型糖尿病优化治疗方案探索课件

北京协和医院内分泌科

李文慧

2型糖尿病优化治疗方案探索

2型糖尿病优化治疗方案探索28.340.543%16.232.7102%53.264.121%

10.418.780%2007=246million2025=380million全世界增加

55%24.544.581%2007－2025年糖尿病患病状况46.580.373%67.099.448%2型糖尿病优化治疗方案探索2型糖尿病的流行病学年份 规模 IGT(%) DM(%)1980 30万 - 0.671994 21万 2.12 2.281996 4.3万 4.76 3.212002 10万加权前3.31

加权后2.602007 5万 8.0~11.02型糖尿病优化治疗方案探索专科医生--

面临着巨大挑战！2型糖尿病优化治疗方案探索优化治疗=强化+便利+较好结局2型糖尿病优化治疗方案探索提纲强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读—治疗目标的确定低血糖—我们常常忽视总结

2型糖尿病优化治疗方案探索提纲强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读—治疗目标的确定低血糖—我们常常忽视总结

2型糖尿病优化治疗方案探索

强化治疗的关注点血糖、血脂、血压等代谢指标需要达标达标标准的确定（HbA1c<6.5%vs.<7%)达标的益处（循证医学研究回答）达标的方法及维持方法(临床日常工作）不同目标和方法的结局比较2型糖尿病优化治疗方案探索代谢综合征治疗目标体重降低5％血压<130/80mmHgTG<1.7，LDL-C<2.6，

HDL-C＞男1.04女1.30mmol/l空腹血糖<6.1mmol/l，负荷后2h血糖<7.8mmol/l，HbA1c<6.5％2型糖尿病优化治疗方案探索

血糖达标 mg/dl(mmol/L) ＜60岁

≥

60岁空腹血糖 <110(6.1) <126(7.0)餐后2小时血糖 <

140(7.8) <180(10.0)糖化血红蛋白 <6.5 <7.0适可而止，过犹不及，不宜低于4mmol/L2型糖尿病优化治疗方案探索DCCT和UKPDS

血糖控制和微血管02468101267891011RateofRetinopathy(per100patient-years)A1C(%)DCCTStudyGroup.NEnglJMed329:977,1993UKPDS35.StrattonIM.BMJ.2000;321:405-412.01020304050607080567891011UpdatedMeanHbA1c(%)ComplicationRate(%)per1,000Person-yearsDCCTUKPDSHbA1c7%vs9%微血管并发症减少60%HbA1c7%vs.7.9%微血管并发症减少25%2型糖尿病优化治疗方案探索UKPDS和血糖控制

Mean(95%CI)UKPDSresults

presentedUKPDS.Lancet.1998;352:837-853.UKPDS.NEnglJMed.2008;359epubaheadofprint

678903691215HbA1c%cYearsfromrandomizationConventional

MedicalNutritionIntensivetherapy

EarlyoralRxLowdoseinsulin1025%reductioninrenalfailure,deathfromrenaldisease,lasertherapyorvitreoushemorrhageover~10years7.9%7.0%2型糖尿病优化治疗方案探索

UKPDS和血糖控制UKPDS.Lancet.1998;352:837-853.UKPDS.NEnglJMed.2008;359epubaheadofprint致死性和非致死性心梗或猝死Intensive(SU/Ins)vs.Conventionalglucosecontrol2型糖尿病优化治疗方案探索强化血糖控制对CVD危险性的影响:

DCCT/EDIC和UKPDS随访UKPDS研究早期、强化血糖控制使得MI、猝死危险性下降15%(新诊断患者)EDIC主要CVD事件下降42-57%42%FatalMI,CVA,orCVDdeath↓57%EDICResearchGroup.NEnglJMed2005;353:2643-53EDICDCCT2型糖尿病优化治疗方案探索Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

Microvasculardisease RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001Myocardialinfarction RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014All-causemortality RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期血糖控制的作用2型糖尿病优化治疗方案探索结论--强化治疗应该尽早开始问题--HbA1c标准定在7%是否是最优点2型糖尿病优化治疗方案探索最新研究的比较ACCORDADVANCEVADTN10,25111,1401,791平均年龄（岁）626660.4糖尿病病程10yr8yr11.5yrHxCVD35%32%40%BMI32.22831.3基线平均A1c8.3%7.5%9.4%他汀的使用62%88%28%47%58%84%抗血小板药物54.5%75.5%48%62%76%93%研究时间

3.45.06.0目标A1c<6%vs7-8%<6.5%vs“Usual”<6%(6.5%takeaction)vs8-9%达到A1c6.4%and7.5%6.4%and7.0%6.9%and8.4%LDL研究结束9110275BP研究结束127/67136/74127/69吸烟9.9%结束8%结束17%入组2型糖尿病优化治疗方案探索大型糖尿病强化治疗的效果总结研究微血管CVD死亡率UKPDS↓↓↔↓↔↓DCCT/EDIC↓↓↔↓↔

↔ACCORD?↔↑ADVANCE↓↔↔VADT↔↔↔LongTermFollow-upInitialTrial©

InternationalDiabetesCenter2008UKPDS/UKPDSfuUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865.HolmanRR.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89DCCT/EDICDCCTResearchGroup.NEnglJMed329;977-986,1993NathanDM,etal.NEnglJMed.2005;353:2643-2653.ACCORDGersteinHC,etal.NEnglJMed.2008;358:2545-2559.ADVANCEPatelA,etal.NEnglJMed.2008;358:2560-2572.VADTDuckworthWetal.NEnglJMed2009;3602型糖尿病优化治疗方案探索糖尿病强化血糖控制

ACCORD,ADVANCE和VADT的启示糖尿病A1C目标已经证实1型和2型糖尿病降低达到A1C<7%能够显著降低微血管并发症的风险对照研究显示更严格的血糖控制不能降低CVD的风险

长期随访研究显示诊断之后接将血糖控制再A1C<7%能够降低CVD风险

除非有更进一步的证据，A1C<7%作为广义的目标是合理的

对有些患者，个体化的血糖目标更为合理糖尿病降低CVD风险:继续已有的一循证医学证据显示的控制血压、血脂、阿司匹林使用和戒烟ApositionstatementoftheADAandascientificstatementoftheACCandtheAHA.DiabetesCare32;JANUARY2009.Publishheadofprint,onlineDecember17,20082型糖尿病优化治疗方案探索提纲强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读—治疗目标的确定低血糖—我们常常忽视总结

2型糖尿病优化治疗方案探索ACCORD——强化降糖的探索降压降脂强化SBP<120mmHg标准SBP<140mmHg贝特类安慰剂强化降糖n=5128HbA1c<6.0%1,1781,1931,3831,324标准降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：强化降糖是否能够降低

2型糖尿病并发症的风险计划随访8年降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物包括：ACEI，利尿药，β-阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性脑梗二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用ACCORD=ActiontoControlCardiOvascularRiskinDiabetes2×2析因设计2型糖尿病优化治疗方案探索ACCORD

——强化干预终止，争论刚刚开始ACCORD随访3.5年后结果强化组患者所占百分率标准组患者所占百分率一级终点6.97.2二级终点

全因死亡率5.0（257）4.0（203）

心血管死亡率2.6（135）1.8（94）

非致死性心梗3.6（186）4.6（235）

非致死性脑梗3.0（152）2.4（124）死因分析

非预期，可能死于心血管并发症1.7（86）1.3（67）

致死性心梗0.4（19）0.3（13）

致死性充血性心力衰竭0.4（23）0.3（16）

致死性手术干预（多为心血管）0.2（11）0.1（6）

致死性心律失常，中风，其他0.4（21）0.6（31）2型糖尿病优化治疗方案探索与其他研究相比，ACCORD低血糖发生率明显增加试验2型糖尿病患者平均治疗时间结束时的HbA1c（%）低血糖年发生率（%）常规强化常规强化UKPDS新诊断10+7.97.00.71.4-1.8磺脲类±胰岛素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.7≈1≈1ADVANCE老年CV高危5+7.36.50.40.7VADT老年CV高危6+8.46.9≈1.6≈4ACCORD老年CV高危3.5+7.56.41.44.6问题出在何处？2型糖尿病优化治疗方案探索强化降糖必然使低血糖危险增加吗？

78910HbA1c（%）低血糖年发生率（%）543210强化治疗常规治疗随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加DCCTgroup.Diabetes1997;46:271-2862型糖尿病优化治疗方案探索强化与常规组低血糖发生率比较低血糖事件数量(100人*年)40%ADVANCE研究87%数据来源：44届EASD2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖的病理生理学2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖导致死亡率增加的原因？危害的蓄积——神经内分泌失调低血糖导致心血管及神经系统损害的机制2型糖尿病优化治疗方案探索反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌升糖激素释放低血糖症状4.63.2-2.83.8神经生理障碍3.0-2.4广泛的脑电图异常3.0广泛的脑电图异常认知障碍难以完成复杂任务严重的神经组织糖缺乏<1.52.8543210低血糖症状:

1自主神经症状:肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，皮肤感觉异常2神经组织糖缺乏:神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER20052型糖尿病优化治疗方案探索DM低血糖阈值上调的潜台词<3.9mmol/L<2.8mmol/L低血糖：血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖：血糖调节机制缺陷DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER20052型糖尿病优化治疗方案探索内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭无意识性性低血糖hypoglycemiaunawareness预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别2型糖尿病优化治疗方案探索内源性胰岛素分泌失调DiabetesCare.2005May;28(5):1124-31高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时40608010012040080120胰岛素μU/mL血糖mg/dL060120研究对象：非糖尿病患者

N=14

内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足-602型糖尿病优化治疗方案探索胰高血糖素反应缺陷胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素胰高血糖素P=0.0252N=28胰岛素钳夹，血糖持续下降Diabetes51:724–733,20022型糖尿病优化治疗方案探索神经递质分泌降低

——自主神经反应衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素肾上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低，意味着自主神经功能调节缺陷胰岛素钳夹，血糖持续下降2型糖尿病优化治疗方案探索危险是这样炼成的新近低血糖发作迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemiaunawareness诱因：神经系统病史强化血糖控制服用某些心血管药物，如降压药等预后不良内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭感知阈值下调2型糖尿病优化治疗方案探索糖尿病心肌微循环改变心肌细胞

心肌细胞体积

心肌纤维密度线粒体体积毛细血管床

毛细血管密度

容量

表面体积血流弥散障碍血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚Bailey2008心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会2型糖尿病优化治疗方案探索2型糖尿病合并冠心病患者

心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病

(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖摄取率进一步降低诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低2型糖尿病优化治疗方案探索糖原酵解

脂肪酸代谢糖摄取糖原酵解

脂肪酸代谢糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷缺血预后良好能量供给平衡糖摄取正常2型糖尿病缺氧缺血预后不良能量供给失衡缺氧低血糖来源：EASD2008年会2型糖尿病优化治疗方案探索近期严重或复发轻度低血糖症知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗死风险CNS识别的脱敏作用促进糖尿病肾病无意识性低血糖环环相扣——DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果数据来源：2008年EASD年会2型糖尿病优化治疗方案探索“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”——PhilpECryerIreneE.及MichaelM.Karl医学内分泌教授

2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常氨基酸脱氨增加脑组织内pH神经元水肿代谢性酸消耗增加乳酸形成减少如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡来源：内分泌学(廖二元主编)2型糖尿病优化治疗方案探索短时间低血糖导致神经元线粒体水肿小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar=1μm突触树突线粒体水肿宏观的表现为认知障碍Stroke1986;17;699-7082型糖尿病优化治疗方案探索长时间低血糖神导致神经元细胞坏死碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物神经元细胞膜破裂小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar=5μm宏观表现为脑梗死甚至脑死亡Stroke1986;17;699-7082型糖尿病优化治疗方案探索一步之遥

——低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗死低血糖严重低血糖可逆纵向横向反复次数少反复次数多不可逆来源：内分泌学(廖二元主编)2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖——“心”“神”之外的危害其他精神负担肾脏眼睛低血糖危害2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现

眼压突然下降，引起动脉破裂、出血来源：内分泌学(廖二元主编)2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22％的肾血流肾小球滤过率降低19％肾功能不全来源：内分泌学(廖二元主编)2型糖尿病优化治疗方案探索低血糖带来的负面情绪对低血糖的恐惧应激和焦虑低血糖影响糖尿病患者生