多囊卵巢综合征的诊治策略学习培训课件

多囊卵巢综合征的诊治策略PCOS

多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,几乎覆盖女性一生。ShuYanhua.ThespecialtyandtreatmentofPCOS,ArticlecollectionofnationalsymposiumonPCOS2003:121935年Stein-Leventhal首先报道7例： 表现为闭经、多毛、不孕和双侧卵巢增大(4例肥胖)的一种综合征二十世纪五十年代，人们注意到Stein-Leverthal综合征具有许多非典型征象，并发现雄激素增高是其主要特征。LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,7:94

PCOS的研究发展临床特点闭经肥胖多毛不育内分泌特点T

LH/FSH

PRL

胰岛素抵抗形态特点卵巢增大卵巢多囊PCOS的特点

高血脂症、高血压、II型糖尿病心肌梗死妊娠期糖尿病、妊高征一些恶性病变，如子宫内膜癌等PCOS的远期影响DavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36发病机理？如何诊断？如何治疗？能否生育？能否根治？PCOS：关注与困惑常见难治生育问题远期健康以性腺轴失调为主（无排卵）全身性神经-内分泌-代谢网络失调异质性综合征相关因素：基因、环境、生活方式、情绪等PCOS的发病机理PCOS的发病机理性腺轴失调（无排卵）的机理雄激素过高引起不适当的反馈调节： 雄激素转化为雌酮增多， 对H-P-O轴的反馈失去周期PCOS的发病机理高雄激素的机理卵巢分泌：雄烯二酮

睾酮

（LH，IGF-1

）

SHBG

，游离睾酮

（IGF-1结合蛋白

）部分肾上腺来源的雄激素分泌增加垂体

LH

卵巢IGF-1结合蛋白

雄烯二酮

睾酮

肝脏IGF-1结合蛋白

SHBG

肾上腺脱氢表雄酮

雄烯二酮

胰岛素

IGF-1受体

LiRuzi.ChinaPracticalOb&GynMagazine2004,20-12:708

PCOS的发病机理胰岛素增加垂体LH

卵巢IGF-1

卵巢雄烯二酮

睾酮

HaoMinetal.ChinaPracticalOb&GynMagazine2005,22-3:182PCOS的发病机理IGF-1：协同LH，使雄烯二酮和睾酮的生成增加胰岛素抵抗肥胖雄激素合成

代偿性胰岛素

LiRuzi.ChinaPracticalOb&GynMagazine2004,20-12:705-708肥胖加重高雄激素血症和高胰岛素血症

PCOS的发病机理无排卵胰岛素抵抗肥胖雄激素合成

代偿性胰岛素

LiRuzi.ChinaPracticalOb&GynMagazine2004,20-12:705-708小结PCOS的发病机理无排卵 PCOS的发病机制迄今不明，可能涉及多种因素，并与遗传和环境作用有关。LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,7:94CaoYunxiaetal.ChinaPracticalOb&GynMagazine2004,20-12:709

结论：PCOS的发病机理 PCOS是一种卵巢功能失调的综合征，主要特点是高雄激素和卵巢多囊表现。什麽是PCOS？Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7发病机理？如何诊断？如何治疗？能否生育？能否根治？PCOS：关注与困惑临床特点闭经肥胖多毛不育内分泌特点T

LH/FSH

PRL

胰岛素抵抗形态特点卵巢增大卵巢多囊不是所有患者都具备以上特征！PCOS的特点多囊卵巢综合征（PCOS）临床肥胖（50%）多毛、痤疮（52%）月经失调（52%）

内分泌

LH/FSH

（50%）

T

（68%）

PRL

形态卵巢大多囊

52%

代谢高胰岛素血症

69%1960年提出以双侧卵巢囊性增大为特征,称为PCOS90年代NIH提出PCOS以高雄激素血症及长期无排卵为特征，部分病人存在胰岛素拮抗（第一次PCOS国际会议）LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,7:94CaoYunxiaetal.ChinaPracticalOb&GynMagazine2004,20-12:709

PCOS诊断的研究发展PCOS的诊断(鹿特丹会议2003)PCOS诊断标准(Rotterdam标准)使PCOS的诊断更加标准化提出新的研究方向Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7

稀发排卵和/或无排卵高雄激素血症的生化指标及/或临床表现多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容2/3

稀发排卵和/或无排卵

高雄激素血症的生化指标及/或临床表现多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)2/3强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容稀发排卵和/或无排卵临床特点闭经、月经稀发或其它方式月经不调

(孕激素试验有撤血)不育(无排卵)无排卵主要机理高雄

稀发排卵和/或无排卵高雄激素血症的生化指标及/或临床表现

多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)2/3强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容高雄高雄激素体征（临床表现）多毛、痤疮、脂性皮肤高雄激素血征（睾酮水平）有局限性（不是所有患者睾酮水平都高）测定睾酮水平的目的是除外其他原因高雄激素的临床表现是PCOS病人的一个重要特征高雄激素生化指标的局限性PCOS病人不一定有外周血雄激素水平异常总睾酮水平的测定不能全面体现雄激素水年龄和肥胖因素会影响雄激素水平缺乏对老年妇女和青春期少女的研究数据睾酮水平测定的意义：除外其他病因高雄

稀发排卵和/或无排卵高雄激素血症的生化指标及/或临床表现多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)2/3强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容多囊性卵巢（PCO）PCO诊断标准直径2-9mm的卵泡>12个和/或卵巢体积>10ml数据化，不能单凭主观印象单有PCO不能诊断PCOS，PCOS病人也不一定有PCO多囊性卵巢（PCO）训练有素的医生阴道B超更准确早卵泡期做(有月经者)卵巢体积计算:0.5x长x宽x厚卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描卵泡直径<10mm：横径与纵径的平均数

稀发排卵和/或无排卵高雄激素血症的生化指标及/或临床表现多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)2/3强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容除外其他病因除外肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症除外甲状腺功能紊乱除外促性腺激素低下和卵巢早衰除外高泌乳素血症

稀发排卵和/或无排卵高雄激素血症的生化指标及/或临床表现

多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分 泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)2/3强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容LH（LH/FSH）LH不作为PCOS的诊断标准，但可以作为辅助的参考单次测定LH/FSH几乎没有诊断敏感性肥胖PCOS患者LH的升高不明显或不升高Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7胰岛素抵抗胰岛素抵抗不作为诊断标准的参考,将胰岛素抵抗同男性型肥胖、高血压、呼吸睡眠暂停和高血脂列为PCOS合并代谢综合症Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS妇女代谢综合征的诊断标准特征指标1.腹性肥胖 腹围>88cm2.甘油三脂>150mg/dl3.HDL-C<50mg/dl4.血压>130/>85mmHg5.空腹血糖或餐后2hOGTT110-126mg/dl2h:140-199mg/dl3/5

稀发排卵和/或无排卵高雄激素血症的生化指标及/或临床表现

多囊性卵巢

除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分 泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等

Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003)2/3强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项重要内容发病机理？如何诊断？如何治疗？能否生育？能否根治？PCOS：关注与困惑临床/家族史研究Rotterdam诊断标准（2003）不适用于临床/家族史研究各个临床研究的目的不同，因此病人入组的标准也有不同家族史的研究可能采用更窄的诊断标准PCOS的治疗

治疗目的：病理环节/患者需求调经促排卵（有生育要求者）抗高雄预防远期疾病（II型糖尿病、CHD、子宫内膜癌）WangSuzhenetal.PracticalGynecologicalendocrinology1995,58:798DavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36女性雄激素的生理

睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮女性循环中雄激素种类LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,6:80-82

25％ 50％20％

25％ 50％ 50％ 90％

雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮

T △4A DHEA DHEAS10%30%肾上腺皮质

卵巢睾酮肾上腺皮质卵巢50%LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,6:80-82女性雄激素的生理女性雄激素的生理

睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,6:80-82

睾酮的活性最强 生物活性指数

睾酮=1； 雄烯二酮=0.1-0.2DHEA，DHEAS=0.05游离睾酮:

仅游离睾酮具生物活性循环中的睾酮85％与SHBG结合10－15％与白蛋白结合游离睾酮占1－2％女性雄激素的生理在靶器官与雄激素受体结合的是：双氢睾酮睾酮需转换为双氢睾酮

睾酮

双氢睾酮女性雄激素的生理5-还原酶女性体内雄激素活性决定因素总睾酮 （卵巢、肾上腺分泌）SHBG

（与睾酮结合）游离睾酮 （活性高）

双氢睾酮 （5-还原酶使睾酮转换）靶器官敏感 （雄激素受体）女性高雄激素症的病理生理总睾酮 （卵巢、肾上腺分泌）SHBG

（与睾酮结合）游离睾酮 （活性高）

双氢睾酮 （5-还原酶使睾酮转换）靶器官敏感 （雄激素受体）减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢的分泌)；减少雄激素的外周转化(减肥)；增加血浆SHBG的浓度(刺激合成)；阻断靶器官的雄激素受体-Rabe(1996)治疗女性高雄激素症的途径总睾酮 （卵巢、肾上腺分泌）SHBG

（与睾酮结合）游离睾酮 （活性高）

双氢睾酮 （5-还原酶使睾酮转换）靶器官敏感 （雄激素受体）治疗女性高雄激素症的途径治疗总睾酮 （卵巢、肾上腺分泌）SHBG

（与睾酮结合）游离睾酮 （活性高）

双氢睾酮 （5-还原酶使睾酮转换）靶器官敏感 （雄激素受体）治疗女性高雄激素症的途径达英35HOOHC

CHEthinylestradiol.EE乙炔雌二醇

0.035mg+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproteroneacetate醋酸环丙孕酮CPA（2mg）CH3达英-35®的成分及化学结构常见避孕药中的孕激素成份WangSuzhen,PracticalOb&Gyn,1995,79:1082-83CPA与睾酮衍生物的比较WangSuzhen,PracticalOb&Gyn,1995,79:1082-83药理作用醋酸环丙孕酮（CPA）19-去甲睾酮衍生物孕激素活性

++雄激素活性

-+抗雄激素活性+-抗促性腺活性++抗雄活性比较(Hershberger测试)CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较

MuhnP.etal.Drospirenone:anovelprogestogenwithantimineralocorticoidandantiandrogenicactivity.Contraception1995;51:99-110StölzerW.etal.TierexperimentelleCharakterisierungdesGestagensDienogest(STS557).II.Antigonadotrope,gestagene,estrogeneundantiandrogeneWirkungen.IIIJenaerSymposiumzurhormonalenKontrazeption,1985CPA的作用机理强抗雄激素作用抑制垂体LH、FSH分泌，从而抑制卵巢来源的雄激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用YeBilvetal.TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003:120-124外周作用：雄激素竞争性的抢占皮肤上的雄激素受体LeydenJ.Therapyforacnevulgaris.NEnglJMed1997;336:1156-1162其他作用协同EE，抑制垂体分泌LH和FSH保护子宫内膜，对抗单一雌激素的作用增加IGF-1结合蛋白，降低游离IGF-1的水平DavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36CPA的作用机理雌激素作用活性比较雌激素制剂 血浆FSH

血浆SHBG

硫酸雌酮 1.1 1.0微囊型E2

1.3 1.0结合型雌激素 1.4 3.2己烯雌酚 3.8 28乙炔雌二醇（EE） 80-200 614AmJOG1982,59:673EE的作用机理刺激SHBG的合成增加，减少游离的雄激素1与CPA协同，抑制垂体分泌FSH和LHDavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36垂体LH卵巢IGF-1雄烯二酮

睾酮

达英-35®肾上腺脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮子宫内膜雄激素靶器官（皮肤）EE/CPA肝脏IGF-1结合蛋白SHBG＋EE/CPACPACPAEE/CPACPA达英-35®的多环节作用达英-35®的多环节抗高雄作用抑制促性腺激素过多分泌抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌增加SHBG的浓度，降低雄激素活性抑制IGF-1的作用靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性YeBilvetal.TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003:120-124总睾酮 （卵巢、肾上腺分泌）SHBG

（与睾酮结合）游离睾酮 （活性高）

双氢睾酮 （5-还原酶使睾酮转换）靶器官敏感 （雄激素受体）治疗女性高雄激素症的途径达英35达英-35®的临床应用改善高雄激素体征提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生与促排卵药物合用，辅助生育与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗YeBilvetal.TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003:120-124PCOS患者:治疗后生殖激素的改善GollandIM,ElsteinME.Resultsofanopenone-yearstudywithDiane-35inwomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:263-271PCOS患者:治疗后生殖激素的改善GollandIM,ElsteinME.Resultsofanopenone-yearstudywithDiane-35inwomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:263-271PCOS患者:治疗后生殖激素的改善FalsettiL,PasinettiE,GalbignaniE.Long-termtreatmentwithDiane-35inpatientssufferingfromPCOS.In:PCOS.Anewapproachtotreatment.Chester:AdisInternational1993;50-54PCOS患者:治疗后生殖激素的改善FalsettiL,PasinettiE,GalbignaniE.Long-termtreatmentwithDiane-35inpatientssufferingfromPCOS.In:PCOS.Anewapproachtotreatment.Chester:AdisInternational1993;50-54PCOS患者:治疗后卵巢形态的改善GollandIM,ElsteinME.Resultsofanopenone-yearstudywithDiane-35inwomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:263-271达英-35®对痤疮的疗效恢复正常比例(%)部位 第3周期第6周期 第12周期第36周期面部 37.8 72.3 90.6100胸部 34.572.8 88.1100背部38.572.389.6 98.4AydinlikS.etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-estrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402

达英-35®对皮脂溢的疗效AydinlikS,etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-oestrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402

恢复正常的比例(%)

第3周期第6周期第12周期第36周期皮肤油腻 42.873.4 87.4100

头发油腻 40.668.6 83.8100

头屑 36.755.178.7 95.9达英-35®对多毛症的疗效2015105006121824303642(月)平均多毛症状评分平均改变（治疗前与疗程后）PrelevicGM,PuzigacaZ,Balint-PericLA.EffectsofanoralcontraceptivecontainingCPA(Diane-35)onthesymptoms,hormoneprofile,andovarianvolumeofhirsutewomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:255-262Ferriman评分治疗12个周期后IGF-I显著降低：

60周期42%

治疗12个周期后IGF-1结合蛋白显著升高：

60周期199%

FalsettiL.HumanReproduction2001;16(1):36-42达英-35®对IGF-1的作用

治疗前第12周期 第36周期

m(SD) m(SD) m(SD)总胆固醇 177.8±9.3 186.4±1.5 185.3±8.5LDL 102.3±3.6 98.4±1.6 97.5±3.4HDL 51.2±0.2 61.2±0.9* 61.7±0.1*HDL2 22.4±0.3 25.7±0.6* 26.6±0.8*HDL3 38.4±0.7 41.6±0.8* 42.7±0.6*与治疗前比较，p<0.05n=72达英-35®长期应用对脂代谢的影响FalsettiL,PasinettiE.Effectoflong-termadministrationofanoralcontraceptivecontainingEEandCPAonlipidmetabolisminwomenwithPCOS.ActaObstetGynecolScand1995;74:56-60

治疗前第12周期 第36周期

m(SD) m(SD) m(SD)载脂蛋白A1 142.7±5.4 191.7±3.9 189.2±4.6*载脂蛋白A2 32.4±.1 43.8±.2*54.3±0.1*载脂蛋白B 86.8±3.7 96.8±3.299.4±5.2*葡萄糖 84.3±3.7 85.6±0.2 84.9±0.8胰岛素 10.8±3.7 10.3±0.4 10.4±0.7*与治疗前比较，p<0.05n=72达英-35®长期应用对脂代谢的影响FalsettiL,PasinettiE.Effectoflong-termadministrationofanoralcontraceptivecontainingEEandCPAonlipidmetabolisminwomenwithPCOS.ActaObstetGynecolScand1995;74:56-60治疗高雄:

临床常用方案选择卵巢来源的雄激素过多肾上腺来源的雄激素过多靶器官敏感性增加达英-35®+++其他OC+--GnRH-a+--地塞米松-+-安体舒通--+LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,7:92DavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36临床常用方案选择DavidA.Ehrmann,PolycysticOvarySyndrome,ThenewEnglandjournalofmedicine2005;352:1223-36达英-35®孕激素后半周期法调整月经周期++改善高雄激素体征+_改变PCO形态+_

n=1,161出色的月经周期控制,突破性出血发生率低

治疗前9%的月经间期出血发生率,在使用9个周期后下降为0.7%(n=218)周期占使用者%达英-35®对月经周期的控制AydinlikS.etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-estrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402.AydinlikS.etal.Estrogenreducedovulationinhibitorsinthetreatmentofacne.Double-blindcomparativestudyofDiane-35andDiane.Fortschr.Med1986;104:547-550PharmaResearchReport6669

n=162达英-35®

对月经周期的控制ErkkolaR.etal.Ovulationinhibitorscontainingcyproteroneacetateordesogestrelinthetreatmentofhyperandrogenicsymptoms.ActaObstetGynecolScand1990;69(1):61-65发病机理？如何诊断？如何治疗？能否生育？能否根治？PCOS：关注与困惑PCOS促排卵的困惑克罗米酚（CC）LH不适当升高黄体功能不足影响宫颈粘液卵的质量欠佳（流产）易发生OHSS对CC不敏感SamuelS.C.Yenetal,ReproductiveEndocrinology,17:466-470LiSongxianetal.PracticalGynecologicalendocrinology1998,18-19:206,219,242促性腺激素 （HMG/HCG）易发生OHSS早期流产率高达英-35与促排卵先达英-35，后用促排卵先达英-35，后用胰岛素增敏剂+克罗米酚降低LH、雄激素和胰岛素抵抗增加PCOS对克罗米酚的敏感性获得质量好的卵母细胞ZhuangGuanglun.FertilityassistanceonPCOS2003:29辅助治疗：胰岛素抵抗饮食结构调整锻炼胰岛素增敏剂达英-35®+胰岛素增敏剂同时治疗高雄和胰岛素抵抗阻止子宫内膜癌LuYiqin.TheapplicationofDiane-35plusmetforminonPCOS2003:181-182发病机理？如何诊断？如何治疗？能否生育？能否根治？PCOS：关注与困惑能否根治？以性腺轴失调为主全身性神经-内分泌-代谢网络失调异质性综合征

相关因素：基因、环境、生活方式、情绪等PCOS的发病机理？治疗多久？可能发生的远期并发症：II型糖尿病CHD子宫内膜癌有必要关注对PCOS病人的长期治疗

多囊卵巢综合征的诊断和治疗

达英-35®的临床运用

总结 PCOS是一种卵巢功能失调的综合征，主要特点是高雄激素和卵巢多囊表现。什麽是PCOS？Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthrisksrelatedtoPCOS.HumReprod2004;19:41-7以性腺轴失调为主全身性神经-内分泌-代谢网络失调异质性综合征相关因素：基因、环境、生活方式、情绪等PCOS的发病机理？