶段青少年和孕妇。喹诺酮类已知能大量分布到乳汁中。临床前试验证实小量莫西沙星能够分布到人类乳汁中，尚缺乏哺乳期妇女数据。所以，莫西沙星禁用于怀孕和哺乳期妇女。【注意事项】使用喹诺酮类药品可诱发癫痫发作，对于已知或怀疑患有可造成癫痫发作或降低癫痫发作阈值中枢神经系统疾病病人，应慎用莫西沙星。因为缺乏肝功效严重损伤(Child-PughC)病人使用莫西沙星药代动力学和药效学数据，故不推荐该药用于这类病人。莫西沙星和其它喹诺酮类、大环内酯类抗生素一样，有些患者使用后可出现QT间期延长。因为缺乏相关临床资料，该药应避免用于QT间期延长病人、患有低钾血症病人及接收Ia类(如：奎尼丁，普鲁卡因胺)或III类(如：胺碘酮，索她洛尔)抗心律失常药品诊疗病人。莫西沙星和下列药适用不排除有延长QT间期效应：西沙必利，红霉素，抗精神病药和三环类抗抑郁药。所以，莫西沙星和这些药品适用应慎重。莫西沙星在致心律失常条件(如：严重心动过缓或急性心肌缺血)存在时应慎用。QT间期延长数量伴随药品浓度增加而增加。所以不应超出在90分钟内滴注400mg推荐剂量和输注速度。QT间期延长可造成发生室性心律失常包含尖端扭转型室速危险。在莫西沙星诊疗超出8000名患者(包含口服和胃肠道外给药)中，无心血管发病率或死亡率归因于QT间期延长，但一些潜在条件能够增加室性心律失常危险。在使用包含莫西沙星喹诺酮类诊疗中有可能出现肌腱炎和肌腱断裂，尤其是在老年病人和使用皮质激素诊疗病人中。一旦出现肌腱疼痛或炎症，患者需要停止服药并休息患肢。有报导在使用包含莫西沙星等广谱抗生素后出现伪膜性结肠炎，所以，值得高度注意是，在使用莫西沙星诊疗中如患者出现严重腹泻时，应考虑这个诊疗可能性。在这种情况下需立即采取合适诊疗方法。光敏感性：其它喹诺酮类有造成光毒性报导。不过，在一项健康志愿者中进行试验未发觉莫西沙星有光过敏情况出现。尽管如此，仍应提议病人避免在紫外线及日光下过分暴露。在有些病例，在首次服用后发生过敏反应和变态反应，应该立即通知医生。过敏性反应在极少病例能够在首次服药后造成休克，可能危及生命。在这些病例应立即停用莫西沙星并给诊疗(如针对休克诊疗)。不相容性下列注射液和莫西沙星注射液合并用药含有不相容性：10%氯化钠注射液20%氯化钠注射液4.2%碳酸氢钠注射液8.4%碳酸氢钠注射液对驾驶和操纵机器能力影响在临床试验中，中枢神经系统反应发生率较低，但病人在驾驶和操作机器前应谨慎观察对药品反应。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：人类在怀孕期间使用莫西沙星安全性还未被证实，儿童服用喹诺酮类药品可引发可逆性关节损伤，不过，这种作用在妊娠用药者胎儿中还未见报道。动物研究显示莫西沙星有生殖毒性，但对人潜在危险性尚不明确。所以，妊娠期间不宜使用莫西沙星。哺乳期妇女：和其它喹诺酮类药品相同，莫西沙星可造成未成年试验动物负重关节软骨损伤。临床前研究证实小量莫西沙星能够分布到人类乳汁中，尚缺乏应用于哺乳期妇女数据。所以，莫西沙星禁用于哺乳期妇女。【儿童用药】莫西沙星对儿童和青少年疗效和安全性还未确定。【老年用药】莫西沙星药代动力学不受年纪影响。【药品相互作用】华法林：据观察，莫西沙星和华法林同时用药未发觉对凝血酶原时间和凝血其它参数有影响。国际标准化比值(INR)改变：曾有报道患者同时服用抗凝剂和包含莫西沙星在内抗生素抗凝活性升高。其危险原因包含感染(及其炎症过程)，年纪和患者通常情况。尽管莫西沙星和华法林相互作用在临床试验中未经证实，但应监测INR，如有必需应调整口服抗凝剂剂量。地高辛：莫西沙星对地高辛药代动力学无显著影响，反之亦然。茶碱：人体外研究数据显示莫西沙星对稳态时茶碱药代动力学无影响，提醒莫西沙星对细胞色素P450酶1A2亚型无影响。丙磺舒：在一项观察丙磺舒对肾脏排泄功效影响临床研究中未发觉丙磺舒对莫西沙星全身清除和肾脏清除有显著影响。所以，当这两种药同时使用时无须调整剂量。抗糖尿病药：未见格列苯脲和莫西沙星间有临床相关相互作用。口服避孕药：莫西沙星和口服避孕药同时服用未发生相互作用。吗啡：胃肠道外给吗啡和莫西沙星同时使用，并不降低口服莫西沙星生物利用度。伊曲康唑：和莫西沙星同时使用，伊曲康唑药品暴露(AUC)仅少许改变。伊曲康唑对莫西沙星药代动力学无显著性影响。伊曲康唑和莫西沙星同时使用时，无须调整伊曲康唑给药剂量，反之亦然。【药品过量】相关过量研究资料很有限，单次最大剂量1.2g和每日0.6g连续10天数次给药在健康志愿者中未发觉有任何显著不良反应。一旦服用过量莫西沙星时，应依据患者临床情况采取合适支持诊疗。在莫西沙星吸收阶段早期，口服活性炭后可有效预防莫西沙星系统暴露过量增加。静脉给活性炭后只能轻微降低莫西沙星系统暴露(约20%)，且对静脉给药过量作用有限。【药理毒理】1.药理作用(1)作用机制莫西沙星是含有广谱活性和杀菌作用8－甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非经典微生物如支原体、衣原体和军团菌含有广谱抗菌活性。杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中关键酶。莫西沙星表现为浓度依靠性杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基础一致。莫西沙星对β－内酰胺类和大环内酯类耐药细菌亦有效。经过感染试验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。(2)耐药造成对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类耐药耐药机制不影响莫西沙星抗菌活性。莫西沙星和这些抗菌药间无交叉耐药性。至今未发觉质粒介导耐药性出现。莫西沙星8－甲氧基部分和8－氢部分相比含有对革兰阳性菌高活性和耐药突变低选择性。庞大7位二氮杂环替换基能阻止主动外排，该主动外排为氟喹诺酮耐药机制。体外试验显示经过多步变异才能缓慢地出现对莫西沙星耐药性。总而言之其耐药率很低(10－7～10－10)。序列地将细菌暴露在低于莫西沙星MIC浓度时只能使MIC值有少许增加。和其它喹诺酮类药品之间存在交叉耐药。不过，部分对其它喹诺酮类耐药革兰阳性菌和厌氧菌对莫西沙星敏感。(3)对人类肠道菌群作用在两项志愿者口服莫西沙星研究中观察到下列改变：大肠埃希菌，芽孢杆菌属，一般拟杆菌，肠球菌，克雷伯氏菌属和厌氧菌如双歧杆菌，真杆菌和消化链球菌等降低，这些改变在两周内能够恢复正常，未发觉艰苦梭菌毒素。(4)体外试验敏感数据*已经证实能对敏感菌造成已同意临床适应症有效。+莫西沙星仅对由MecA基因介导甲氧西林耐药葡萄球菌体外MIC值在其敏感范围内。所以，假如发觉这类菌株不推荐使用莫西沙星。*已经证实能对敏感菌造成已同意临床适应症有效*已经证实能对敏感菌造成已同意临床适应症有效对于一些细菌取得性耐药率可能随地理和时间而改变，但现在还未观察到莫西沙星有这类情况发生。局部耐药是可能出现，尤其是诊疗严重感染时。上述体外敏感试验结果可用来指导判定微生物是否对莫西沙星敏感。单剂量静脉和口服给0.4g莫西沙星PK/PD比较。需住院病人AUC/MIC90值大于125且Cmax/MIC90为8～10为临床治愈期望值。门诊病人参数值通常较低，AUC/MIC90大于30～40。下表为单剂量静脉和口服给0.4g莫西沙星PK/PD计算值比较:a)1h输液2.毒理研究莫西沙星和其它喹诺酮类药品一样，毒性靶器官均为血液系统(狗及猴骨髓细胞降低)、中枢神经系统(猴惊厥)和肝脏(大鼠、狗及猴肝酶升高、单细胞坏死)，这些改变均于大剂量或长久应用莫西沙星后出现。在狗体内进行局部耐受性研究中，静脉注射莫西沙星后未出现局部不耐受征象。经动脉内注射用药后，动脉周围软组织可见炎性改变，提醒应避免经动脉内注射使用莫西沙星。致癌性、致突变性即使相关莫西沙星致癌作用常规长久研究还未进行，但该药进行了基因毒性体外和体内试验。另外，对大鼠进行了对于人类致癌作用加速试验(诱癌/促癌试验)。Ames试验中4株为阴性，中国仓鼠卵巢HPRT突变试验和大鼠原发肝细胞UDS试验也均为阴性。和其它喹诺酮类一样TA102Ames试验为阳性，体外试验显示大剂量莫西沙星(300ug/ml)可造成中国仓鼠V79细胞出现染色体异常。然而，小鼠体内微核试验为阴性结果。另外，体内试验测定其对小鼠显性致死试验为阴性。总而言之，体内试验结果充足反应了其体内基因毒性。在大鼠诱癌/促癌试验中未发觉其有致癌证据。光毒性莫西沙星对光很稳定且潜在光毒性很低。体外试验和动物试验均显示莫西沙星光毒性较其它喹诺酮小。给小鼠部分喹诺酮类药品并同时照射紫外线，这些喹诺酮类药品可增加紫外线光致癌作用。还未进行莫西沙星光致癌作用研究，在志愿者I期研究中证实莫西沙星无潜在光毒性。心电图高浓度莫西沙星对心脏延迟整流钾电流有抑制作用，所以造成QT间期延长。给狗口服大于90mg/kg莫西沙星进行毒理研究，造成血药浓度大于16mg/l，引发QT间期延长，但未出现心律失常。仅当累积静脉给药高于50倍人用剂量(>0.3g/kg)后，可造成血药浓度≥0.2g/l(高于静脉给药诊疗浓度30倍)，可见可逆非致命室性心律失常。眼毒性大鼠和猴毒性试验(反复给药6个月)显示无眼毒性。在狗试验中，给高剂量(≥60mg/kg)时血浆浓度≥20mg/l，可引发视网膜电流图改变，部分动物出现视网膜萎缩。关节毒性众所周知，喹诺酮类能够造成未成年试验动物承重关节软骨病变。可造成幼年狗关节毒性最小口服莫西沙星是推荐最大诊疗剂量(0.4g/50kg人体重)4倍，其血药浓度为推荐诊疗剂量时血药浓度高2～3倍。生殖毒性以大鼠、兔和猴进行生殖研究表明，莫西沙星能够经过胎盘。对大鼠(口服和静脉注射)和猴(口服)研究表明，给莫西沙星后未显示致畸作用和对生殖力损害。兔静脉给药20mg/kg可观察到骨骼畸形。该研究结果和已知喹诺酮类药品对骨骼发育影响一致。在人诊疗浓度，猴和兔流产发生率增多。在大鼠，当口服剂量为按mg/kg体重计算使血药浓度在人诊疗剂量范围内所推荐最大药品剂量63倍时，会出现胎鼠体重降低、流产增多、轻度延长孕期和部分雌性和雄性幼鼠自发活动增加等现象。【药代动力学】吸收和生物利用度莫西沙星口服后快速、几乎完全被吸收。绝对生物利用度总计约91％。在50～1200mg单次剂量和每日0.6g连服10天药代动力学呈线性。3天内达稳态。口服0.4g后0.5～4小时达成峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后达成稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星和食物同服能稍延长达峰时间约2小时并降低峰浓度约16％。吸收程度保持不变。因为AUC/MIC最能估计喹诺酮类药品抗菌作用，该影响和临床无关。所以，莫西沙星给药不受进食影响。单剂量0.4g静脉滴注1小时后，在滴注结束时血药浓度达峰值约为4.1mg/l，和口服相比平均约增加26％。反应药品暴露药时曲线下面积(AUC)约为39mg*h/l，和绝对生物利用度约为91％口服给药暴露(35mg*h/l)相比略高。多剂量静脉给药(滴注1小时)，每日0.4g给药稳态峰、谷浓度分别为4.1至5.9及0.43至0.84mg/l。在给药间隔内稳态药品暴露比首剂约高30%。输液1小时后观察到病人稳态浓度为4.4mg/l。分布莫西沙星能够很快分布到血管外间隙。该药药时曲线下面积(AUCnorm)高(6kg*h/l)，稳态时表观分布容积Vss约为2l/kg。唾液中药品峰浓度比血药峰浓度高。在0.02～2mg/l范围体外和体内试验表明，不管药品浓度怎样，蛋白结合率约为45％。莫西沙星关键和血浆白蛋白结合，因为蛋白结合率低，游离峰浓度>10倍MIC。莫西沙星在下列组织中达成高浓度：如肺(上皮液，肺泡巨噬细胞，支气管组织)，窦(筛窦，上颌窦，鼻息肉)和炎症损伤(斑蝥疱疹液)，其总药品浓度超出血药浓度。组织间液有很高游离药品浓度(唾液、肌肉内、皮下)。口服及静脉单次剂量给药0.4g后人体组织中药品平均峰浓度以下：不一样靶组织中峰浓度及血浆比率表明两种单剂量0.4g给药方法结果含有可比性。代谢莫西沙星经过第二阶段生物转化后经过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸甙(M2)形式排出。M1和M2只是在人体内相关代谢产物，均无微生物学活性。在体外试验及I期临床研究中，均未发觉莫西沙星和其它有细胞色素P450酶参与进行一相生物转化药品有相互作用。代谢产物M1和M2血药浓度比母药低，并和给药路径无关。对代谢物进行了充足临床前研究，表明代谢物是安全、可耐受。排泄莫西沙星从血浆中被排出平均半衰期约为12小时。口服0.4g药品后平均总体表观清除率为179～246ml/min。肾清除率为24～53ml/min，提醒肾脏经过肾小管能部分重吸收该药。同时服用雷尼替丁和丙磺舒不改变药品经过肾脏排泄。(见下表)莫西沙星原形和第二阶段代谢产物在达成平衡后几乎能完全回收，回收率为96～98％，且和给药路径无关，无氧化代谢迹象。下表根据排泄路径(肾和非肾，代谢和非代谢)和给药方法对这一平衡给了具体说明。0.4g单剂量给药回收率(算数平均数±标准差(SD))老年莫西沙星药代动力学不受年纪影响。性别男性和女性受试者莫西沙星药代动力学参数(AUC，Cmax)相差33％。该AUC及Cmax差异可归因于体重不一样而不是性别。所以药品吸收不受性别影响，该差异无临床意义。种族差异对高加索人种、日本人、黑人及其它种族进行了可能存在种族差异试验。药代动力学试验表明无临床相关种族差异。儿童未对儿童患者进行莫西沙星药代动力学研