TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座

缺血性卒中长久二级预防——抗血小板治疗SACN.CLO.15.04.0480TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第1页目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长久抗血小板治疗在卒中二级预防中主要作用卒中长久二级预防中抗血小板药品选择阿司匹林应用评价氯吡格雷应用评价目录TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第2页目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长久抗血小板治疗在卒中二级预防中主要作用卒中长久二级预防中抗血小板药品选择阿司匹林应用评价氯吡格雷应用评价目录TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第3页Lancet:中国是全世界卒中发病率最高国家之一，与蒙古、俄罗斯组成主要发病带

年按年纪调整后卒中发生率（每100,000患者·年）Lancet.;383(9913):245-55TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第4页Lancet:中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯，是世界卒中死亡次高地带年按年纪调整后卒中死亡率（每100,000患者·年）Lancet.;383(9913):245-55TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第5页GBD研究提醒：

卒中是我国第一位死亡原因和致残原因按年纪调整后DALY（/100,000）脑血管疾病（缺血性卒中、出血性卒中和其它原因造成卒中）2101.5腰背痛和颈部疼痛1494.1缺血性心脏病1242.5COPD1190.6

DALY：残疾调整生命年死亡原因疾病-按年纪调整后死亡率（/100,000）卒中126.9（107.9-135.8）缺血性心脏病70.1（57.2-76.0）COPD70.6（64.0-78.1）GBD：全球疾病负担、伤害及危险原因研究COPD：慢性阻塞性肺部疾病Lancet;381:1987-TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第6页缺血性卒中患者1年内复发率为16%，高危患者达20%Stroke.;42(12):3619-20.（ESRS评分0-2分）（ESRS评分3-9分）中国国家卒中登记（CNSR）数据，来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者，随访1年。1年脑卒中复发率中国国家卒中登记（CNSR）数据（.9-.8）N=11,384TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第7页在我国，高达40%门诊卒中患者是复发性卒中卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室.脑卒中百问.我国门诊卒中患者二次以上复发性卒中40%TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第8页在美国，每年795,000例新发卒中患者中，只有其中25%为复发性卒中。所以，我国脑卒中二级预防工作亟待加强！据年美国缺血性卒中和TIA预防指南——Stroke;42:227-276TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第9页目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长久抗血小板治疗在卒中二级预防中主要作用卒中长久二级预防中抗血小板药品选择阿司匹林应用评价氯吡格雷应用评价目录TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第10页血小板活化在动脉粥样硬化血栓

造成缺血性卒中发生中有着主要作用脂质斑纹在10-20岁时即可发觉，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最终形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，预防血管性事件发生。正常动脉脂质条纹动脉粥样硬化纤维斑块粥样硬化斑块血栓形成斑块破裂血小板活化临床神经病学杂志.;13(4):247-248TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第11页抗血小板药品能有效抑制血小板粘附聚集，

从而降低血栓形成风险经过抑制环氧合酶降低TXA2形成而降低血小板活化和聚集双嘧达莫：经过增加血小板内cAMP浓度酶抑制血小板活化和聚集经过选择性、不可逆地抑制ADP活化血小板AmJMed1996;101:199-209TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第12页所以，各国指南一致推荐——

抗血小板治疗是卒中二级预防主要组成部分他汀类药物降压药物抗血小板药物ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会

*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）一致推荐*1.中国医学前沿杂志（电子版）.;3(3):84-932.Stroke.;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack4.APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagementTEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第13页需要注意是——

缺血性卒中患者长久面临高复发风险0-1年1-2年2-3年3-4年4-5年美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评定卒中后5年期间再住院率和再住院原因。因卒中复发再入院发生率Stroke.;38:1899-1904TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第14页但能够坚持长久抗血小板治疗

缺血性卒中患者很有限Stroke

;41;967-974中国国内进行前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。连续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个月。意在评定我国当前缺血性卒中二级预防政策。坚持抗血小板治疗百分比P＜0.001TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第15页而心血管病患者停用氯吡格雷后，

血小板功效在第7天就可回复到基线水平共纳入171例长久接收阿司匹林稳定治疗心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷75mg/d或抚慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化血小板功效指标。研究提醒：血小板功效在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。血小板活化百分比JAmCollCardiol.;63(3):233-239.TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第16页临床研究也提醒：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，

卒中再发及心血管事件风险也显著增高CerebrovascDis;35:538–543卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）P<0.001P=0.002P<0.001事件发生率（单位：每1000患者·日）在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷患者脑卒中发生率为0.11/1000患者·日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组5.3倍，且均含有统计学意义。N=7,864N=2,176一项随机、双盲、2×2析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中患者，随机接收阿司匹林25mg+双嘧达莫200mgbid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究意在评价停用抗血小板药品后脑卒中和心血管事件再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包含因发生终点事件而停药患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其它原因占26.8%TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第17页所以，需要长久坚持抗血小板治疗，才能

显著降低卒中复发风险*坚持抗血小板治疗：为出院后未中止氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方

未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药美国大型医疗保健项目数据库中回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗缺血性卒中患者，随访1.5年，评定坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险影响卒中复发再住院风险降低73%坚持抗血小板治疗vs.未坚持治疗*P<0.0004CurrMedResOpin.;26(5):1023-30TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第18页目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长久抗血小板治疗在卒中二级预防中主要作用卒中长久二级预防中抗血小板药品选择阿司匹林应用评价氯吡格雷应用评价目录TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第19页各国指南均推荐

阿司匹林为缺血性卒中二级预防抗血小板治疗药品*APSS指南指出：脑卒中二级预防首选氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫，阿司匹林只是可供选择方案*ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会

**NSF=澳大利亚国家卒中基金会**1.中国医学前沿杂志（电子版）.;3(3):84-932.Stroke.;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack4.APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagementTEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第20页然而，在缺血性卒中患者长久抗血小板治疗中，

单用阿司匹林就足够了吗？TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第21页荟萃分析提醒：单用阿司匹林预防卒中复发，

仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加≤100mg/d300-325mg/d≥900mg/d10项研究荟萃分析：不一样剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1发生率下降组间P>0.05荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；教授评论——鉴于这么结果，需要寻找更多更有效药品治疗方式21.JNeurolNeurosurgPsychiatry1996;60:197–1992.JNeurolNeurosurgPsychiatry1999;66:255TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第22页而且，高剂量阿司匹林会显著增加出血风险P=0.009105%低剂量阿司匹林(≤100mg)高剂量阿司匹林(≥200mg)PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%大出血发生率一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术患者，意在比较不一样剂量阿司匹林治疗疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。EurHeartJ;30(8):900-7.TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第23页

胃肠道反应和哮喘等副作用也限制了阿司匹林临床使用高危消化道溃疡患者（包含有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病史患者和正在接收抗幽门螺杆菌治疗患者）哮喘或COPD患者已经服用阿司匹林作为一级预防药品患者（如糖尿病等高危患者）对阿司匹林过敏或不耐受人群EXPRESS研究中列出不能使用阿司匹林人群：ArchArchMedRes.;42(6):443-50TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第24页所以，我们需要寻找更有效安全治疗药品TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第25页目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长久抗血小板治疗在卒中二级预防中主要作用卒中长久二级预防中抗血小板药品选择阿司匹林应用评价氯吡格雷应用评价目录TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第26页氯吡格雷是国内外权威指南首选推荐抗血小板药1..uk/TA210/Guidance/pdf/English2.BellAD,etal.CanadianJournalofCardiology.;27:208–2213.Stroke.;45:2160-2236.4..au/clinical-guidelines.

氯吡格雷作为首选推荐加拿大脑血管病抗血小板治疗指南2澳大利亚卒中指南4英国NICE指南1美国AHA/ASA卒中指南3欧洲卒中组织指南5中国缺血性卒中二级预防指南7美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南65.ESOExecutiveCommittee.CerebrovascDis.;25(5):457-5076.LansbergMG,etal.Chest;141;e601S-e636S7.中华神经科杂志.;43(2):154-160

TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第27页CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d

vs.阿司匹林显著降低缺血性卒中患者心血管事件发生风险0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%相对危险降低P=0.043氯吡格雷75mg/d

（n=9,599）阿司匹林325mg/d

（n=9,586）随访月数终点事件累积发生率来自CAPRIE研究，采取前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接收氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡Lancet.1996;348:1329-39TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第28页平均随访5年，氯吡格雷75mg/d较阿司匹林显著降低缺血性卒中患者死亡风险达44%，且优势早在服药后6个月即已表达氯吡格雷阿司匹林44%P＜0.0001累积生存率月雅典5年回顾性观察研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗首发急性缺血性卒中患者，平均使用剂量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治疗随访41个月（阿司匹林组）和39个月（氯吡格雷组），最长达5年。严重出血24例，阿司匹林组21例(2.4%)，氯吡格雷组3例(0.9%)氯吡格雷阿司匹林死亡率氯吡格雷阿司匹林P值5年5%9%<0.00016个月3%6.2%0.045ArchMedRes.;42(6):443-50TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第29页平均随访5年，氯吡格雷75mg/d

vs.阿司匹林

显著降低缺血性卒中患者心血管事件发生风险达40%P＜0.0001无心血管事件发生生存率月40%心血管事件氯吡格雷阿司匹林P值5年17.2%28.3%<0.0001P＜0.0001氯吡格雷阿司匹林雅典5年回顾性观察研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗首发急性缺血性卒中患者，平均使用剂量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治疗随访41个月（阿司匹林组）和39个月（氯吡格雷组），最长达5年。严重出血24例，阿司匹林组21例(2.4%)，氯吡格雷组3例(0.9%)ArchMedRes.;42(6):443-50TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第30页荟萃分析：氯吡格雷降低心血管病患者心血管事件风险

高达22%，而阿司匹林仅有13%氯吡格雷22%阿司匹林13%Avs对照组DvsATrivsATicvsACvsACvsAC+AvsAC+AvsAD+AvsAC+AvsCD+AvsCA：阿司匹林D：双嘧达莫Tri：三氟醋铆酸Tic：噻氯吡啶C：氯吡格雷Meta分析，11RCTs，9649例患者Meta分析，3项研究，3386例患者Meta分析，4项研究，2918例患者一项研究，3069例患者一项研究，19185例高危患者一项研究，6431例缺血性卒中患者一项研究，15602例高危患者一项研究，4320例缺血性卒中患者Meta分析，6项研究，7612例患者一项研究，7599例患者一项研究，20332例患者心血管事件风险相对下降（%）x轴表示降低中风，心肌梗死，或血管事件/死亡与各抗血小板治疗方案风险程度。点预计值和95%CIs显示与抚慰剂（0%），阿司匹林（13％），或氯吡格雷（22％）对比。数据来自全部试验系统回顾LancetNeurol,;9:273–84TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第31页CAPRIE高危亚组分析：对高危（动脉粥样硬化病）患者，

氯吡格雷

vs.阿司匹林更显著降低心血管事件发生风险14.9%12.0%P=0.045P=0.039缺血性卒中，心梗或心血管死亡缺血性卒中，心梗或缺血性卒中造成再次住院3年事件发生率高危（动脉粥样硬化疾病患者）服用氯吡格雷vs.阿司匹林3年事件发生风险CAPRIE高危亚组，共纳入4,496例动脉粥样硬化患者（既往缺血性卒中，心梗或外周动脉疾病），意在比较服用氯吡格雷和阿司匹林对该类患者预防事件再发疗效。Stroke;35:528-532TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第32页缺血性卒中高危患者

服用氯吡格雷vs.阿司匹林会获益更多对于高危脑卒中复发患者，氯吡格雷较阿司匹林事件发生风险在降低基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，评分3-6分为高危卒中复发患者，采取前瞻性、随机、双盲设计，给予氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d治疗，平均随访1.9年。该分析意在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者疗效。年事件发生率危险原因评分危险原因评分：年纪65-75，高血压，糖尿病，既往心梗，其它心血管疾病（除心梗、房颤），外周动脉疾病，吸烟，在此次事件之外既往TIA或卒中（1分）年纪>75（2分）ExpertOpinPharmacother,6(5):755-764TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第33页CAPRIE药品经济学分析：

氯吡格雷vs.阿司匹林含有高度成本效益ICER（95%CI）QALY*（按欧元）€5518（3358,12921）ICER（增量成本效果比）：即每取得一个QALY（质量生命调整年）所需额外成本。按照WHO标准，ICER<3人均GDP/QALY，即含有成本效益；ICER<1人均GDP/QALY，即含有高度成本效益。*QALY：是按照贴现率3.5%调整后QALY（质量生命调整年）以CAPRIE研究人群（既往脑卒中、心梗和外周血管病患者）为基础，在希腊进行药品经济学研究评价表明：与阿司匹林相比，氯吡格雷每增加一个质量调整生命年，增加额外成本仅为€5518，远低于希腊当年1人均GDP/QALY(€0)；按照WHO标准，氯吡格雷较阿司匹林含有高度成本效益。氯吡格雷vs.阿司匹林治疗2年ICER

ApplHealthEconHealthPolicy;10(5):331-342TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第34页阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1,2阿司匹林说明书中注意事项提到以下情况时使用阿司匹林应慎重：胃十二指肠溃疡史，包含慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史3低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍4(OR：1.8；95%CI：1.18-2.75)1.HustedS,etal.CardiovascularTherapeutics.;27:259-274.2.JeffreyS.Berger.AmJCardiol.;112:737e745.3.阿司匹林肠溶片药品说明书.4.KawasakiK,etal.DigDisSci.Nov1.TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第35页CAPRIE研究：平均随访1.9年，氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低Lancet.1996;348:1329-39P＜0.05事件发生率来自CAPRIE研究，采取前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接收氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。P＜0.05事件发生率25%15%TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第36页荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中一样纳入7项随机对照研究荟萃分析，共包括患者39,574例MengLee,etal.AnnInternMed.;159:463-470.TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第37页在这里需要强调是，循证研究中，缺血性卒中患者最长使用氯吡格雷时间到达5年，与阿司匹林相比患者也显著获益，也未增加不良反应发生风险。这提醒我们，氯吡格雷用于缺血性卒中二级预防，可长久使用。TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第38页从以上研究能够看出，氯吡格雷在卒中长久二级预防中含有良好疗效和安全性，且含有高度成本效益！然而，在临床上还有两个问题经常困扰我们——氯吡格雷用于脑卒中二级预防50mg是否比75mg出血风险更小？氯吡格雷原研药和仿制品有区分吗？TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第39页缺血性卒中患者服用

氯吡格雷50mg/d

vs.75mg/d，出血风险并未降低CerebrovascDis;34；229-39.P=0.2274P=0.5035P=0.6496P=NS118个日本机构1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作最少8天）患者，随机接收50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包含缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其它预设不良事件。事件率氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d出血风险无差异TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第40页而且，氯吡格雷50mg/d

vs.75mg/d，

缺血性卒中患者心血管事件累积发生率呈上升趋势氯吡格雷75mg/d（n=552）氯吡格雷50mg/d（n=558）P=0.4118心血管事件累积发生率随访时间（周）31%118个日本机构1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作最少8天）患者，随机接收50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包含缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其它预设不良事件。CerebrovascDis;34;229-39.TEACH院内会波立维缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗专家讲座第4