临床药代动力学导论专家讲座

临床药代动力学

ClinicalPharmacokinetics导论北京大学第三医院药剂科杨丽lilianyangli@临床药代动力学导论第1页临床药代动力学课表日期内容教师3月12日临床药代动力学导论杨丽3月19日药代动力学主要参数及其意义杨丽3月26日肝脏疾病药代动力学顾健4月02日肾脏疾病药代动力学顾健4月09日充血性心衰和内分泌疾病药代动力学顾健4月16日抗凝血药药代动力学谢晓慧4月23日老年人药代动力学谢晓慧4月30日抗菌药品药代动力学周颖5月07日新生儿及妊娠期女性药代动力学周颖5月14日药代动力学种属差异和个体差异崔一民5月21日不一样剂型药代动力学崔一民5月28日给药方案确定杨丽临床药代动力学导论第2页主要内容临床药代动力学基本概念临床药代动力学研究内容治疗药物监测（TDM）临床药代动力学导论第3页血药浓度00时间最小中毒浓度最小有效浓度药品效应与血药浓度ABC研究目标：在临床上安全、有效地使用药品。临床药代动力学导论第4页药品效应动力学（Pharmacodynamics，PD）药品代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄临床药代动力学导论第5页定义临床药代动力学(ClinicalPharmacokinetics)临床药动学是研究药品在人体内动态改变规律，并应用于临床给药方案制订和药品临床评价应用性技术学科。研究对象：人体研究任务：经过治疗药品监测制订和调整给药方案；对药品安全性和有效性做出评价。临床药代动力学导论第6页临床药动学研究内容不一样剂型对药品吸收影响不一样人种（或人群）对药品代谢影响不一样人群对药品排泄影响临床药代动力学导论第7页临床药代动力学研究应用基础领域：主要是探索药品在人体体内动态改变规律，揭示药品体内过程(ADME)与药品效应间关系，研究影响药品人体ADME各种原因；应用领域：主要在于合理给药方案设计、治疗药品监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)与新药临床药动学研究等方面。临床药代动力学导论第8页临床药代动力学-主要意义

指导药品开发：设计新药改进药品剂型指导临床试验：预测血药水平制订最正确给药方案，剂量和给药频度指导临床合理用药：设计合理给药方案药品相互作用及浓度监测，等临床药代动力学导论第9页主要内容临床药代动力学基本概念临床药代动力学研究内容治疗药物监测（TDM）临床药代动力学导论第10页临床药代动力学研究内容1临床药代动力学（正常人，患者）吸收、分布、代谢、排泄目标：制订合理给药方案2新药开发与临床评价3生物利用度(Bioavailability)/生物等效性(Bioequivalence)4群体药动学研究

临床药代动力学导论第11页12

DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretionDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicalEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationMetabolism临床药代动力学导论第12页吸收(Absorption)：药品从机体用药部位进入体循环（大静脉或大动脉）过程。

①②②④③药品从胃肠道中经过门静脉和肝脏转运至中央静脉血中。静脉推注或输液时，药品直接进入体循环，不存在吸收过程，叫“输入”。临床药代动力学导论第13页RoutesofDrugDeliveryParenteral静脉注射IntravenousInjectioniv给药量准确，起效快速Inhaled吸入给药气体、挥发性药品Oral口服给药Sublingual舌下含服Transdermal经皮给药脂溶性药品Rectal直肠给药防止首过效应Topical局部给药Parenteral肌肉注射Intramuscularinjection,im皮下注射Subcutanousinjection,sc临床药代动力学导论第14页影响吸收原因1.药品本身理化性质：Molecularweight,Ionization,Solubility,Formulation2.吸收环境：Routeofadministration,GastricpH,ContentsofGItract，SurfaceareaContacttimeBloodflowFactorsAffectingAbsorption临床药代动力学导论第15页1.简单扩散脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过，也称脂溶性扩散高浓度→低浓度2.滤过水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，受流体静压或渗透压影响3.载体转运主动转运(依赖细胞膜内特异性载体转运，逆浓度梯度，耗能，可竞争性抑制)易化扩散(依赖特异性载体，顺浓度梯度，不耗能)临床药代动力学导论第16页环境pH值对药品吸收影响弱酸性药品碱性环境分子型多易过细胞膜胃：易吸收肾小管：易重吸收弱碱性药品弱酸性药品碱性环境弱碱性药品酸性环境酸性环境分子型少不易过细胞膜胃：不易吸收肾小管：不易重吸收临床药代动力学导论第17页内服药品从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和微生物、胃肠道酶和微生物联合作用下进行首次代谢消耗，使进入全身循环药量降低现象称首过效应，称“首过消除”。代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首过消除(Firstpasselimination)临床药代动力学导论第18页分布(Distribution)：

药品吸收进入体循环后向机体可布及各组织、器官或体液可逆转运过程。

①②②④③

当药品在血浆与机体各组织间分布到达动态平衡后，就认为分布过程已经结束。药品在体内分布与药品作用强度、速度、连续时间及副作用、毒性和组织蓄积性都相关。临床药代动力学导论第19页

1、蛋白结合Plasmaproteinbinding血浆蛋白FactorsAffectingDistribution影响分布原因药品吸收入血游离型药品发挥药理作用结合型药品白蛋白①无药理活性②不能透过血脑屏障③不被肝脏代谢灭活④不被肾排泄药品血浆蛋白结合率各不相同两药可能存在竞争性结合/置换与蛋白结合与蛋白分离临床药代动力学导论第20页血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)DP不能经过细胞膜可逆性（Reversibleequilibrium）—结合与解离处于动态平衡可饱和性（Saturable）竞争性(Competitive）药品与血浆蛋白结合程度以结合药品浓度与总浓度比值表示，成为血浆蛋白结合率结合率大于0.9——高度结合结合率低于0.2——血浆蛋白结合很低D+PDP临床药代动力学导论第21页临床问题对于血浆蛋白结合率高药品，在药品结合达饱和时，再增加给药剂量，血药浓度骤增。两种药品竞争血浆蛋白同一结合部位，可是蛋白结合率低药品在血浆中游离浓度显著增加，产生毒性反应临床药代动力学导论第22页药品向靶组织分布及蓄积药品透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散。普通认为分子量在200-800之间药品轻易透过血管微孔。一些药品与组织中存在蛋白质、脂肪酸及粘多糖发生可逆非特异性结合，使组织中浓度高于血浆中游离药品浓度。临床药代动力学导论第23页

2、体内屏障Membranepermeability（1）血脑屏障

blood-brainbarrier（2）胎盘屏障

placentalbarrier（3）血眼屏障FactorsAffectingDistribution3、局部器官血流量

药品再分布（redistribution）：药品首先分布到血流丰富组织器官，肝、肾、脑、心血流量顺次减小。然后再向分布容积大组织转移。血管肝脂肪脑心4、组织亲和力比如：碘→甲状腺；钙→骨骼；汞、砷→肝、肾临床药代动力学导论第24页代谢(Metabolism)：药品用于机体后，在体内体液pH、酶系统、或肠道菌群作用下发生结构改变过程。药品代谢主要在肝脏中进行。①②②④③临床药代动力学导论第25页代谢

(Metabolism)1、代谢方式Ⅰ相：氧化、还原、水解引入或脱去基团（-OH,-CH3,-NH2,-SH）Ⅱ相：结合(与内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等结合生成极性很高代谢产物)2、代谢目标使药理活性改变：出现；增加；减弱或灭活使脂溶性药品转化成极性大或解离型AChE（1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶3、代谢酶↑诱导↓抑制（2）非专一性酶P-450肝药酶（P-450）还原型辅酶Ⅱ临床药代动力学导论第26页细胞色素氧化酶P450临床药代动力学导论第27页遗传多态性超强代谢型（Ultra-rapidMetabolizer，UM）快代谢型（ExtensiveMetabolizer，EM）中间代谢型（IntermediateMetabolizer，IM）慢代谢型（PoorMetabolizer，PM）质子泵抑制剂奥美拉唑为何在日本人中不良反应多？CYP2C19代谢，慢代谢者和快代谢者血药峰浓度相差约7倍，日本人中五分之一为慢代谢者临床药代动力学导论第28页排泄(Excretion)：吸收进入体内药品及其代谢物排除至体外过程。

主要路径：肾—尿排泄其次：胆汁—肠道—粪便排泄其它：肺脏呼气排泄皮肤汗腺分泌排泄乳汁分泌排泄等①②②④③临床药代动力学导论第29页Kidney

酸性碱性99%H2O和脂溶性药品尿1ml/min肾小球滤过率(Glomeruarfiltrationrate，GFR)：是指单位时间内两肾生成滤液量，正常人为125ml/min左右。肾血浆流量650ml/min

肾小球滤过 肾小管主动分泌肾小管重吸收

无选择性主动转运过程被动吸收/主动转运临床药代动力学导论第30页胆汁排泄(biliaryexcretion)肝脏肠道粪便排泄门静脉胆管肝肠循环(Enterohepaticrecycling)指药品经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，药品又被重吸收过程——使药品作用时间延长已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、红霉素、吗啡等对于因为极性太强而不能在肠内重吸收有机阴离子和阳离子是主要消除机制汗腺、唾液腺、乳腺、呼吸系统临床药代动力学导论第31页临床药代动力学研究内容1临床药代动力学（正常人，患者）吸收、分布、代谢、排泄目标：制订合理给药方案2

新药开发与临床评价3生物利用度(Bioavailability)/生物等效性(Bioequivalence)4群体药动学研究

临床药代动力学导论第32页33CFDA指导标准：临床药代动力学试验健康受试者药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）屡次给药（稳态药代动力学研究）进食对口服药品药代动力学影响研究药品–

药品药代动力学相互作用研究药品代谢产物药代动力学研究临床药代动力学导论第33页34单剂给药（线性）药代动力学研究

开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验设计临床药代动力学导论第34页35多剂给药（稳态）药代动力学研究

开放、随机、平行、多剂给药试验设计

双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验设计临床药代动力学导论第35页36药代动力学临床试验设计食物对药代动力学影响

开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计

开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计临床药代动力学导论第36页37CFDA指导标准：临床药代动力学试验特殊人群药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其它：患者及不一样种族临床药代动力学导论第37页38受试者数目

CFDA指导标准：最少8例

普通不需要依据统计学把握度进行计算药代动力学临床试验设计受试者性别CFDA指导标准：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等情况）临床药代动力学导论第38页39取血点设计（生物等效性试验要求与此一致）

CFDA指导标准：最少9个点

防止第1个取血点是Cmax

在消除对应最少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax1/10-1/20。药代动力学临床试验设计临床药代动力学导论第39页40药时曲线与采样时间关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开始采样时间太晚标准曲线上限Cmin<1/10～1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%结束采样时间太早开始采样时间适当临床药代动力学导论第40页41线性范围评价方法临床药代动力学导论第41页42线性范围评价方法临床药代动力学导论第42页43可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序名称和版本。药代动力学参数估算 临床药代动力学导论第43页惯用药动学专业软件DAS（DrugandStatistics）——我国产品包含：药动学部分和生物利用度及等效性检验部分。缺点：模型不够多，对双峰等特殊药代曲线处理尚不理想。不能进行PPK计算。

3P87(3P97)以及NDST升级版。临床药代动力学导论第44页惯用药动学专业软件WinNonlin——美国Pharsight企业产品优势：国外应用最广药动学软件，被认为可用于几乎全部药代、药效及非房室模型分析，国外最惯用PK和BA/BE软件，已成为一个工业标准，与其它软、硬件有很好兼容性。缺点：有些数据需分几次选择多个模型进行比较才能得出最正确结果。对于一些异常数据计算结果有错，价格较高，每年收取使用费

配套产品：WinNonmix软件（用于群体药动学分析）和PharsightTrialSimulator软件（用于临床试验设计模拟）。临床药代动力学导论第45页临床药代动力学研究内容1临床药代动力学（正常人，患者）吸收、分布、代谢、排泄目标：制订合理给药方案2

新药开发与临床评价3生物利用度(Bioavailability)/生物等效性(Bioequivalence)4群体药动学研究

临床药代动力学导论第46页生物利用度（Bioavailability）剂型中药品吸收进入血循环速度与程度。表示一个制剂可被机体吸收利用程度，是评价制剂有效性指标。（Cmax、Tmax、AUC）临床药代动力学导论第47页生物利用度剂量再吸收F.D曲线下面积（I.V.）曲线下面积(P.O.)绝对生物利用度血浆浓度F=

AUCPOAUCIV×DOSEIVDOSEPO时间口服药品静脉活性成份临床药代动力学导论第48页生物等效性（Bioequivalence）同一个药品不一样制剂，在相同试验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。临床药代动力学导论第49页*WHO：多起源（仿制）药品：建立可交换性注册要求指导标准，药品等效性相关定义药学等效性(Pharmaceuticalequivalence)活性成分相同剂型相同质量标准相同或可比较生物等效性(Bioequivalence)药剂学等效性或药物替代性峰浓度（Cmax）、达峰时（Tmax）、总暴露量（药时曲线下面积，AUC）相似治疗等效性(Therapeuticequivalence)活性成分相同临床上安全性和有效性相同临床药代动力学导论第50页受试者数目

CFDA指导标准：18-24例

依据统计学把握度进行计算生物等效性临床试验设计临床药代动力学导论第51页怎样确定标准参比药品？

标准上以原生产厂家同类产品为标准 参比药品。 以市场上公认主导产品为标准参比药 物。 生物等效性临床试验设计临床药代动力学导论第52页速释制剂

开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂

开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计

开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验设计临床药代动力学导论第53页单剂给药交叉试验设计

给药20-1413研究日筛查-1入院试验室检验生命体征体重出院入院14给药出院1517随访第一周期第二周期A组服试验药品B组服对照药品A组服对照药品B组服试验药品清洗期临床药代动力学导论第54页评价两种药品生物等效性试验设计表分组第1周期第2周期第1组AB第2组BA临床药代动力学导论第55页可能出现其它设计方案

在进行两种以上剂型比较时，也能够进行 多周期试验设计。

在试验药品半衰期过长时，应该进行平

行试验设计。生物等效性临床试验设计临床药代动力学导论第56页评价三种药品生物等效性试验设计表分组第1周期第2周期第3周期第1组ABC第2组BCA第3组CAB第4组ACB第5组CBA第6组BAC临床药代动力学导论第57页多剂给药平行试验设计

给药15-14研究日筛查-1入院试验室检验生命体征体重出院随访1给药234568PK7A组服试验药品B组服对照药品临床药代动力学导论第58页单剂给药、双交叉设计AUC和Cmax几何均值比值（GMR）和/或 90%置信区间等效性接收标准80%–125%(lognormal)假阳性（Consumerrisk）：5%生物等效概念临床药代动力学导论第59页各注册当局生物等效性评定标准国家/地域AUC标准90%可信限Cmax标准90%可信限中国80-125%70-143%加拿大80-125%None（点预计）EMEA80-125%75-133%日本80-125%一些药品更宽WHO80-125%Cmax可接收范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%临床药代动力学导论第60页临床药代动力学研究内容1临床药代动力学（正常人，患者）吸收、分布、代谢、排泄目标：制订合理给药方案2

新药开发与临床评价3生物利用度(Bioavailability)/生物等效性(Bioequivalence)4群体药动学研究

临床药代动力学导论第61页群体药动学概念提出

（PopulationPharmacokinetics）临床实践中思索：正常人与疾病患者对于同一药品体内处置过程可能有较大差异。其它生理、病理等原因对药动学会有显著影响。重病患者、儿童及老年病人怎样进行药动学研究？－无法按照频繁取血，严格取样时间试验设计。临床药代动力学导论第62页

群体药动学是将经典药动学模型与群体统计学模型结合起来新型药动学研究方法，它定量考查患者群体中药品浓度决定原因，即群体药品动力学参数，包含群体经典值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异，研究给予标准剂量方案时药动学特征个体间变异性，使临床给药方案愈加方便、合理、有效，从而提升疗效，降低不良反应。群体药动学PopulationPharmacokinetics,PopPK临床药代动力学导论第63页群体药品动力学(Populationpharmacokinetics，PopPK)

将药品动力学房室模型理论与统计学原理相互结合，定量表述和预测药品体内过程、各种可能影响原因，以及群体内个体间与个体内变异水平。临床药代动力学导论第64页研究群体药品动力学目标

—愈加深入完整地了解药品体内过程观察病人群体药品动力学和药效动力学整体特征观察相关原因(固定效应)对于群体药品动力学和药效动力学影响评定个体间、个体内随机变异性影响临床药代动力学导论第65页群体药动学发展1998年，美国FDA药品评价研究中心（CDER）《儿童药动学研究指南》提出，除了进行传统药动学研究外，还应进行群体药代动力学研究。1999年，该机构提出《肝功效不全病人药动学研究指南》中也指出了PPK研究必要性。另外，在FDA制订其它指南中，也提到相关问题。FDA在1999年颁布了《群体药动学研究指南》。，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）推荐在儿科病人药品临床研究中应进行PPK研究。临床药代动力学导论第66页模型表示方式适用性/临床应用群体药动学研究方法临床药代动力学导论第67页模型表示方式群体药动学是基于传统药动学模型基础之上。新概念引入：－群体经典值－固定效应参数－个体间变异－个体内变异临床药代动力学导论第68页固定效应（fixedeffects）

－可测量，相对稳定人口学原因：年纪、身高、体重、体表面积、性别、种族等。代谢原因：CYP2D6,CYP2C19等。环境原因：吸烟、饮酒、节食等。生理/病理原因：肝肾功效不全、疾病状态等。用药史，合并用药其它原因：食物，生物周期改变，剂型改变等。临床药代动力学导论第69页固定效应对药品体内过程影响连续性改变原因－年纪,体重,肝肾功效等非连续性改变原因－种族,癖好,性别等临床药代动力学导论第70页随机效应（randomeffects）

－难以测量，但符合某种分布特征未知生理病理状态,无法测定病理或遗传学差异,不易觉察环境改变,无法防止测量误差以及模型偏差个体间随机变异个体内随机变异不一样病人间、不一样试验者、试验方法和病人本身随时间变异临床药代动力学导论第71页群体药动学研究方法单纯集聚法(Naivepooleddataapproach，NPD)将集中全部个体原始血药浓度数据，共同对模型拟合曲线，确定群体药品动力学参数。本法忽略个体间药品动力学特征差异。传统二步法(Traditionalstandardtwostagemethod，STS)求得个体药品动力学参数个体化参数进行统计分析，得到参数均值及个体间和个体内差异，得到参数与固体效应关系。迭代二步法(Iterativetwostagemethod，ITS)非参数法(Nonparametricmethods，NPM)吉布斯取样法(Gibbssampler，GS)

非线性混合效应模型法(Nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)确定性变异经过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考查，即为混合效应模型。临床药代动力学导论第72页惯用软件

伴随群体药动学发展，其研究方法也不停更新，而且伴随复杂程度加剧，出现了越来越多工具软件。最惯用有PCNONLIN,PPARM,MODFIT,MKMODEL,Pk-fit

和NONMEM软件等。同时当前国际上提出一个名为POPED软件，专门用来进行群体药动学试验设计。临床药代动力学导论第73页群体药动学研究方案设计与实施采样设计单个谷浓度采样设计（single-troughsamplingdesign）多个谷浓度采样设计（multiple-troughsamplingdesign）完整群体PK采样设计（fullpopulationPKsamplingdesign）临床药代动力学导论第74页群体药动学试验设计数据完整性取样点数取样时间样本数数据共享

临床药代动力学导论第75页群体药动学研究流程数据库Database模型建立Modeling模型仿真Simulation临床药代动力学导论第76页群体药品动力学模型化过程

原始数据整理基础结构模型建立初始结构模型随机误差模型群体模型建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)

逆向模型化建立最终模型(p<0.005)最终模型校验内部验证外部验证临床药代动力学导论第77页群体药动学优点（1）稀疏数据－Ⅱ、Ⅲ期临床试验常规取样－特殊患者药动学研究，比如老年人、儿童、肿瘤患者等不但仅用于健康受试者，相对宽松入选标准，更大样本量，所以研究愈加符合临床实际情况，结果更含有临床意义。能够定量考查不一样生理、病理等原因对药品体内过程影响，使影响药品药动学过程原因明确化。

临床药代动力学导论第78页群体药动学优点（2）能够考查药品与药品相互作用影响，从药动学层次了解不一样药品间相互作用，并把这种关系定量化。不一样个体取样时间无须均一化，愈加有利于临床实施。能够考查特定人群药动学特征，同时能够把药动学参数和治疗效果紧密地联络起来，有利于开展个体化用药。临床药代动力学导论第79页对临床合理用药提供有价值信息个体化给药新药开发和临床评价群体数据库患者生理病理估算药动学参数血浓准确药动学参数调整给药方案个体数据反馈群体数据库群体药动学应用临床药代动力学导论第80页主要内容临床药代动力学基本概念临床药代动力学研究内容治疗药物监测（TDM）临床药代动力学导论第81页治疗药品监测(TherapeuticDrugMonitoring,TDM)TDM是指在药品治疗过程中，观察药品疗效同时，定时采集患者体液，测定其中药品浓度，以药动学和药效学基础理论为指导，使给药方案个体化。从而到达满意疗效和防止发生毒副反应，同时也能够为药品过量中毒诊疗和处理提供有价值试验室依据。临床药代动力学导论第82页measuringserumdrugconcentrationapplyingPK/PDprinciplesinviewofpatientsprofiletooptimizepharmacotherapyWhatisTDM?

TDM意义获取个体药动学参数制订用药方案指导调整剂量

临床药代动力学导论第83页TDM血药浓度与药效关系亲密治疗指数低毒性反应强有效治疗浓度范围已经确定含有非线性动力学特征毒性反应与疾病症状难以区分防治慢性疾病发作治疗失败带来严重后果患脏器疾患确定病人是否按医嘱服药提供医学法律依据哪些药品需要监测？临床药代动力学导论第84页监测指标1：依靠临床表现药品表现适应症增加剂量指征降低剂量指征严重毒性水杨酸类风湿性关节炎或风湿热未能有效解热镇痛耳鸣、恶心、呕吐代谢性酸中毒速尿出血性心功效衰竭、肝、肾水肿过分水肿水、电解质失衡、过分脱水严重血压下降、心功效失常脱甲丙咪嗪抑郁症过分抑郁口干、蓝视心脏毒性、体位性低血压卡比多巴帕金森病未能有效控制病情随意运动障碍、眼睑痉挛无意识运动、精神紊乱、抑郁硫喷妥钠麻醉诱导麻醉不足麻醉过深呼吸衰竭临床药代动力学导论第85页监测指标2：经过体外试验监测药品表现适应症增加剂量指征降低剂量指征严重毒性华法令血栓形成凝血酶原时间太短凝血酶原时间过长凝血障碍，出血环孢霉素器官移植组织排斥反应肾功效降低肾功效损害L-甲状腺素甲状腺功效低下游离T3和T4降低游离T3和T4升高甲亢普伐斯汀高胆固醇血症高胆固醇转氨酶和磷酸肌酸酶升高转氨酶升高促尿酸排泄药痛风血清尿酸浓度升高血清尿酸浓度降低胃肠道刺激症状临床药代动力学导论第86页监测指标3：体内药品浓度多数药品血药浓度与药品效应之间存在着良好相关性，这也是实施治疗药品监测基础。血浆药品浓度与药效关系

治疗范围中毒范围无效范围CMTC

MECtherapeuticrange临床上常将治疗范围内血药浓度值作为个体化给药目标浓度。临床药代动力学导论第87页临床TDM药品有效血药浓度和中毒浓度范围药品名称有效血药浓度范围中毒浓度范围卡马西平4-10ug/ml>15ug/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml苯巴比妥15-40ug/ml>50ug/ml丙戊酸50-100ug/ml>100ug/ml苯妥英10-20ug/ml>25ug/ml乙琥胺40-100ug/ml>50ug/ml扑米酮5-15ug/ml>18ug/ml碳酸锂0.6-1.2mmol/l>2.0mmol/l丙咪嗪0.2-0.3ug/ml>0.5ug/ml利多卡因1.5-5ug/ml>5ug/ml丙吡胺2.0-5.0ug/ml>7.0ug/ml普鲁卡因胺4-10ug/ml>12ug/ml奎尼丁2-5ug/ml>5.0ug/ml茶碱10-20ug/ml>21ug/ml庆大霉素峰4.0-10ug/ml谷0.5-2ug/ml>12ug/ml万古霉素峰30-40ug/ml谷5-10ug/ml>80ug/ml水杨酸盐<20mg/dl>30mg/dl对乙酰氨基酚10-30ug/ml给药后4h>300ug/ml,给药后12h>50ug/ml甲氨蝶呤24h<5*10-6mol/l,48h<5*10-7mol/l,72h<5*10-8mol/l72h后>5*10-8mol/l临床药代动力学导论第88页毒性反应?Cmax治疗失败?Pre-doseafterCss短半衰期药品Pre-doseafterCss半衰期长药品AnypointafterCss改变给药方案WaittoanewCss中毒抢救AnypointThecorrecttimeofsamplingisimportant！

采样时间临床药代动力学导论第89页CsAvariabilityisgreatest2hrpostdoseMelter.TranplInt.1997理想治疗窗浓度：10001400ng/ml。临床药代动力学导论第90页他克莫司有效血药浓度范围术后时间肝脏移植肾脏移植心脏移植0-1个月10-15ng/ml15-20ng/ml15-20ng/ml1-3个月10-12ng/ml10-15ng/ml10-15ng/ml3-6个月7-10ng/ml8-12ng/ml8-12ng/ml6个月以上5-7ng/ml5-8ng/ml5-8ng/ml临床药代动力学导论第91页TDM流程检验病人明确诊疗确立治疗目标选择药品及给药方案观察临床表现血药浓度监测评价是否已获预期治疗目标数据处理，求出个体药动学参数修改治疗目标改变给药方案或者换药临床药代动力学导论第92页DoseIndividualizationPPKCovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualPara