如何根据患者病情进行HbA1c目标的个体化管理

如何根据患者病情进行HbA1c目标的

个体化管理？糖尿病个体化管理趋势已势不可挡1HbA1c控制目标的个体化治疗2老年2型糖尿病患者的个体化管理3目录全球糖尿病患者超过3.8亿，中国已成为糖尿病第一大国第六版IDF糖尿病地图.2014update中国印度美国巴西俄罗斯墨西哥印度尼西亚德国埃及日本百万全球糖尿病患病率逐年上升1800’s1922195519591970197619771990s2035研究者首次通过化学方法证实糖尿病患者尿液中有糖存在糖尿病被分为1型（胰岛素依赖）和2型（非胰岛素依赖）2种口服降糖药出现首个血糖检测仪被发明研究者发现动物胰岛素（猪/牛胰岛素）研究者首次基因合成人胰岛素HbA1c

检测出现胰岛素类似物出现，并不断更新FDA批准的第一个重组DNA人胰岛素类似物19962005-20062013FDA批准新型降糖药物SGLT2抑制剂预计全球糖尿病患病率2035年将超过5.9亿美国FDA批准新型降糖药物GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂现代糖尿病诊疗持续进步，带来了管理糖尿病的有效策略2014年全球糖尿病死亡人数高达490万，且逐渐低龄化患有糖尿病的人寿命仍低于一般人群约15年第六版IDF糖尿病地图.2014update死亡率＜60岁2013年60岁以下糖尿病死亡比例然而，死亡率依然居高不下RECORD(N=5447)PROactive(N=5238)20052007PioglitazoneRosiglitazone特定的药物能否降低大血管并发症？1970199020002010UGDP(N=600)1970首次探讨“控制血糖能否预防糖尿病并发症？”DCCT(N=1441)1993控制血糖可减少1型糖尿病患者微血管并发症UKPDS(N=5012)1998控制血糖可减少2型糖尿病微血管并发症ACCORD(N=10251)VADT(N=1791)2008设定具体血糖控制目标，能否降低大血管并发症？ADVANCE(N=11140)特定降糖药，特定血糖目标是否降低大血管并发症？2016明确特定药物治疗能否降低糖耐量降低病人心血管相关事件的发生率和死亡率NAVIGATOR(N=9306)2010ACE（N=7500?）2016众多临床研究探讨血糖控制与并发症之间的关系……事实上，如果从公共卫生和整个社会的立场来看糖尿病的话，过去200年对于攻克该疾病几乎没有取得进展，并且如今我们的情况可能比1812年更糟糕……KennethS.Polonsky,NEnglJMed2012;367:1332-40.糖尿病治疗措施之惑优化的血糖管理策略应该

何去何从？2014年2010版中国2型糖尿病防治指南2010年2012年ADA/EASD联合声明2013年2013版加拿大糖尿病防治指南2013版中国2型糖尿病防治指南2014版ADA指南更新进一步承认和强调个体化诊疗2012年2010中国2型糖尿病指南；2013中国2型糖尿病指南Diabetes

Care.2012Oct;35(10):e70;authorreplye72-3.CanJDiabetes37(2013)S4eS7EndocrPract.2013

Mar-Apr;19(2):327-36.权威指南的推荐均显示出对糖尿病患者个体化诊疗的趋势个体化糖尿病治疗策略的发展新方向：

个体化血糖管理策略降糖治疗和血糖控制目标必须遵循个体化原则最终，多数患者需采用胰岛素单药或联合其他降糖药物才能维持血糖的良好控制DiabetesCare.2012;35(6):

1364-79.2012ADA/EASD血糖管理声明：

——特别强调个体化治疗的重要性HbA1c控制目标必须个体化降糖措施选择必须个体化Endocr

Pract.

2013;

19(2):

327-36.2013年AACE指南建议：

——降糖目标和措施选择必须个体化2014ADA指南综合了最新的研究进展与专家共识，较2013版指南在部分章节有所变化

就糖尿病管理角度而言，今年的指南并未重大变化依靠循证证据制订诊疗推荐，承认和强调个体户诊疗以高水平证据为依据的推荐替代专家意见性推荐2014ADA指南：

——承认和强调了个体化诊疗的重要性<6.5%?<7.0%?<8.0%?所有糖尿病患者是否都应该将血糖降至同样的目标值？ClinicalDiabetes•Volume30,Number2,2012降糖目标：不能搞“一刀切”！科学评估寻找较为合理的平衡风险（risk）益处（benefit）成本（cost）有效性（effectiveness）可行性（feasibility）防范严重低血糖的发生必须放在首位从病情因素考虑，大致将患者分为以下6类控制目标应该遵循个体化的原则糖尿病个体化管理趋势已势不可挡1HbA1c控制目标的个体化治疗2老年2型糖尿病患者的个体化管理3目录中华医学会内分泌学分会.中国医学前沿杂志（电子版）,2011,3（4）:73-77根据病情分层和社会因素差异一般控制目标：HbA1c<6.5%对于年轻、病程较短、治疗后无低血糖或体重增加等不良反应发生的患者,血糖控制目标值应该尽量使HbA1c<6%。口服降糖药未达标加用或改用胰岛素的患者：HbA1c<7%以减少低血糖和体重增加这两大副作用生活方式干预患者：

HbA1c<6%目前勿需使用降糖药物的患者，即经过一定时间的降糖治疗后已经停用降糖药物，仅使用生活方式干预血糖控制很好，其目标值应该更严格（一）无糖尿病并发症和严重伴发疾病的非老年(<65岁)患者目标较严格与糖尿病相关的死亡21%心脏病14%截肢或致命性外周血管疾病43%14%全因死亡HbA1c1%微血管并发症，如肾病和失明37%Ref:StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.UKPDS：早期积极降糖，减少并发症Ref：NathanDM,etal.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53相对危险降低42％P＝0.02入选时间（年）任一预设的心血管终点累积发生率常规治疗强化治疗0135791113151719210.120.100.080.060.040.020.00DCCT/EDIC：

早期强化治疗，有效降低心血管事件发病风险时间（确诊后年数）12345678910111213141516HbA1C(%)•••••建立了“不良”的代谢记忆提高并发症发生的风险9.59.08.58.07.57.06.56.0DCCT/EDICStudyResearchGroup,

NEnglJMed2005,353;2643-53DuckworthWforVADT.NEnglJMed2009;360:129-39DCCTEDICDCCT强化组后期随访中合并心血管疾病患者事件发生率下降42%(P=0.02)；初次发生非致死性心肌梗死、中风或心血管疾病死亡的风险降低57%(P=0.02)VADTA1C没有尽早达标，就可能建立不良的代谢记忆糖尿病病史长,已患CVD或CVD极高危：HbA1c≤7.5%因为他们发生或再次发生CVD风险明显增加，低血糖风险较高，目前还没有足够的证据证明HbA1c控制在7%以下对大血管的益处ACCORDStudyGroup.NEnglJMed,2010,1575-1585

（二）已有CVD或CVD极高危患者

适当放宽目标脏器功能和认知能力良好、预期生存期>15年：严格控制HbA1c<7%

合并其他疾病、预期生存期5-15年，可适当放宽：HbA1c<8%

既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期<5年：HbA1c<9%

HbA1c较高者应避免发生高血糖症状和急性代谢紊乱

（三）老年糖尿病患者-目标放宽生活能自理7.0%-7.5%7.0%-8.0%8.5%行动不便者身体较弱和伴痴呆症终末期患者血糖控制目标是避免症状性高血糖1.魏倩,等.老年糖尿病管理的现代观点[J].中华临床医师杂志2012;6(5):1098-1100.2.2013IDFGlobalGuidelineforManagingOlderPeoplewithType2Diabetes2013IDF指南建议

根据老年功能状态制定个体化HbA1c降糖目标在为老年糖尿病患者制定血糖控制目标时，需考虑患者的功能状态、合并症情况(尤其是心血管疾病)，以及低血糖风险和微血管并发症对于老年糖尿病住院患者，通常空腹血糖目标为＜8.0mmol/L(140mg/dl)，餐后血糖目标为＜10.0mmol/L(180mg/dl)，临终患者血糖监测频率为每天2次-3天1次，血糖控制在9-15mmol/L(160-270mg/dl)即可GLU/2015/SL12V1ValiduntilJul.20162013IDF老年糖尿病管理指南：

根据老年患者功能状态制定个体化血糖很难设定其HbA1c的靶目标，最重要的是避免低血糖的发生，也许HbA1c控制在7%-9%是可以接受的糖尿病病程>15年、有无感知低血糖病史、有严重伴发病如肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者RodbardHW,JellingerPS,DavidsonJA,etal.AACE/ACEConsensusStatement.EndocrParct,2009,15:540-559.DelPratoS,LaSalleJ,MatthaeiS,etal.IntJClinPract,2010,64:295-304.（四）低血糖高危险人群

-尽力避免低血糖发生妊娠期高血糖包括：糖尿病合并妊娠（妊前糖尿病）妊娠期发现的糖尿病（overtdiabetes，指妊娠期HbA1c或血糖达到糖尿病诊断标准）妊娠糖尿病（GDM）DiabetesCare,2010,33:676-682.（五）妊娠期高血糖计划妊娠：HbA1c<6.5%如应用胰岛素可适当放宽HbA1c<7%以防止低血糖发生。不建议HbA1c>8%的患者妊娠，这些患者应首先应控制血糖，因为高血糖会明显增加早期流产和胎儿畸形风险。孕期血糖控制：HbA1c<6%；毛细血管血糖餐前、睡前及夜间不高于5.4mmol/L；餐后峰值不高于7.1mmol/L。GDM毛细血管血糖餐前<5.3mmol/L，餐后1小时<7.8mmol/L或2小时<6.7mmol/L

。ADA.StandardsofMedicalCareinDiabetes-2010.DiabetesCare,2010,33(Suppl.1):S11-61.IDF.GuidelineonPregencyandDiabetes.2009,http://www./webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdf妊娠期高血糖患者血糖控制目标伴有其他疾病的T2DM：HbA1c＜9%与T2DM并存的其他疾病比较多，这些情况下血糖控制目标目前缺乏相应的循证医学证据和共识如恶性肿瘤、老年痴呆症、癫痫等主要防止血糖过高引起的症状、急性代谢紊乱和低血糖的发生（六）其他情况HbA1c水平

适用人群<6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等副作用；勿需降糖药物干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发现的糖尿病<6.5%<65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠<7.0%<65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗；≥65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期>15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠≤7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危<8.0%≥65岁,预期生存期5-15年<9.0%≥65岁或恶性肿瘤预期生存期<5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差注：达标的前提是安全可行；HbA1c较高者应防止高血糖症状和急性代谢紊乱。HbA1c的监测可依据病情每3-6个月进行一次。中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议小结糖尿病个体化管理趋势已势不可挡1HbA1c控制目标的个体化治疗2老年2型糖尿病患者的个体化管理3目录2007-2008年全国糖尿病调查报告数据显示，随着年龄的增长，糖尿病的患病率增加，且60岁以上老年人群中糖尿病的患病率高达20.4%1。1.YangW,etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101.2.中国2型糖尿病防治指南（2013版）注：老年糖尿病患者是指年龄≥60岁（WHO界定＞65岁）的糖尿病患者，包括60岁以前诊断和60岁以后诊断的糖尿病患者2。年龄（岁）我国老年2型糖尿病患病率较高*达标值：HbA1c＜6.5%中华糖尿病杂志,2012,4:397-401患者比例2009（143123例）、2010年（172199例）连续2年在全国范围内选择各省/市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的中老年T2DM患者老年糖尿病患者血糖达标率不高1.中华内科杂志2014,53(3):243-2512.陆菊明.餐后高血糖是2型糖尿病的早期阶段-老年人群5年随访观察《老年糖尿病诊疗专家共识》1指出：老年人群5年随访观察2结果显示：与餐后血糖相比，空腹血糖诊断老年糖尿病的漏诊率高达85%中国老年糖尿病以餐后血糖升高为多见老年人群中40-70%的人患有高血压病，30-50%的人患有血脂紊乱同时合并糖代谢紊乱、高血压、中心性肥胖、高甘油三酯血症（代谢综合征）的老年人高达30-40%，而无上述各项者不到10%中华内科杂志2014,53(3):243-251患者比例老年糖尿病患者多合并心血管危险因素除此之外，老年综合症是老年人群中常见的与年龄相关的疾病组合，包括智能、体能的缺陷，自伤和他伤防护能力的下降，跌倒和骨折风险的增加，认知障碍和抑郁，尿失禁，疼痛，用药过多等TheAmericanJournalofMedicine(2013)126,925.e11-925.e22中华内科杂志2014,53(3):243-251并发症发生率老年糖尿病患者多伴有并发症1.2013年中国2型糖尿病防治指南

2.2013年老年糖尿病诊疗措施专家共识.中华内科杂志.2014;53(3):243-251病程长、β细胞功能衰竭糖代谢异常特点：餐后血糖高、血糖波动大、低血糖风险高并发症和伴随疾病多、多器官功能减退、多重用药认知功能和自我管理能力下降、依从性差老年糖尿病的临床特点中华内科杂志2014,53(3):243-251老年糖尿病个体化治疗方案的制定，应该有对患者情况综合评估的基础了解患者的血糖控制水平了解患者自身糖调节能力评估患者CV风险指标，肝肾功能等早期筛查患者是否具有糖尿病并发症评估患者的自我管理水平Inserttexthere治疗方案的制定应基于综合评估结果《老年糖尿病诊疗措施专家共识》中华内科杂志2014,53(3):243-251.ABCDE了解患者的血糖控制水平了解患者自身糖调节能力评估患者的自我管理水平评估患者其它代谢异常查糖尿病并发症及脏器功能总体水平HbA1c血糖波动情况血糖变化的特点影响血糖控制因素低血糖发生风险糖尿病分型糖尿病病程胰岛素分泌水平胰岛素抵抗因素有无高血压有无血脂异常有无肥胖（类型）有无高尿酸血症同型半胱氨酸水平大血管合并症微血管合并症影响寿命的疾病心脑肾脏器功能营养状况智能水平（理解,认知能力,精神测评）体能状况(运动平衡能力,视力,听力)财力（医疗支持）综合评估中华内科杂志2014,53(3):243-251个体化的多因素控制生活方式干预、及时开始降糖药物治疗和适时开始胰岛素治疗糖尿病高危人群一级预防早达标早治疗早诊断早预防联合空腹、糖化和OGTT筛查“四早”原则：早预防、早诊断、

早治疗、早达标ADA当选主席，科学和医学主管RichardM.Bergenstal"Unlikemanychronicdiseases,type2diabetesactuallycanbeprevented,aslongaslifestylechangesaremadewhilebloodglucoselevelsarestillinthepre-diabetesrange."“与许多其他慢性病不同，2型糖尿病是能够被预防的，通过生活方式的调整，可以将血糖水平保持在糖尿病前期的范围内”/news/new-clinical-practice-recommendations-promote-a1c-diagnostic-test-diabetes2型糖尿病：可以预防的慢性病NEnglJMed2010;362:1090-101患病率（%）年龄（岁）2007-2008年全国14省市糖尿病流行病学调查老年人群糖尿病前期的患病人数

远高于中青年人群在不能改变遗传现状的情况下，鼓励高危患者定期查体和作糖尿病筛查，联合FPG、随机或餐后2小时血糖和HbA1c，或采用OGTT）进行糖尿病筛查，有助于减少漏诊率。中华内科杂志2014,53(3):243-251家族史腹型肥胖高血压高甘油三酯血症高胰岛素血症高危人群应定期查体和做糖尿病筛查Lancet.2010375(9723):1365-74筛查策略一项研究建立了325000例30岁非糖尿病人群模型，采用阿基米德模型对8种筛查策略与不筛查对照组的成本效益进行了分析。结果显示对于筛查时间来讲，30岁每3-5年进行一次筛查成本效益最高早筛查，早诊断，早治疗：

低成本，高收益进展为2型糖尿病的百分比(％)随访时间(年)对照干预6年干预风险的危险比：0.49(95%CI0.33-0.73)20年随访的危险比：0.57(95%CI0.41-0.81)0246810121416182010090807060504030201092.8%一项对IGT确诊人群进行生活方式干预的随机对照试验Lancet.2008;371:1783–89.大庆研究20年随访：

IGT如不干预93%的患者进展为T2DMDiabetesCare2014;37:39–43DCCT研究纳入了1441例T1DM患者，随机分为强化干预组和常规治疗组，平均随访时间为6.5年。EDIC是DCCT后期观察性队列研究，从1994年随访至今主要心血管不良事件常规治疗组强化干预组随访时间DCCT/EDIC30年随访：

早期严格控制血糖改善T1DM患者预后NEnglJMed.2008;359:1577-89早期严格控制血糖的患者，在UKPDS研究后续随访中，其大血管（心肌梗死），微血管并发症，全因死亡率较常规治疗组显著降低任何糖尿病相关终点事件下降比例(%)13%9%P=0.007P=0.04磺脲类-胰岛素组vs常规组15%24%P=0.01P=0.001糖尿病相关终点任何原因死亡心肌梗死微血管疾病27%21%P=0.013P=0.3133%16%P=0.002P=0.005二甲双胍组vs常规组糖尿病相关终点任何原因死亡心肌梗死微血管疾病UKPDS后续随访研究：

早期严格血糖控制，改善T2DM患者预后中华内科杂志2014,53(3):243-251体重饮食习惯吸烟其他血压血脂血糖早达标的含义：不仅仅是血糖DiabetesCare.2006Aug;29(8):1963-72.ADA指出，基于减少并发症的原因，HbA1c的一般控制目标应＜7.0%HbA1c<7.0%为强化控制目标

有远期获益的结果中华内分泌代谢杂志,2011,27:375-380对于中国人群来讲，HbA1c≥6.5%的诊断特异性高，在中老年人群中相同院校组（n=1064）：中青年人群；社区组（n=1671）：老年人群HbA1c≥6.5%时，高血糖对人体损害确实，可作为诊断标准上海交大医学院附属瑞金医院宁光教授等对992例T2DM进行横断面调查，总DR患病率10.3%。当HbA1C水平达到6.5%时，DR的患病率急剧升高（见右图）HbA1c每升高1%，DR风险增加30%。糖尿病病程每增加1年；DR患病风险增加1.51倍。

DR的患病率与糖尿病病程有关，病程越长HbA1c的DR患病界点越低。DiabetesResClinPract2011,91(3):401-5.项目DM病程（年）≤55-10>10年龄标化DR患病率(%)3.67.321.0与DR患病率骤增相关的HbA1c值(%)8.16.15.6HbA1c我国对T2DM与DR相关性的研究DiabetesCare.2010Jan;33Suppl1:S11-61中华内科杂志2014,53(3):243-251借鉴“2010ADA指南”中推荐在制定个体化HbA1c控制标准时需对患者的预期寿命、降糖药治疗风险（ß细胞功能、低血糖发生、体重增加）、治疗获益程度（已有合并症、脏器功能异常程度）、患者承受治疗能力（自我管理水平、医疗条件）等进行综合评估制定个体化治疗标准前需对患者进行评估1、对新诊断、相对年轻、预期生存期>10年、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖风险，不需要降糖药物或仅用单种非胰岛素促分泌剂降糖药、治疗依从性好的患者可考虑将HbA1c控制到接近正常人水平。2、HbA1c<7.0%：适用于预期寿命长于10年、低血糖风险小、预计治疗获益大、有较好医疗支持的老年糖尿病患者，相应FPG<7.0mmol/L和2hPPG<10.0mmol/L。3、HbA1c<7.5%：适用于预期生存期>10年、较轻并发症及伴发疾病，有一定低血糖风险，应用胰岛素促泌剂类降糖药物或以胰岛素治疗为主的2型糖尿病患者，1型糖尿病患者。4、HbA1c<8.0%：适用于预期生存期>5年、中等程度并发症及伴发疾病，有低血糖风险，应用胰岛素促泌剂类降糖药物或以多次胰岛素注射治疗为主的老年糖尿病患者。5、如有预期寿命<5年、完全丧失自我管理能力等情况，HbA1c的控制标准可放宽在8.5%，尚需避免严重高血糖（>16.7mmol/L）引发的糖尿病急性并发症和难治性感染等情况发生，影响患者的有效生存期。消除糖尿（血糖水平约为<200mg/dl或<11mmol/L）是老年糖尿病患者治疗的一个重要目标，有利于改善高血糖渗透性利尿（引起血容量减少，夜尿多等）和营养负平衡（尿糖排出）。《老年糖尿病诊疗措施专家共识》中华内科杂志2014,53(3):243-251.2013中国老年糖尿病诊疗措施专家共识对治疗目标的推荐2013年老年糖尿病诊疗措施专家共识.中华内科杂志.2014;53(3):243-251了解患者的血糖控制水平了解患者自身糖调节能力评估患者是否合并高血压、血脂异常、高尿酸和肥胖通过眼底检查等进行糖尿病并发症的早期筛查评估患者的自我管理能力老年糖尿病的治疗需综合评估患者的整体功能状态老年糖尿病患者的个体化HbA1c控制标准HbA1c＜7.5%适用于预期生存期＞10年、较轻并发症及伴发疾病，有一定低血糖风险，应用胰岛素促泌剂类降糖药物或以胰岛素治疗为主的2型和1型糖尿病患者HbA1c＜8.0%适用于预期生存期＞5年、中等程度并发症及伴发疾病，有低血糖风险，应用胰岛素促泌剂类降糖药物或以多次胰岛素注射治疗为主的老年糖尿病患者HbA1c＜8.5%如有预期寿命＜5年、完全丧失自我管理能力等情况，HbA1c的控制标准可放宽至＜8.5%，尚需避免严重高血糖(＞16.7mmol/L)引发的糖尿病急性并发症和难治性感染等情况发生，同时消除糖尿(血糖水平＜11.1mmol/L)2013年老年糖尿病诊疗措施专家共识.中华内科杂志.2014;53(3):243-251根据功能状态，控制目标需个体化降低血糖预防低血糖血糖管理老年糖尿病的治疗：“在不出现低血糖的前提下根据患者情况制定个体化的控制目标，达到适度的血糖控制”2013年中国2型糖尿病防治指南老年糖尿病需保持降糖与预防低血糖二者的平衡2013IDF老年2型糖尿病管理全球指南1.IDFGlobalGuidelineforManagingOlderPeoplewithType2Diabetes,20132.中华老年医学杂志.2011;30(1):82-84对于老年T2DM患者，餐后血糖的贡献要相对高于空腹血糖降低餐后血糖的药物可能更有利于达到血糖控制目标，而不增加空腹低血糖风险2011中华医学会老年医学分会老年人糖尿病综合管理和降糖药物合理应用专家筹备会会议纪要老年期发病的T2DM患者：主要表现为餐后血糖升高，治疗上以降低餐后血糖和减少血糖波动为主中年期发病延续至老年的T2DM患者：表现为空腹和餐后血糖同时升高，治疗上要兼顾空腹和餐后血