再生障碍性贫血课件

再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)再生障碍性贫血再生障碍性贫血（AA）简称再障，是由于化学、物理、生物等因素造成的造血组织减少，造血功能衰竭，并以全血细胞减少为主要表现,临床以贫血、出血、感染发热为主要特征的一种疾病。病理变化主要是红髓向心性萎缩，被脂肪取代。分为急性和慢性两型，国外分为轻型和重型两型。概述：再生障碍性贫血(9)全国AA年发病率为7.4/10万，呈散发性，南北方无差异，老年人发病率较高，男女发病率无明显差别。再生障碍性贫血(9)化学因素物理因素生物因素其它因素再生障碍性贫血病因：

再生障碍性贫血(9)1、药物与化学品再生障碍性贫血(9)

可引起再障的药物和化学物品抗微生物药：氯霉素止痛药：保泰松、氨基比林抗肿瘤药：氮芥、环磷酰胺、氨甲喋呤抗甲状腺药：他巴唑、甲基硫氮嘧啶重金属药：金化合物、铋、汞化合物化学毒物：苯、甲苯、染料再生障碍性贫血(9)药物性再障有两种类型与剂量有关的药物毒性作用：达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如各种抗肿瘤药、苯。和剂量关系不大的过敏反应，后果较严重，最常见的是氯霉素，其他有砷剂，磺胺，他巴唑，保太松等。再生障碍性贫血(9)2、物理因素：电离辐射（X线、放射性核素）3、生物因素：病毒（如风疹、登革热、流感等，但最肯定的是肝炎病毒）。4、免疫因素：SLE、胸腺瘤，恶性肿瘤等免疫缺陷可合并AA。再生障碍性贫血(9)造血干细胞缺乏或缺陷造血微环境损伤免疫异常

再生障碍性贫血发病机理：种子、土壤和虫子学说再生障碍性贫血(9)造血干祖细胞缺陷——质和量异常CD34＋细胞减少造血微环境异常——骨髓“脂肪化”，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死免疫异常——T细胞亚群失衡，Th1、CD8+T、CD25+T

增高，造血负调控因子增多，髓系细胞凋亡亢进再生障碍性贫血(9)AA发病机理错综复杂，有时是单一因素所致，但更多的是复合因素致病，使治疗方法及疗效、预后差异甚大。再生障碍性贫血(9)主要的临床表现为贫血、出血、发热和感染，急、慢性再障上述临床表现可有轻重程度的不同。

再生障碍性贫血临床表现：再生障碍性贫血(9)据临床表现、发病缓急、实验室检查分为重型及慢性型再生障碍性贫血(9)急性型慢性型起病病情进展主要症状贫血出血症状感染网织红细玻骨髓病程及预后多急速迅速出血和感染严重范围广，程度重，内脏出血多见，较严重，常发生肺炎、坏死性咽喉炎，齿龈炎、败血症等0~0.5%增生减低，广泛而显著病程短，疗效差，多于1/2~1年内死亡多缓慢缓慢，较平稳贫血较轻多限于皮肤及粘膜，程度轻较少见，较轻，多发生于上呼吸道、口腔、肠道、皮肤等可以＞1%，但绝对数仍低于正常有代偿性增生的造血灶病程较长，治疗后病情可减轻或缓解

急性型和慢性型再障的特点比较再生障碍性贫血(9)①全血细胞减少②网织红细胞减少③白细胞分类中淋巴细胞比例相对增高④较多衰老退化细胞：多叶粒细胞，小血小板再生障碍性贫血实验室检查：血象血象再生障碍性贫血(9)再生障碍性贫血(9)髓象①红髓容量减少,由黄髓代替。②各系幼稚造血细胞减少，无巨核细胞。③非造血细胞比例相对增多（淋巴细胞，浆细胞，网状细胞，组织嗜硷细胞等）再生障碍性贫血(9)骨髓增生活跃成熟红细胞：有核细胞20－27：1每高倍视野有核细胞10－50个再生障碍性贫血(9)再生障碍性贫血骨髓象再生障碍性贫血骨髓象再生障碍性贫血(9)再生障碍性贫血(9)再生障碍性贫血(9)骨髓活检比抽取物涂片更精确，结果更可靠，诊断参考价值大，能全面反映骨髓组织情况及细胞增生情况再生障碍性贫血(9)25岁女性，来诊发现全血细胞减少

——再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)其他核素骨髓扫描、造血干细胞培养、铁动力学检查、T淋巴细胞分型等。再生障碍性贫血(9)根据1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议讨论，确定诊断标准如下：

1．全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。2．一般无肝脾肿大。3．骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者作骨髓活俭等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。4．能除外引起全血细胞减少的其他疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。5．一般来说抗贫血药物治疗无效。根据上述标准诊断为再障后，再进一步分析为急性再障还是慢性再障。

再生障碍性贫血诊断与鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)（一）急性再障（亦称重型再障I型SAA-I）的诊断标准

1、临床表现：发病急、贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。2、血象：除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项网织红细胞＜1％，绝对值＜15×109／L白细胞明显下降，中性粒细胞绝对值＜0.5×109／L血小板＜20×109／L3、骨髓象:多部位增年减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多。4、骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。再生障碍性贫血诊断与鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)（二）慢性再障的诊断标准:1、临床表现：发病慢、贫血、感染、出血较轻。2、血象：血红蛋白下降速度慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再为高。3、骨髓象：（1）三系或两系减少，至少一部位增生不良。如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例增多，巨核细胞明显减少；（2）骨髓小粒、脂肪细胞及非造血细胞增加。4、病程中病情恶化，临床血象及骨髓象与急性再相同，则称重型再生障碍性贫血Ⅱ型（SAA-Ⅱ）。再生障碍性贫血诊断与鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)再障需与下列疾病鉴别阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS）恶性组织细胞病

再生障碍性贫血鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）

本病主要的临床表现为慢性贫血，有全血细胞减少，如无血红蛋白尿发作，则与再障易混淆，尤其是有些病例造血功能低下，更与再障的骨髓相似。但PNH是造血功能低下并生成带有PNH缺陷的红细胞，其Ham试验、糖水试验、尿含缺血黄素试验均阳性，而再障则为阴性，借此可鉴别。

再生障碍性贫血鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)

骨髓增生异常综合征（MDS）

难治性贫血（RA）主要症状为慢性贫血，血中全血细胞减少，也可有其中一项或任两项减少。白细胞分类计数可见幼稚粒细胞，成熟粒细胞过度分叶；血片中可出现有核红细胞，成熟红细胞大小不均，畸形等；血小板可出现巨型、畸形和异常颗粒。骨髓象示增和明显活跃，尤以红系增生为著、粒、红、巨核细胞有病态造血现象，有别于再障。难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）：本病血片中可出现幼稚细胞，骨髓中原始或幼稚细胞增多，有病态造血现象。临床上感染较多见，肝、脾肿大较多见，可与再障区别。再生障碍性贫血鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)恶性组织细胞病：本病可有全血细胞减少，但患者多有高热，出血现象严重，有时肝、脾、淋巴结肿大。骨髓检查有异常组织细胞可与再障鉴别。此外还应与急性造血功能停滞、急性骨髓纤维化、粟粒性结核及其他各种全血细胞减少的疾病相鉴别。再生障碍性贫血鉴别诊断：再生障碍性贫血(9)支持治疗中医中药治疗近代医学对急慢性再障的治疗

再生障碍性贫血再生障碍性贫血治疗：再生障碍性贫血(9)再生障碍性贫血再障治疗·支持治疗：输血的适应证：当再障贫血严重，一般血红蛋白＜60g／L以下，且出现循环系统、神经系统、消化系统功能异常时，如心悸、头晕等症，就应当输浓缩红细胞。感染和出血的防治：感染和出血是本病常见的死亡原因，当感染时，应注意感染部位及病原，给予足量且足够时间的抗生素。平时注意口腔清洁，适当限制探视人员，减少感染机会，严重出血血小板计数＜20×109／L，为防止内出血需输血小板。再生障碍性贫血(9)我国当前中医中药治疗再障多伴是中西医结合，而中医中药的治疗效果是得到充分肯定的，慢性再障多是补肾填精益髓，而急性再障多用益气养阴清热解毒。再生障碍性贫血中医中药治疗·辩证施治：再生障碍性贫血(9)近代医学对急慢性再障治疗方法不同

慢性再障的治疗：1、雄性激素2、硝酸士的宁3、氯化钴4、肾上腺皮质激素5、脾切除术重型再障的治疗：1、免疫抑制剂2、造血生长因子3、骨髓移植4、胎肝造血细胞移植及输注5、脐血输注再生障碍性贫血近代医学对再障治疗：再生障碍性贫血(9)1、雄性激素：医科院血研所自1959年开始以睾酮治疗再障，该所初期多用丙酸睾丸酮肌注，50～100毫克／d，少数病人用甲基睾丸酮舌下含化，疗程6个月以上，疗程长，剂量较大，疗效较好。近几年来已有多种睾酮的问世，主要为增加蛋白合成作用，减少性激素作用，如：羟甲烯龙0.25～4mg/(kg.d)，去氢甲睾酮10毫克，每日3次，司坦唑醇2mg，每日3次，皆为口服。口服的雄激素如甲睾酮、去氢甲睾酮、司坦唑醇，都易发生肝脏损害，用药时要慎重。此激素作用于肾脏，使肾脏分泌红细胞生成素（EPO）增加，促进造血。还可直接作用于造血干细胞和祖细胞，包括BFU-E、CFU-E、CFU-GM，但对CFU-Meg的作用还未肯定，这和临床用雄激素后易升血红蛋白，白细胞，而不易生成血小板的现象是一致的。雄刺激造血，可能是通过受体（细胞内）的作用，骨髓的红系、粒系及淋巴细胞都有雄激素受体，而以红系细胞受体最多，临床上慢性再障造血细胞受体较多者预后较好。也有用大力补5～10mg，日3次，安雄40mg，日2次，达那唑200mg，日3次，复方长效睾丸酮注射液（巧理宝）含睾酮250mg肌肉注射，每周2次。

再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)2、肾上腺皮质激素：医科院血研所自1957年应用泼尼松治疗再障，剂量为20～30mg/d，疗程数周，使1／6的患者血象进步，但不能使患者缓解，疗效不持久，停药后血红蛋白下降，有下述情况的再障患者可用激素，出血倾间严重以其他方法治疗无效，小儿再障应用雄激素，易使患儿骨骼提早骨化，防碍其生长发育，此时加用肾上腺皮质激素，以拮抗雄激素的副作用。这类激素可抑制免疫功能，增加严重感染的危险。再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）

单克隆抗T细胞抗体环孢菌素大剂量甲泼尼松大剂量免疫球蛋白再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)免疫抑制剂●ATG或ALG抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG），是用人胸腺导管淋巴细胞或胸腺淋巴细胞免疫兔、马、猪等动物而制成的一种抗血清，主要为IgG，针对T细胞介导的免疫作用，是目前治疗急性再障的主要方法。ALG（或ATG）0.5～1.0mg/kg.d，肌肉注射。马ALG（或ATG）7～20mg/kg.d，加氢化可的松100～200mg，加入0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液500ml静脉滴注，疗程4～5天，亦可用7天至10天或更久。无效（用药2～3个月）或有效而复发者可使用第二个疗程，但须更换另外动物的制剂，以防发生过敏。治疗期间患者应保护性隔离，口服不吸收抗生素，以减少外源性和肠道感染的机会。为补尝ATG或ALG所引起的血小板消耗可输血小板，为预防过敏反应和血清病应使用肾上腺皮质激素2～4周及抗组织胺类药物。本药可单独应用，也可与雄激素或其他免疫抑制剂合用。近20余年欧美主要文献报道用ALG或ATG治疗再障1300例，有效率30％～90％不等，大多为50％左右。一般应用该药1～3个月出现疗效，复发率为10％。再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)免疫抑制剂●ATG或ALG我国1984年武汉第五医院首先报道应用猪的ATG治疗15例急性再障，7例获得显著效果。医科院血研所自1993年应用猪或兔ATG加用司坦唑醇、胎肝输注和中药治疗先后治疗45例，总有效率为52.2％；7年生存率为46.7％，有效病例中位存活期58个月。认为治疗后一月内网织红细胞＞10×109／L，中性粒细胞＞1.０×109／L。TS细胞降至治疗前的20％以下者予后好。副作用：1）超过敏反应，表现为ATG滴注时患者发热、畏寒、寒战，发生率为60％；2）血清病，见于开始ATG后1～2周，表现为关节疼，发热、颌部疼或胸背痛、皮疹、水肿、蛋白尿等。发生率为43％；出血，由于血小板消耗之故，发生率约30％；3）其他少数患者低血压等高血压或溶血反应等。再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)免疫抑制剂●ATG或ALG作用机理：ATG通过它对免疫淋巴细胞的特殊毒作用，解除对造血干细胞的抑制，从而促进造血干细胞的分化，增殖，使造血恢复。也有人认为ATG治疗再障是通过免疫刺激作用。医科院血研所经ATG治疗有效的病例TH、TS、NK细胞增加，TH／TS改善，支持ATG的免疫调节作用。急性再障应用ATG或ALG后的晚期血液学合并症，文献报告370例用ATG或ALT治疗后其中32例发生了PNH，25例发生了MDS或急性白血病。发生PNH时间为治疗后的0.5～7.5年平均3年。发生MDS的时间为ATG治疗后2.5～7.5年，平均4.6年，发生AML的时间为ATG治疗后2.8～7.6年平均5.0年。再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)单克隆抗T细胞抗体：单克隆抗T细胞抗体特异的与T细胞起反应，而对造血干细胞无毒副作用，而用来治疗急性再障。国外用的抗体有T～101、OKT～3、OKT～10，T～101剂量为0.5～5mg，连用9天，有的病例并用羟甲烯龙，共治疗17例，1例部分缓解，个别病例存活15个月，存活期延长。第七次全国血液学会上山东大学二院郭成山用抗人CD3T淋巴细胞单克隆抗体治疗重型再生障碍性贫血11例，其中SAA-Ⅰ5例，SAA-Ⅱ6例，药品为鼠源性抗人CD3单抗，首先予以甲基泥尼松龙1mg/kg静脉滴入，并适当应用抗组织胺药，CD3单抗5mg壶入，30min后给予氢化可的松100mg静脉滴注，每日一次，10d为一疗程。用药期间，加强监护和支持对症治疗；停用CSA等免疫抑制剂，疗程完毕3d后方可使用。随访3个月～12个月，中位数6.5个月。结果：单抗治疗期间，无一例死亡，主要不良反应为全部病例均发热，体温达38.2～42℃，4例出现胸闷、呼吸困难。3例达CR，4例达PR，3例明显进步，1例出院后死于感染。实验室指标：血象中性粒细胞平均升高0.73×109／L，血红蛋白平均升高44克／L，血小板平均升高52×109／L；骨髓象，增生极度低下1例，低下2例，活跃6例，明显活跃2例，T淋巴细胞群CD4／CD8比值由治疗前的1.09±0.32上升为1.41±0.46。结论，抗人CD3T淋巴细胞单抗特异性强，对重型再障的疗效较快，有效率高。属异种性蛋白，发热反应常见，但较ATG致命性的不良反应可能较少发生。

再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)环孢菌素：自1984年开始应用环孢素治疗SAA，作用为抑制T细胞生成白介素-2（IL-2），防止IL-2激活毒性T细胞。环胞菌素也可封闭激活的T细胞表达IL-2受体，抑制T细胞生成干扰素γ，但不影响T细胞生成GM-CSF。体外实验表明，低浓度环孢素能促进CFU-GM、BFU-E生长，而超高浓度则使CFU-GM减少50％，而T淋巴细胞则随环孢素浓度的增加而减少。剂量为0.4～5mg/kg.d，口服，维持血清药物浓度300～500mg/L，疗程三个月至六个月，15％～75％的病例有效。第七次全国血液学会上报告统计81例，总有效率50％～80％，杨崇礼总结国内49例，其中SAA-Ⅰ和SAA-Ⅱ共35例，慢性再障14例，多为合并用药，有效率在50％左右。副作用主要为肝、肾毒性、多毛症，胃肠道反应，牙龈增生等。由于肝、肾毒性严重，剂量以3mg/kg.d为宜。

再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)大剂量甲泼尼松：剂量为20～30mg/kg.d，静脉滴注，连用3d，以后每隔4～7d剂量减少一半，减至1mg/kg，随后酌情用维持量。也有的作者连用14d，聚然停药。有效率约为20％，少数SSA-Ⅰ或SAA-Ⅱ在合并其他药物治疗时可以缓解或基本治愈。主要副作用为感染，此外尚有高血压，低血钾、高血糖、水潴留等。大剂量免疫球蛋白：其作用为阻断巨噬细胞的FC受体与带有抗体的血细胞结合，使血细胞不致被清除，一般剂量为0.5～1.0g/kg，静脉滴注，连用5d，可使患者血象改善。应用免疫抑制剂时多以ATG／ALG或环包素为主，再加雄激素。注意保护肝、肾，减少胃肠道反应，及时处理发热，血清病反应，究竟单用好，还是合并用药，文献上尚无定论。

再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)造血细胞生长因子：治疗急、慢性再障皆可应用，但由于价格昂贵，多用于重型再障的治疗较为合适。1、白细胞介素-3（IL-3）2、粒-巨噬集落刺激因子GM-CSF粒系集落刺激因子G-CSF3、红细胞生成素（EPO）再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)1、白细胞介素-3（IL-3）：IL-3是糖蛋白，能促进多能造血干细胞及多种祖细胞的生长，且能增强成熟粒细胞的功能，国外已开始应用。Gamser等治9例，7例为急性再障，剂量为250～500mg（m2.d），皮下注射，疗程15天。疗效为1例血小板增加，4例网织红细胞增加，8例白细胞增加，2例骨髓增生程度改善，但疗效不能持久。副作用为头疼、低热、面颊潮红等。2、粒-巨噬集落刺激因子GM-CSF，粒系集落刺激因子G-CSF：GM-CSF的量为8～64mg/k.d，皮下注射或静脉滴注，疗程多为14天，也可增至28d；G-CSF为5～10mg/kg.d，皮下注射或静脉滴注，疗程为14天，也可减量后维持数月。部分患者血中粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞增加，骨髓增生程度改善但红细胞、血小板多无增加。副作用为无力、发热、肌肉痛、头疼、骨疼、恶心、呕吐及腹泻等。疗效不能持久，停药后血象恢复至治疗用药前水平。3、红细胞生成素（EPO）：虽然再障血清EPO水平增加，但仍有些作者试用大剂量EPO治疗再障，开始剂量为3000U，以后增加，可增至12000U，每周3次，静脉滴注，应用数周至数十周后，有的患者血红蛋白增加。

再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)骨髓移植：国外自1961年初次给再障患者输同基因骨髓而救活了患者，以后相继开展了这方面的工作。至今骨髓移植治疗再障的病例文献报告已有800余例。其中30％～50％的患者输入的骨髓能够生长，五年存活率为57％±4％。供髓者为患者HLA组织配型相同的兄弟姐妹，如为同卵孪生兄弟姐妹则更为理想，但这种机会实际上很少。输骨髓后，为防止移植物抗宿住病（GVHD）可间歇应用甲氨蝶呤。输入骨髓细胞量为（0.9～14.2）×108／kg。本病骨髓移植后最初3个月死亡率最高，多死于移植物排斥（发生率5％～70％）或移植物抗宿住病（发生率约为80％）。由于骨髓移植耗费大量人力、物力。且不易找到HLA组织配型相近的供者，应严格掌握适应症。对急性再障，年龄小于30岁，移植前未输过血及少输血者，确诊后3个月进行移植为好。再生障碍性贫血再生障碍性贫血(9)胎肝造血细胞移植及输注：胚胎发育期间，肝、脾都是造血器官，4－5个月胎龄的人胎肝中含有大量的造血干细胞，而T细胞不足1％，其免疫功能还未成熟，引起GVHD也轻。国内外都有胎肝细胞治疗再障的报道，有效者多用暂时性