中国帕金森病治疗指南专家讲座

帕金森病优化治疗湖南中医药大学第一从属医院神经内科高晓峰中国帕金森病治疗指南第1页经典病例男，47岁起病。08年出现左侧上肢静止性震颤，不影响工作。诊疗为PD，未服药。第二年，被介绍到**医院行细胞刀手术，因手术费需3万而放弃。同时，开始服用美多芭半片，TID，症状控制。10年，症状稍有加重，涉及同侧下肢，并有轻度运动迟缓，行右侧苍白球细胞刀手术，一周后复发.继续服用美多芭半片，TID.12年症状涉及对侧肢体,美多芭增加到1片,TID,但症状依然控制不佳,有显著剂末现象.13年,行左侧STN深部电极植入术.中国帕金森病治疗指南第2页术后情况术后症状改进不显著.现服美多芭1片，QID,息宁半片，QN药效连续1-2小时左右。“关期”生活完全不能自理，H-Y分期4期“开”期H-Y分期2期。中国帕金森病治疗指南第3页问题该患者治疗规范吗？该患者有手术适应征吗？单侧毁损术+单侧DBS可取吗？为何该患者DBS无效呢？下一步治疗应该怎样？中国帕金森病治疗指南第4页中国帕金森病治疗指南第5页概述常见中老年神经系统退行性疾病，黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡.中国帕金森病治疗指南第6页临床特征运动症状--震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍。非运动症状--嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等。65岁以上人群总体患病率为1.7%，并随年纪增加而升高7中国帕金森病治疗指南第7页目录

治疗标准药品治疗手术治疗心理疏导康复护理中国帕金森病治疗指南第8页9用药目标有效改进症状提升工作能力提升生活质量对PD运动症状和非运动症状应采取全方面综合治疗治疗不但要立足当前，而且需要长久管理，以实现长久获益用药标准坚持剂量滴定防止或降低运动并发症个体化标准兼顾防止突然撤药帕金森病应强调全方面综合治疗和长久管理年中国帕金森病治疗指南(第三版)中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,,(6):428-433.中国帕金森病治疗指南第9页控制症状和预防运动并发症是PD治疗两大目标10OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,;217-236欧洲神经病学会联盟(EFNS)指南指出：早期帕金森病患者治疗两大目标控制帕金森病症状预防运动并发症中国帕金森病治疗指南第10页PD治疗——尽早诊疗，尽早治疗11提倡早期诊疗、早期治疗！不但能够更加好地改进症状，而且可能会到达延缓疾病进展效果。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,,(6):428-433.中国帕金森病治疗指南第11页目录治疗标准

药品治疗手术治疗心理疏导康复护理中国帕金森病治疗指南第12页PD病程分期-HOEHN&YAHR0级:无疾病体征1级:单侧肢体症状1.5级:单侧肢体＋躯干症状2级:双侧肢体症状，无平衡障碍2.5级:轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复3级:轻至中度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力4级:严重障碍，在无帮助情况下仍能行走或站立5级:病人限制在轮椅或床上，需人照料早期中晚期中国帕金森病治疗指南第13页一、早期PD治疗14中国帕金森病治疗指南第14页一、早期PD治疗一旦发生伴随时间推移而渐进性加重，疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快一旦早期诊疗，应尽早开始治疗，争取掌握疾病修饰时机，对今后整个治疗成败关键分为非药品治疗（认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心及社会和家人对患者了解、关心与支持）和药品治疗中国帕金森病治疗指南第15页一、早期PD治疗普通早期多单药治疗，也可采取优化小剂量各种药品（多靶点）联合应用，目标疗效最正确、维持时间更长而运动并发症发生率最低药品治疗包含疾病修饰治疗和症状性治疗药品中国帕金森病治疗指南第16页一、早期PD治疗可能有疾病修饰作用药品包含单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)试验可能含有延缓疾病进展作用普拉克索、罗匹尼罗可能有疾病修饰作用大剂量(1200mg/d)辅酶Q10临床试验也提醒其可能含有疾病修饰作用中国帕金森病治疗指南第17页早期帕金森病治疗策略18早期帕金森病治疗策略早发型帕金森病晚发型帕金森病非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂金刚烷胺复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴非麦角类DR激动剂/MAO-B抑制剂+复方左旋多巴+COMT抑制剂手术治疗DR:多巴胺受体MAO-B:单胺氧化酶-B型COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,,(6):428-433.因为这类长半衰期制剂(如普拉克索)能防止对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或降低运动并发症。当前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药品，尤其适合用于早发型帕金森病患者病程早期中国帕金森病治疗指南第18页临床惯用药品介绍19中国帕金森病治疗指南第19页20当前国内惯用帕金森病治疗药品复方左旋多巴制剂如多巴丝肼片等多巴胺受体激动剂如普拉克索等MAO-B抑制剂如司来吉兰等COMT抑制剂如恩他卡朋等NMDA拮抗剂如金刚烷胺等抗胆碱能药品如苯海索等中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,,(6):428-433.药品治疗为首选，且是整个治疗过程中主要治疗伎俩MAO-B:单胺氧化酶-B;COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶;NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸受体中国帕金森病治疗指南第20页21AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:YoudimMB,etal.NatRevNeurosci;7:295-309.DDC：多巴脱羧酶；TH：酪氨酸羟化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；单胺氧化酶A；MAO-B：单胺氧化酶B；COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；D：多巴胺受体；3-OMD：3-氧位-甲基多巴多巴胺

转运蛋白纹状体内

突触后末梢突触囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ATHDDC黑质

突触前末梢DDDDD血-脑屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺恩他卡朋苄丝肼卡比多巴DDCCOMT摩氯苯胺司来吉兰雷沙吉兰拉扎贝胺沙芬酰胺MAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT神经胶质细胞星形胶质细胞惯用抗帕金森病药品作用机制DAs普拉克索吡贝地尔罗匹尼罗罗替戈汀阿朴吗啡中国帕金森病治疗指南第21页抗胆碱能药:苯海索(安坦),使用方法1～2mg,3次/d。适用伴有震颤患者，对无震颤患者不推荐<60岁患者，要通知长久应用本类药品可能会造成其认知功效下降(定时复查认知功效)，一旦发觉患者认知功效下降应马上停用>=60岁患者最好不应用抗胆碱能药狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用中国帕金森病治疗指南第22页金刚烷胺（Amantadine）促进DA释放&降低DA再摄取,改进运动降低\强直&震颤等,单独或与安坦适用,适于早期轻症患者，可能有神经保护作用。初始用量为50mg，Bid~Tid必要时可增至100mgBid~Tid中枢副作用：意识含糊、幻觉、失眠和梦魇外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力含糊撤药效应中国帕金森病治疗指南第23页中国帕金森病治疗指南第24页复方左旋多巴苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴初始用量1/4-1/2片，2-3次/d，餐前1h或餐后1.5h服药早期小剂量(<=400mg/d)并不增加异动症发生常释剂起效快；控释剂维持时间相对长，起效慢、生物利用度低，2种不一样剂型转换需注意活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用中国帕金森病治疗指南第25页DA受体激动剂

地位：DR激动剂为首选药品,尤其对于早期年轻患者理由：长半衰期制剂能防止对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或降低运动并发症发生应用标准：激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至取得满意疗效而不出现不良反应为止症状波动和异动症较左旋多巴低，体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）较左旋多巴高中国帕金森病治疗指南第26页DA受体激动剂

麦角类

溴隐亭(bromocriptine)

培高利特(pergolide)

α-二氢麦角隐亭(Cripar)

麦角乙脲(lisuride)

卡麦角林(cabergoline)非麦角类

吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）

普拉克索(pramipexole，森福罗）

罗匹尼罗(ropinirole)

阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂

罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂中国帕金森病治疗指南第27页DA受体激动剂

麦角类：造成心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，当前已经停用非麦角类普拉克索(pramipexole，森福罗）

初始剂量0.125mg，3次/d（易产生副作用患者降低为1-2次/d）每七天增加0.125mg，3次/d

有效剂量0.5-0.75mg，3次/d

最大剂量4.5mg/d

中国帕金森病治疗指南第28页DA受体激动剂

非麦角类吡贝地尔缓释剂（piribedil，泰舒达）第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效剂量150mg/d，分3次服用最大剂量250mg/d

中国帕金森病治疗指南第29页DA受体激动剂

非麦角类

罗匹尼罗普通片（1mg）缓释片（8mg）第一周0.25mg，每日3次第二周0.5mg,每日3次有效剂量3-9mg/d，分3次服用最大剂量24mg/d

罗替戈汀透皮贴，长期有效制剂，1次1贴，1天1次。中国帕金森病治疗指南第30页MAO-B抑制剂司来吉兰(常释剂和口崩剂)和雷沙吉兰司来吉兰常释剂：2.5-5.0mg,BID，早晨、中午服用，勿在黄昏或晚上应用，以免引发失眠；口崩剂吸收、作用、安全性均好于常释剂，剂量1.25-2.5mg/d雷沙吉兰：1mg,QD,早晨服用胃溃疡者慎用，禁与SSRI适用中国帕金森病治疗指南第31页COMT抑制剂PD早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂)治疗，能够改进患者症状，且有可能预防或延迟运动并发症发生中晚期复方左旋多巴疗效减退时可添加恩托卡朋或托卡朋治疗而到达深入改进症状作用药品副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等中国帕金森病治疗指南第32页COMT抑制剂恩托卡朋：100-200mg/次，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，单用无效托卡朋：100mg,TID，第一剂与复方左旋多巴同服，今后间隔6h服用，能够单用，最大剂量600mg/d托卡朋可能会造成肝功效损害，需严密监测肝功效，尤其在用药之后前3个月中国帕金森病治疗指南第33页治疗药品控制运动症状预防运动并发症单药联合症状波动异动症普拉克索√√√√吡贝地尔√√□□左旋多巴(标准片)√-××左旋多巴(控释剂)√-××司来吉兰√□□×恩他卡朋-a√b×××抗胆碱能药△△□□金刚烷胺△△□□a有运动并发症患者；b无症状波动患者√√有效△可能有效□证据不足×无效–无相关推荐MDS关于抗帕金森病药品循证医学推荐年国际运动障碍学会(MDS)循证医学推荐FoxSH,etal.MovementDisorders.;26(S3):S2-S41.34中国帕金森病治疗指南第34页年欧洲神经病学会联盟(EFNS)指南EFNS指南关于早期帕金森病治疗推荐FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.Jan;20(1):5-15.药品推荐级别控制症状预防运动并发症普拉克索有效(levelA)有效(levelA)吡贝地尔有效(levelC)无推荐左旋多巴有效(levelA)不适用左旋多巴控释剂有效(levelA)无效(levelA)司来吉兰有效(levelA)无效(levelA)恩他卡朋无推荐无效(levelA)抗胆碱能药品有效(levelB)无推荐金刚烷胺有效(levelB)无推荐35中国帕金森病治疗指南第35页二、中晚期PD治疗36中国帕金森病治疗指南第36页运动并发症治疗是中晚期PD治疗难点1.叶瑞东,等.医学与哲学(临床决议论坛版).;30(05)75-77,80.2.李艳敏,等.中国全科医学.;32:3664-3666.3.陈生弟,等.中华神经科杂志.;39(6):361-363.37剂末现象开关现象无开期或开期延迟冻结步态峰值期异动症双相异动症关期肌张力障碍症状波动和异动症所造成残疾有时比PD本身运动症状更为严重3运动症状1静止性震颤肌僵直动作迟缓姿势和步态异常运动并发症2中国帕金森病治疗指南第37页运动并发症严重危害患者生活38#随访3个月药品治疗费用*PDQ-39:帕金森病生存质量量表，综合指数分值越高表示帕金森病患者生活质量越低4**Schwab&England残疾评分：评定患者日常生活能力，评分越低日常生活能力越差51.DamianoAM,etal.QualityofLifeResearch.;9:87-100.2.DodelRC,etal.Pharmacoeconomics.1998;14(3):299-312.3.SchragA,etal.Brain.;123:2297-2305.4.李敏,等.中西医结合学报.;10(3):310-317.5.毛成洁,等.临床神经病学杂志.;20(6):411-413.异动症患者生活质量显著恶化1症状波动患者医疗支出增加1倍2异动症患者功效残疾显著恶化3中国帕金森病治疗指南第38页运动并发症处理

以调整左旋多巴使用方法和加用其它药品为主中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.;47(6):1-6.症状波动处理标准异动症处理标准增加复方左旋多巴次数换用左旋多巴控释剂加用DR激动剂加用COMT抑制剂加用MAO-B抑制剂换用左旋多巴水溶剂手术治疗减量复方左旋多巴，增加服用次数减量复方左旋多巴，加用DR激动剂减量复方左旋多巴，加用COMT抑制剂加用金刚烷胺加用非经典神经安定剂手术治疗DR:多巴胺受体39中国帕金森病治疗指南第39页姿势平衡障碍治疗姿势平衡障碍是PD患者摔跤最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生当前缺乏有效治疗办法，调整药品剂量或添加药品偶然奏效主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实或假想）等可能有益必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护中国帕金森病治疗指南第40页非运动症状治疗PD非运动症状包括许多类型主要包含感觉障碍、精神障碍、自主神经功效障碍和睡眠障碍需给予主动对应治疗中国帕金森病治疗指南第41页非运动症状-精神障碍包含抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆需要甄别精神障碍是由抗PD病药品诱发，还是由疾病本身造成药品诱发：依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂采取以上办法症状仍存在，在不显著加重PD运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量若药品调整效果不理想，则提醒可能为疾病本身造成，要考虑对症用药中国帕金森病治疗指南第42页非运动症状-精神障碍幻觉、妄想：氯氮平(作用稍强，1-2%粒细胞缺乏症)或喹硫平，需监测血细胞计数抑郁、焦虑：SSRI或DR激动剂，尤其是普拉克索可改进运动症状和抑郁症状激惹：劳拉西泮和地西泮认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明、多奈哌齐及美金刚，利伐斯明证据较充分中国帕金森病治疗指南第43页非运动症状-自主神经功效包含便秘、泌尿障碍和位置性低血压等便秘：摄入足够液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖(10-20g/d)或其它温和导泻药品能改进便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等；停用抗胆碱能药并增加运动尿频、尿急和紧迫性尿失禁：可采取外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等中国帕金森病治疗指南第44页非运动症状-自主神经功效逼尿肌无反射者：胆碱能制剂(需慎用，因会加重运动症状)尿潴留：间歇性清洁导尿(若由前列腺增生肥大引发，严重者必要时可行手术治疗)体位性低血压：增加盐和水摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动剂米多君治疗，且疗效最正确；也可用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮中国帕金森病治疗指南第45页非运动症状-睡眠障碍包含失眠(睡眠维持困难/又称睡眠破碎)、快速眼动期睡眠行为异常、白天过分嗜睡频繁觉醒可能使震颤在浅睡眠期再次出现，或者因为白天服用多巴胺能药品浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而造成翻身困难，或者夜尿增多若与夜间PD症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂中国帕金森病治疗指南第46页非运动症状-睡眠障碍若正服用司来吉兰或金刚烷胺，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在4PM前服用；若无显著改进，则需减量甚至停药，或选取短效镇静安眠药RBD：睡前给予氯硝西泮，普通0.5mgEDS可能与PD严重程度和认知功效减退相关，也可与DR激动剂或左旋多巴相关：若在每次服药后出现嗜睡，提醒药品过量需将用药减量；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂中国帕金森病治疗指南第47页非运动症状-感觉障碍嗅觉减退：常见且多发生在运动症状之前多年，当前尚无明确治疗办法疼痛或麻木：晚期PD患者中常见，能够由疾病或伴随骨关节病变所致；若药品治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失“关期”复现，则提醒由PD所致，能够调整改疗以延长“开期”；反之，则由其它疾病或其它原因引发，能够选择对应治疗办法不宁腿综合征：入睡前2h内选取DR激动剂(普拉克索)，或给予复方左旋多巴中国帕金森病治疗指南第48页目录治疗标准药品治疗

手术治疗心理疏导康复护理中国帕金森病治疗指南第49页手术治疗早期药品治疗显效显著，长久疗效显著减退，或出现严重运动波动及异动症者可考虑手术治疗(中国帕金森病脑深部电刺激疗法教授共识)手术能够显著改进运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药品治疗，但可对应降低剂量非原发性PD帕金森叠加综合征是手术禁忌证手术对肢体震颤和肌强直有很好疗效，但对躯体性中轴症状(姿势平衡障碍)无显著疗效中国帕金森病治疗指南第50页手术治疗包含神经核毁损术和DBS(相对无创、安全和可调控性)DBS手术靶点包含苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核，其中丘脑底核DBS对改进震颤、强直、运动迟缓解异动症疗效最为显著术前对左旋多巴敏感是丘脑底核DBS疗效预测指标；年纪和病程可预计丘脑底核DBS预后，病程短年轻可能较病程终年纪大患者术后改进更为显著中国帕金森病治疗指南第51页现在手术靶点：Gpi、STN现在手术靶点：苍白球腹内侧核（Gpi)

丘脑（Vim)

丘脑底核（STN）中国帕金森病治疗指南第52页ActivaTM运动控制系统中国帕金森病治疗指南第53页DBS治疗效果良好运动症状僵直、震颤、运动迟缓剂末现象开关现象冻结现象

关期异动症

双相异动症

药品峰值时舞蹈样异动症

经典帕金森震颤－即使对药品治疗没有反应

中国帕金森病治疗指南第54页DBS治疗效果不确定症状对左旋多巴没有反应吞咽困难对左旋多巴没有反应发音困难

性欲问题便秘尿失禁认知障碍抑郁精神病睡眠障碍中国帕金森病治疗指南第55页DBS治疗无效症状对左旋多巴无效跌倒

体位性低血压

温度调整障碍

皮脂溢

行为障碍

Deep-brainstimulationforParkinson’sdisease

G.Deuschl,W.Fogel,M.HahneJNeurol()Suppl3中国帕金森病治疗指南第56页目录治疗标准药品治疗手术治疗

心理疏导康复护理中国帕金森病治疗指南第57页帕金森病患者心理疏导58勉励、增强及维持病人自尊心和自信心，消除消极情绪。帮助患者和家眷正确对待疾病心理疏导技术：合理情绪疗法：经过理性分析和逻辑思辨路径，改变患者非理性观念，处理情绪和行为问题认知行为疗法团体心理疗法：在团体情境中提供心理帮助与指导抗抑郁治疗：抑郁可影响患者生活质量和抗PD治疗有效性给予有效心理疏导和抗抑郁药品并重，以到达更满意疗效1.张晓萍.中国实用医药,,8(4):199.2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,,(6):428-433.中国帕金森病治疗指南第58页目录治疗标准药品治疗手术治疗心理疏导

康复护理中国帕金森病治疗指南第59页帕金森病患者康复治疗普通康复办法：调整心态、合理饮食、规律作息、体育锻炼等。运动疗法：标准是抑制不正常运动模式，学会正常运动模式；充分利用视、听反馈；让患者主动主动地参加治疗；防止疲劳。如健身操、关节活动训练、呼吸训练、步态训练、姿势训练等物理治疗：头皮电针治疗、热疗、推拿作业疗法语言训练康复疗法新进展：重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(IDCS)、

减重步行训练(BWSTT)、外提醒(CUE)、全身振动疗法(WBV)若能每日坚持，则有利于提升患者生活自理能力，改