2023孕激素的分类的临床应用及进展(全文)

2023孕激素的分类的临床应用及进展（全文）孕激素是由卵巢的黄体细胞分泌的女性激素，以孕酮(黄体酮)为主，在肝脏中灭活成孕二醇后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外。临床应用的孕激素制剂，按其来源和结构可分为天然孕激素和人工合成孕激素两类。黄体酮是指天然激素或微粉化的，而孕激素则是包括黄体酮和合成孕激素的总称[1]。孕激素制剂应用广泛，常用于人工月经周期、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、痛经、子宫内膜增生过长或腺癌、避孕、先兆流产和习惯性流产、乳腺癌的治疗等。一、孕激素的历史孕激素的近代史始于17世纪中期：1672年发表的《女性生殖系统的研究》一书，医生兼解剖学家雷尼埃·德·格拉夫观察到奶牛卵巢黄体（corporaluteaCL)的数量与其妊娠率及胎儿数有关，在怀孕期间摘除卵巢则会导致流产[2]。1898年，路易斯-奥古斯特·普伦特和古斯塔夫提出了黄体可促进孕囊在子宫内种植过程并支持早期胚胎发育的观点[3]。1905年，英国生理学家欧内斯特·斯塔林在一次演讲中提出了“荷尔蒙（hormone）”一词，指性腺产生的化学分子可由血液运送到靶器官发挥作用[4]。后来，乔治·科纳和威拉德·艾伦提出了用“黄体酮（progestin）”一词来描述由黄体产生的具有“促进妊娠”活性的分子，注意，此处的progestin指的是天然黄体酮。 黄体酮发现的历史非常有趣。威拉德·艾伦(1904-1993)是一名美国妇科医生。他对有机化学非常感兴趣，这对他的医学研究很有帮助，也奠定了他在医学史上的地位。艾伦在罗彻斯特大学学医，为了养活自己，他在解剖学教授乔治的胚胎实验室做助手。乔治·科纳(1889-1981)，是美国的内科医生和胚胎学家。他们的第一篇论文描述了黄体提取物可对未成熟家兔的子宫产生影响，原本定于1928年初夏发表。然而在发表之前，严谨的乔治教授决定从头到尾再亲自完成一次实验。结果却令人沮丧，他的黄体提取物对未成熟家兔的子宫无效。乔治教授驱车去了远在18英里外的大学找艾伦商讨实验结果，他们最终一致同意暂不发表论文，要找出实验失败的原因。几个月后，他们终于发现实验失败的原因是科纳教授选择了比第一次实验幼小得多的家兔。当他们从成熟家兔的黄体提取化合物时，其作用就明显加强了。1928年12月，论文终于得以发表，简介如下：“实验说明，从黄体中提取出液体，除去磷脂后注射到去除卵巢的成年雌兔体内时，能引起其子宫内膜发生与去除卵巢之前的相同特征变化。卵巢中存在黄体，含有大量雌二醇的卵泡液及人胎盘提取物均无此类作用。可见，黄体的提取物含有一种特殊的激素，这种激素可使子宫做好接受胚胎的准备”[7]。1930年，他们决定将这种激素命名为“黄体酮”。艾伦在他的论文《我与黄体酮的生活》中写道，他分离出纯净黄体酮的那一天是他生命中一个独特而重要的日子。“1933年5月是一个辉煌的月份。5月5日，我获得了黄体激素的晶体。5月18日，我的女儿露西出生了。我的朋友们给了我双重的祝贺，我站在了世界之巅……”[8]。在哺乳动物体内，卵巢组织将含环戊烷多氢菲母核结构的胆固醇氧化合成为21碳的孕烯醇酮，孕烯醇酮第3位羟基置换为酮基，第5、6位双键移向4、5位成为黄体酮（图3）。1934年，多名学者陆续获得纯化的黄体酮晶体。几经易名之后，1935年，在伦敦举行的第二届性激素标准化国际会议上(英国)，专家们最终选择了“孕酮（即孕激素甾体酮）”这个名字。最初，天然孕酮在黄体中含量极低，纯结晶形式的黄体酮生产非常困难，价格昂贵，每克高达1000美元左右[9]。后来，马克和他的两个伙伴优化了提取程序，利用薯蓣（图4）获得了大量的孕酮，价格降为10美元/克，再到5美元/克[10]。1951年，Syntex公司[25]使用孕酮开发出第一种口服避孕药。实验室和临床研究逐渐提高了大家对孕激素(P4)的认识，这也对后来的生殖医学做出了贡献。值得一提的人物是美国医生，乔治安娜·西格·琼斯(1912-2005），1949年任约翰霍普金斯大学生殖生理学实验室主任，她第一次提出黄体功能不足可导致子宫内膜准备和支持不足，从而引起不孕不育和流产；她也是使用孕酮治疗有流产史的妇女的第一人。黄体酮微粒化:“一个革命性的过程”。口服天然孕激素（即黄体酮）因为吸收差，肝脏代谢快而多年未被常规使用。天然孕酮相对较低的生物利用度促进了多种合成孕酮衍生物的发展。这些化合物大多是孕酮的C-17衍生物(例如，醋酸甲羟孕酮-MPA)或C-19去甲睾酮衍生物(如去甲孕酮)。然而,这些合成化合物并不能精确地复制天然孕酮的生物活性，如抗雄激素、抗盐皮质激素作用及神经保护，再生和镇静作用等。20世纪70年代末80年代初，微粒化黄体酮及悬浮油剂胶囊的出现使口服吸收效率提高了几倍[11-15]。微粒化油剂是指将黄体酮晶体添加到长链脂肪酸中，使黄体酮颗粒缩小至小于10μm，从而增加了药物在胃运输过程中的有效表面积，增强黄体酮的水溶率和肠吸收。从1999年至今，口服微粒化黄体酮（oralmicronizedprogesteroneOMP)已在80多个国家销售。大量有关OMP临床药代动力学的研究表明，口服100mg黄体酮可迅速提高体内孕酮水平并可维持大约12小时[16]。20世纪90年代初，阴道微粒黄体酮软胶囊，凝胶及阴道栓也开始逐渐应用。

二、孕激素的分类①

逆转孕激素—地屈孕酮（DYG）英文名称：DydrogesteroneDYG以麦角固醇作为原料，在强紫外光作用下，发生反式异构，然后在化学剂的作用下，C6和C7上的H去掉，引入一个额外的双健，又称为去氢孕酮（Dydrogeserone）。其活性比孕酮高1.5倍，口服低剂量即生效，且无雌激素，雄激素，肾上腺皮质激素作用；不产热，且对脂代谢无影响，安全性和耐受性更加[19]。目前，在国内上市的地屈孕酮有关制剂只有两种，为进口药品，即：荷兰SolvayPharmaceuticalsB.V公司生产的达芙通和芬吗通。地屈孕酮于1961年全球上市，是目前功能和结构最接近天然黄体酮的口服孕激素类药物，属于逆转录孕酮，与体内孕激素受体有极强的亲和力，故而不易出现天然孕激素头晕、嗜睡等不良反应，在子宫内膜异位症、月经周期紊乱、痛经、功能失调性子宫出血、习惯性流产等黄体酮不足导致的疾病的治疗中均取得较理想的效果。目前，已在60多个国家注册，全球150多个国家有销售。②

孕酮样衍生物-醋酸甲羟孕酮（MPA）（17α-羟孕酮）英文名称：Medroxyprogesterone17-acetate，分子式：C24H34O4MPA是在黄体酮基础上进行了6位甲基取代和17位乙酰氧基取代；延缓了药物代谢，半衰期延长，t1/2为30-60小时；增强了脂溶性，提高了药物活性。增加了糖皮质激素活性，同时具有微弱的雄激素活性。主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等。大剂量可用作长效避孕针，但围绝经期可出现骨密度降低，需进行风险评估[17-18]。③

孕酮样衍生物-醋酸环丙孕酮（CPA）（17α羟孕酮）英文名称：CyproteroneAcetateCPA在黄体酮基础上做了五处修饰：由于C6位羟基化是黄体酮失活的主要途径，于是C6位引入双键及氯原子，均可阻止其代谢，提高孕激素活性，t1/2为38小时。在17α位引入OH，则活性降低，再将OH乙酰化则活性强而持久；同时将19-CH3去掉，降低雄激素活性。C1，C2位引入环丙基，增加抗雄激素活性[19]。两类药物：醋酸环丙孕酮片：单独应用用于降低男性性欲，女性重度的雄性化，前列腺癌症的保守性治疗。炔雌醇环丙孕酮片即达英-35，含35ug炔雌醇，2mg环丙孕酮。用于口服避孕，也可用于治疗妇女雄激素依赖性疾病，例如痤疮，特别是明显的类型，和伴有皮脂溢，炎症或形成结节的痤疮（丘疹脓泡性痤疮、结节囊肿性痤疮）、妇女雄激素性脱发、轻型多毛症、以及多囊卵巢综合征患者的高雄性激素表现。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片即克龄蒙。2mg戊酸雌二醇；1mg环丙孕酮。应用于围绝经期或者绝经期出现的相应临床症状，比如潮热、多汗、失眠、多梦、情绪变化。预防原发或继发性雄激素缺乏所致的骨质丢失。CPA抗雄激素作用机制：1.抑制黄体生成素的释放，从而抑制卵巢分泌雄激素。2.直接竞争抑制肾上腺与雄激素的相互作用。3.抑制5α-还原酶，阻断靶细胞中雄激素效应的下游启动。④

抗醛固酮螺内酯衍生物-屈螺酮英文名称：Drospirone是唯一的治疗剂量内具有抗盐皮质激素和抗雄激素特性的孕激素。屈螺酮与天然孕酮相似，具有孕激素，抗雄激素即抗糖皮质激素活性，无雌激素，雄激素即糖皮质激素活性。抗盐皮质激素活性比螺内酯高7倍，可拮抗雌激素诱导的血管紧张素原合成时引起的醛固酮增高，减轻潴留相关的症状，改善经前期紧张综合征，用于月经紊乱和经前综合症的治疗。抗雄激素活性为CPA的30%，可用于治疗高雄激素相关的症状和痤疮等[20-22]。临床药物：屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）；忧思悦（3mg屈螺酮，20ug炔雌醇）。女性口服避孕。中度寻常痤疮，适用于≥14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。有避孕需求的AUB-O。雌二醇屈螺酮片：（安今益：1mg雌二醇+2mg屈螺酮）。用于治疗妇女绝经引起的外阴和阴道萎缩等中至重度血管舒缩症状。⑤

第一代19-去甲睾酮孕激素-炔诺酮英文名：Norethisterone去掉19甲基可大大减弱雄激素活性（是睾酮的1/20）,并增加孕激素活性（是黄体酮的75倍）。临床用途：1.

避孕2.

治疗AUB-O3.

痛经或子宫内膜生长过速4.

子宫内膜异位症长期用药需注意检查肝肾功能，尤其注意乳房检查，妊娠期间不宜使用（女胎男性化）[23]。第二代19-去甲睾酮孕激素-左炔诺酮英文名称：Levonorgestrel左炔诺孕酮的孕激素活性是炔诺酮的4.5倍（337.5VS孕酮），与孕激素受体亲和力较强，抗雌激素效果显著，但可升高血液中游离睾酮水平，引起雄激素样不良反应。临床药物：曼月乐Mirena本系统主要成份为左炔诺孕酮。化学名称:D(-)-17a-乙炔基-17b-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮；化学结构式:分子式:C21H28O2。含左炔诺孕酮52mg/个(20μg/24h)。适应症为避孕，特发性月经过多，即非器质性病变引起的月经过多，腺肌症，内异症，子宫内膜息肉，子宫肌瘤。体内溶解速率开始时约为20μg/24h，5年后约降为10μg/24h。左炔诺孕酮在5年时间内的平均溶解速率约为14μg/24h。将外周血血浓度降低1000倍，降低雄激素样不良反应。第三代19-去甲睾酮孕激素-去氧孕烯英文名：desogestrelDSG是在d-乙基炔诺酮的第11位上添加了甲基,孕激素活性剂较前二代孕激素更强,能抑制促性腺激素分泌,无雌激素活性,有较强的抗雄激素活性,有轻微雄激素活性和蛋白同化作用。DGS可使高密度脂蛋白(HDL)水平升高,低密度脂蛋白(LDL)水平降低,并增加组织对胰岛素的敏感性,对心血管健康有利。DGS可使服药妇女血中SHBG上升，睾丸酮水平下降。多数妇女服药后原有痤疮减轻或消失[24-26]。用途：孕激素避孕药，抗雌性激素的活性很强，能抑制排卵及促性腺激素的分泌。用于防止妊娠；为强效排卵抑制剂，尚能改变宫颈粘液稠度、抑制子宫内膜发育。妈富隆：去氧孕烯炔雌醇片0.15mg去氧孕烯+30μg炔雌醇欣妈富隆：去氧孕烯炔雌醇片0.15mg去氧孕烯+20μg炔雌醇注：传统孕激素存在的问题，无论是第1-3代去甲睾酮孕激素还是甲羟孕酮，环丙孕酮等孕酮衍生物，与孕激素受体结合，同时也可与糖皮质激素受体或雄激素受体结合，表现出雄激素样活性或糖皮质激素样活性，长期使用或高剂量使用，导致不良反应的增加，如肝功能异常，糖脂代谢紊乱，痤疮，脱发，体重增加等。新型孕激素的研发趋势聚焦在：1.

增强孕激素活性，降低用药剂量2.消除糖皮质激素或雄激素样作用，减少副反应，适合长期使用。第四代去甲睾酮孕激素-地诺孕素英文名：Dienogest化学名称为：17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，属于19-去甲睾酮类。地诺孕素在C9，C10位引入双健，极大提升其口服孕激素活性；此外，17α位上的乙炔基被取代为氰甲基，口服孕激素活性最强（2350）。故地诺孕素对孕激素受体有高度亲和力，而没有雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性。所以，对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响微乎其微。而且，与其他19-去甲睾酮类不同，地诺孕素不仅缺乏类雄激素作用，且其抗雄性激素作用约为环丙孕酮的40%。地诺孕素的口服吸收率及生物利用度很高，因其半衰期约为10h，故每日口服也不必担心有蓄积效应。地诺孕素主要通过肾脏排泄，24h内绝大部分可排出。停药后卵巢功能即可恢复[27]。地诺孕素主要用于治疗子宫内膜异位症。总结：

三、孕激素的作用育龄妇女体内孕酮水平在卵泡期为2mg/日，黄体期为25mg/日[28]。黄体酮缺乏会抑制子宫内膜变为分泌状态。分泌型子宫内膜具有更多的血管性和腺性，以允许植入和支持新受精卵。天然孕酮（naturalprogesterone，P4）与合成孕酮相比具有独特的药效学活性和安全性。P4在整个妊娠过程中通过抑制雌激素受体α（oestrogenreceptoralpha，ER-α）的表达和降低对雌激素的敏感度来放松子宫。P4在子宫肌层有多种功能，这可能有助于其在预防早产（pretermbirth，PTB）方面的作用：它可以诱导高水平的环腺苷单磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）和时间依赖性一氧化氮合成酶（nntricoxidesynthetase，NOS）的刺激，并抑制子宫肌层缝隙连接的形成。孕激素在维持妊娠中的作用包括调节母体免疫反应，抑制促炎症反应级联，子宫收缩的抑制，以及增加子宫-胎盘灌注等。目前市场上黄体酮有多种不同的给药途径，比较常见的是口服给药、阴道给药、肌内注射、皮肤给药，主要的口服给药方式有片剂、胶丸、胶囊，皮肤给药方式有软膏，注射给药方式有油性注射剂，阴道给药方式有栓剂、阴道环、凝胶剂[29]。此外，在辅助生殖技术周期中也必须使用这些药物作为黄体期支持，在新鲜的胚胎及冷冻解冻的胚胎移植周期中均使用。孕激素对女性健康还有其他一些积极的影响，比如充分保护子宫内膜、绝经期激素替代、心血管保护、减少静脉血栓栓塞、中风，甚至乳腺癌的风险。此外，在一些实验模型如脑缺血中风及阿尔茨海默病中，孕酮的神经保护作用也被证实。孕酮可以缓解睡眠障碍，调节绝经后妇女生长激素、促甲状腺激素和褪黑素的分泌；可以有效治疗围绝经期女性的潮热和防止骨质流失，促进骨骼健康。近年来，随着分子生物学的发展，孕激素在国内外其他领域的研究表明仍有较大的研究和临床应用价值。在乳房安全方面，一个相对的共识已经达成，即长期暴露于药物孕激素水平与雌激素结合的环境中，无论是通过避孕药具的使用还是绝经激素治疗，会增加患乳腺癌的风险[30]。孕激素易透过血脑屏障，通过孕酮受体介导，对由于脑梗死、脊髓损伤、蛛网膜下腔出血、创伤性脑水肿等神经系统疾病导致的脑神经损伤细胞起营养和保护作用[31]。另外，在周围神经系统如面神经、坐骨神经等也可以合成一定量的孕酮，这为周围神经损伤之后的修复提供新的思路，但目前还处于动物实验研究阶段。由于孕激素能够加强呼吸，改善肺泡功能，有研究表明可试用于治疗中老年妇女睡眠呼吸暂停综合征，通常每日口服10mg[32]。据文献报道，孕激素在消化系统、心血管系统、泌尿系统、男性生殖系统等均有应用研究[33]。孕酮还可以调节其他组织，包括大脑、乳房和骨骼[34-35]。

四、孕激素临床应用

01先兆流产共识推荐（1）口服用药：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他口服黄体酮制剂，妊娠剧吐患者应谨慎使用；（2）肌内注射黄体酮：每日20mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应；（3）阴道用黄体酮：微粒化黄体酮，每日200～300mg，或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90mg，阴道流血的患者应谨慎使用[36]。有研究显示[37]，孕激素治疗先兆流产的起始时间为确诊先兆流产即刻，停药时间为先兆流产临床症状、体征完全消失后的1～2周或流产已不可避免。也有研究显示[38]停药时间多为孕20周之后或流产不可避免。确诊先兆流产即开始用药，但对于停药时间，目前仍没有明确推荐。临床应用中，妇科医师应综合患者情况及临床经验予以判断。对于有症状的先兆流产患者，应用药直至临床症状消失，B超检查提示胚胎存活后继续使用1～2周后停药。

02子宫内膜异位症孕激素类药物通过抑制排卵及拮抗雌激素缓解痛经。由于增加静脉血栓的风险较低且价格合理，适合做长期维持治疗。但随着患者年龄增加和自身疾病的出现，也要注意用药禁忌和风险。例如有深静脉血栓史，乳腺癌和脑胶质瘤等则不宜选择孕激素类药物进行长期管理。内异症治疗的一线药物有口服孕激素及长效针剂（Depo-普维拉），二线药物有左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。口服孕激素如炔诺酮、甲地孕酮和甲羟孕酮治疗内异症目前已不常用。目前推荐的药物主要是地诺孕素和地屈孕酮[39]。地屈孕酮适用于青少年及有生育需求的痛经患者。既往研究表明，使用地屈孕酮治疗痛经发生血栓和乳腺癌的风险低[40]；地屈孕酮在青春期痛经、有生育要求及围绝经期子宫内膜异位症患者的疼痛治疗方面具有独特优势，特别是对于有生育要求的患者，在治疗的同时不影响受孕。地诺孕素治疗内异症疼痛每天2mg安全有效，效果甚至可与GnRH-a媲美[41]。地诺孕素还可以治疗子宫腺肌病痛经，是目前唯一经临床试验验证获批（日本）治疗子宫腺肌病的专用药物[42]。由于该药可以长期服用，适合育龄期内异症尤其是合并子宫腺肌病患者的长期管理[43]。LNG-IUS疗效可持续5年，适合育龄期无生育要求内异症患者的长期管理。其副反应主要为阴道不规则流血和经期延长或闭经，少数患者出现非赘生性卵巢囊肿，可自行消退，无需特殊处理[44]。注意：孕激素治疗青少年内异症疼痛有效，但长期使用需警惕骨质丢失，青少年内异症患者应慎用长期单一的孕激素类药物[45]。

03异常子宫出血孕激素是紧急情况下治疗经量过多的一线治疗方法，目的是减少出血，提高患者的生活质量，也称“药物性刮宫”、“内膜脱落法”，适用于血红蛋白≥90g/L且一般情况较好的患者。对于急性AUB，可肌肉注射黄体酮20mg/d×3d；对于出血淋漓不尽的患者，可选用口服孕激素，如地屈孕酮10～20mg/d、甲羟孕酮6～10mg/d，或微粒化黄体酮胶囊200～300mg/d，连续服用7～10d，停药后出现撤退性出血[46]。对于长期存在AUB、肥胖、使用孕激素受体拮抗剂等子宫内膜增生高风险患者，建议长期、定期使用孕激素治疗，目的是控制AUB、逆转子宫内膜及防止发展为子宫内膜癌[47]。患者的排卵状态决定了口服孕激素方案的选择。在有排卵的AUB女性患者中，周期性(自月经第5天开始，共21d)口服醋酸甲羟孕酮(2.5～10mg/d)、炔诺酮(2.5～5mg/d)、醋酸甲地孕酮(40～320mg/d)或微粒化黄体酮(200～400mg/d)，或连续服用控制月经周期、减少月经失血[48]。没有证据表明在黄体期单独使用孕激素治疗有排卵性经量过多是有效的[49]。对于无排卵性AUB，每月周期性(12～14d/月)口服孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮或炔诺酮)治疗可调节50%女性患者的月经周期[50]。对于急性AUB患者，大剂量孕激素治疗可显著减少月经失血，如醋酸甲羟孕酮20mg/次、3次/d、共1周，后每日1次给药，共3周[51]。左炔诺孕酮宫内缓释系统LNG-IUS每天可释放20ug孕酮，局部作用于子宫内膜，降低子宫内膜的厚度及子宫血管的平均密度[52]。其于2009年被FDA批准用于需要避孕且经量过多的女性患者的治疗。宫内放置LNG-IUS的禁忌证包括：妊娠、近3个月内的盆腔炎性疾病、子宫或宫颈癌症、生殖道畸形、急性性传播性疾病、肝脏疾病或肿瘤[53]。04绝经后激素替代治疗绝经期激素治疗的核心是雌激素，孕激素使用的主要指征是对抗雌激素，从而保护子宫内膜。对于已经切除子宫的妇女，无需添加孕激素。仅有一种情况例外，即子宫内膜异位症的患者，无论有无子宫，均建议采用连续联合方案，同时雌激素采用超低剂量。对于有子宫的围绝经期妇女，在雌激素持续用药的情况下，应持续性或周期性添加孕激素。周期性用药，每月给予孕激素的时间不短于10～14天，会有预期的周期性出血，适用于年龄较轻、绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女，以常用口服孕激素为例，口服微粒化黄体酮胶囊（益玛欣），200～300mg/d，口服共10～14天，地屈孕酮10mg/d，共10～14天；口服醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）6～10mg/d，共10～14天。连续联合用药可以采用口服黄体酮胶囊100mg/d，地屈孕酮10mg/d，醋酸甲羟孕酮2mg/d，适用于年龄较长或不愿有月经样出血的妇女[54-55]。有关使用含孕激素宫内节育器保护子宫内膜的方法，安全性资料尚不充分。基于绝经期激素治疗重要的研究结果，孕激素对乳腺癌的不利影响越来越受到关注[56]。孕激素种类和剂量的选择均需在保护内膜和不增加乳腺癌发生率间平衡。与合成孕激素相比，口服黄体酮胶囊或与雌激素联合用药，不增加甚至降低乳腺癌的风险。另外，孕激素会减弱雌激素对血脂谱的有益影响，并增加乳腺胀痛，影响长期用药的依从性，尽管其可以放大雌激素对骨骼的保护作用和缓解潮热出汗的疗效，在推荐小剂量雌激素补充同时，尽量减少孕激素每日剂量或周期使用频率亦成为重要趋势。05子宫内膜病变①

子宫内膜不典型增生使用孕激素降低子宫内膜雌激素受体水平，抑制子宫内膜DNA合成，促进雌二醇向雌酮等活性较弱的雌激素转换，可能作用于垂体，影响LH分泌。常用的全身药物有：甲羟孕酮，250mg/次/d；甲地孕酮，160mg/次/d，一般采用连续用药。以3个月为一疗程，每完成一个疗程即刮宫或取子宫内膜作组织学检查[57]。根据对药物的反应，决定是否停止治疗或增减药量，也可放置左炔诺孕酮宫内释放环（曼月乐）。②

子宫内膜癌高效孕激素是一类内分泌治疗措施，采取人工合成纯孕激素对子宫内膜癌患者进行辅助治疗，对于激素依赖型的子宫内膜癌有着理想疗效[58]。具体用药种类及药物剂量，目前尚无统一的意见。但是需要符合两个原则。第一，剂量要大，每日的用量常须达到常规避孕剂量的10倍；第二，用药时间要长，持续一定的时间才会出现明显的反应，具体时间意见不一，多主张持续时间不应少于1年[59]。常用的孕激素类药物剂量和用法如下：甲羟孕酮或甲孕酮200～500mg，1次/d，肌肉注射或口服；甲地孕酮160～320mg，1次/d，口服；氯地孕酮20～40mg，1次/d，口服[60]。孕激素治疗因不良反应轻、安全性较高而为广大医生和患者所接受。常见的不良反应有轻度体液潴留、消化道反应和精神抑郁等。采用三苯氧胺（Tamoxifen）进行辅助治疗，可占据雌激素受体而起抗雌激素作用，同时也可刺激产生孕激素受体，从而有利于孕激素治疗，用法为20mg/次/d。参考文献[1]JewsonM，PurohitP，LumsdenMA.progesteroneandabnormaluterinebleeding/menstrualdisorders[J].BestPractice&Research.ClinicalObstetrics&Gynaecology，2020，69：62-73.[2]Graafde.Demulierumorganisgenerationinservietibus.LugduniBatavorum,ex.off.Hackiana;1672.[3]CornerGW.Theearlyhistoryofprogesterone.GynecolInvest1974;5:106e12.[4]StarlingEH.Croonianlecture:onthechemicalcorrelationofthefunctionsofthebody.Lancet1905;2:339e41.[5]CornerGW,AllenWM.Physiologyofthecorpusluteum,II:productionofaspecialuterinereaction(progestationalproliferation)byextractsofcorpusluteum.AmJPhysiol1929;88:326e99.[6]AllenWM,CornerWM.Physiologyofthecorpusluteum,III:normalgrowthandimplantationofembryosafterveryearlyablationoftheovaries,andundertheinfluenceofextractsofthecorpusluteum.AmJPhysiol1929;88:340e6.[7]AllenWM.PhysiologyofthecorpusluteumVI.Theproductionofprogestationalproliferationoftheendometriumofthematurerabbitbyprogestin(anextractofthecorpusluteum)afterpreliminarytreatmentwithoestrin.AmJPhysiol1930;92:612e81.[8]AllenWM.Mylifewithprogesterone.AmJObstetGynecol2005;193(4):1575e7.[9]AllenWM.Recollectionsofmylifewithprogesterone.GynecolInvest1974;5:142e82.[10]DiRenzoGC,FerrariA,JasonniVM,MassobrioM.Usodelprogesteronenellapraticaclinica.Rome:VerduciPbl;2001.[11]MaxsonWS,HargroveJT.Bioavailabilityoforalmicronizedprogesterone.FertilSteril1985;44:622e6.[12]NahoulK,DehenninL,SchollerR.Radioimmunoassayofplasmaprogesteroneafteroraladministrationofmicronizedprogesterone.JSteroidBiochem1987;26:241e9.[13]MorvilleR,DrayF,ReynierJ,BarratJ.Thebioavailabilityofnaturalprogesteronegivenbymouth.Measurementofsteroidconcentrationsinplasma,endometriumandbreasttissue.JGynecolObstetBiolReprod1982;11:355e63.[14]HargroveJT,MaxsonWS,WentzAC.Absorptionoforalprogesteroneisinfluencedbyvehicleandparticlesize.AmJObstetGynecol1989;161:948e51.[15]Sitruk-WareR,BricaireC,DeLignieresB,YanevaH,Mauvais-JarvisP.Oralmicronizedprogesterone.Bioavailabilitypharmacokinetics,pharmacologicalandtherapeuticimplications-areview.Contraception1987;36:373e402.[16]FitzpatrickLA,GoodA.Micronizedprogesterone:clinicalindicationsandcomparisonwithcurrenttreatments.FertilSteril1999;72(3):389e97.

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