心血管药理-二十碳烯酸的药理学

廿碳烯酸一、历史VonEuler(30’)在人精液中发现前列腺素(prostaglandins，PGs)。Bergstrom(1947)纯化了PG，首先分离并鉴定了PGE和PGF的结构。Hamberg等(1975)鉴定了来自血小板的thromboxanA2(TXA2)，具有收缩血管和促血小板聚集的作用。廿碳烯酸Moncada和Vane等(1976)

证明前列环素(prostacyclin,PGl2)具有舒张血管和抗血小板聚集的作用。Johnson发现PGl2来自血管内皮细胞。

廿碳烯酸Samuelsson(1979)等证明慢反应物质(slowreactingsubstanceofanaphylaxis，SRS-A)是花生四烯酸(arachidonicacid，AA)经脂氧酶代谢生成的白三烯(leukotrienes，LTs)：具有收缩平滑肌，增加血管通透性，诱发哮喘等作用。进而发现12-及15-脂氧酶代谢产物。

廿碳烯酸

PG、氢过氧廿碳烯酸(hydroperoxyeicosatetranoicacid，HPETE、5-、12-或15-HPETE)、羟基过氧化廿碳烯酸(5-、12-或

15-hydroxyeicosatetranoicacid,HETE)

和白三烯类(LTs)统称廿碳烯酸

(eicosanoids)

或前列腺素类(prostanoids)。VaneandSamuelsson获Nobel生理或医学奖(1982)。

二、廿碳烯酸的代谢

(一)结构和分类PG的基本结构为前列烷酸，由一个五元环和二条侧链组成的20碳脂肪酸HPETE、HETE和LTs是非环状化合物，LTs含3个不饱和键、有A、B、C、D、E、F、G、H、I等组。前列腺素（prostaglandin,PG）PGE2PGF2a

（二）代谢

内源性廿碳烯酸由细胞膜中的磷脂经磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)分解产生花生四烯酸(arachidonicacid，AA),经环氧酶(cyclooxygenase,COX)及脂氧酶(lipoxygenase，LOX)的作用形成。5-、12-或15-HPETE代谢产物：LTA4,LTB4LTC4,LTD4andLXA4,LXB4肝、肺、血小板是PG代谢的主要场所。

COX的两种同工酶COX-1：原生型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠黏膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道黏膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。COX-2：诱生型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成。原生型COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃黏膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症：红、红、肿、痛地塞米松抑制炎性刺激PGs诱生型COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX-1和

COX-2不同作用NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少诱生型：致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用治疗或不良反应用原生型：生理作用

MetabolismofArachidonicAcid

Phospholipids

phospholipaseA2

glucocorticoids

lipoxygenase

Arachidonicacid

COX

NSAIDs

5-HPETE

PGG2

PGI2synthetase(vascularendothelium)

PGH2

iosmerasereductaseTXA2synthetase(platelet)

leukotriensPGI2PGE2PGF2αTXA2

TXA2/

PGl2TXA2t1/2仅30秒，代谢产物TXB2PGl2t1/23分钟，代谢产物6-keto-PGF1α

主要的PG和TX的正常值6-keto-PGF2α22.9±6.3pg/mlTXB276.3±48.1ng／LPGE215.9±12.0ng／LPGF2α300±180ng／L

PGD2

3～6ng／2x108血小板

主要的受体亚型及功能

受体血小板平滑肌天然第二信使

亚型聚集张力激动剂

DP-PGD2GscAMP↑EP1+PGEPGF2α

IP3／DAG／Ca2+EP2-PGEGscAMP↑EP3+／-+PGEcAMP↑↓FP+PGF2αGqIP3／DAG／Ca2+IP--PGI2

cAMP↑TP

+TXA2PGH2cAMP↓

IP3／DAG／Ca2+TPβ+TXA2PGH2

cAMP↑(PGD2PGF2。)TheBiologicalActivitiesofDifferent

MetabolitesofAAPGI2:vasodilatationhyperalgesia，

inhibitplateletaggregationTXA2:plateletaggregationandvasoconstriction.TheBiologicalActivitiesofDifferent

MetabolitesofAAPGE2:induceinflammationcausefeverandpain.causevasodilationandhyperalgesia.PGF2α:bronchoconstrictionandvasoconstriction.TheBiologicalActivitiesofDifferent

MetabolitesofAALTs:allergy,leukocytechemotaxis，

increasevascularpermeability，

induceinflammationandbronchoconstriction.四、PG的心血管药理作用

（一）PG的心血管作用

作用增强抑制

血管收缩

TXA2PGF2。SRS-APGI2PGE2PGD2支气管收缩SRS-ALXA1TXA2PGF2。PGE2PGI2血栓形成

TXA2

PGI2PGD2PGE2血管通透性

PGI2SRS-APGE2白细胞趋化

LTB4LXA2淋巴细胞增殖

LTB4

PGI2PGE2

(二)PG与cAMP的关系PG在大多数组织中的生物学作用，是通过与细胞膜上特殊PG受体结合，影响细胞内cAMP的水平而发挥作用。

主要的受体亚型及功能

受体血小板平滑肌天然第二信使

亚型聚集张力激动剂

DP-PGD2Gs,cAMP↑EP1+PGEPGF2α

IP3／DAG／Ca2+EP2-PGEGs,cAMP↑EP3+／-+PGEcAMP↑↓FP+PGF2αGqIP3／DAG／Ca2+IP--PGI2

cAMP↑TP

+TXA2PGH2cAMP↓

IP3／DAG／Ca2+TPβ+TXA2PGH2

cAMP↑(PGD2PGF2。)TXA2andPGI2PGl2能激活血小板腺苷环化酶(AC)，使血小板内cAMP浓度升高，cAMP使血小板颗粒膜上的蛋白质磷酸化，颗粒膜对Ca2+的吸收增加，使血小板胞浆内游离的Ca2+降低，从而抑制血小板聚集。TXA2降低血小板的cAMP浓度，促血小板聚集。PGE2、PGF2

亦使细胞内cAMP升高。

(三)PG对心、脑、肺、肾血流量的影响PG调节血管张力，在生理条件下，参加心、脑、肺、肾等器官的血流量调节，在病理状态下发挥重要作用。

PGl2扩张血管，增加冠脉、肾、肺血流，PGAl、PGE、PGH2、PGE2也有类似作用。TXA2收缩血管，减少器官血流，PGF2。也收缩肾血管，升高血压。

(四)PG对血压的影响在调节血压的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)和激肽释放酶-激肽系统(KKS)，PG发挥重要作用。PGI2、PGE有降压作用，对高血压有一定效果。

PG的调节血压的机制

1．直接作用于血管平滑肌；2．维持肾脏血液动力学的稳定；3．调节水和电解质代谢，PG扩张肾血管，增加肾血流和肾滤过率，抑制髓袢升支对Na+的重吸收。4．与血管活性物质相互作用：

(1)激肽

(2)血管紧张素Ⅱ(3)NE

（五）PG对心脏的影响

PGl2有保护心脏和抗心律失常的作用，可能与抑制血小板聚集、稳定溶酶体膜和维持局部缺血心肌细胞内cAMP有关，亦可能与增强缓激肽作用有关。

(六)PG对血小板的作用TXA2、PGG2、PGH2和PGF2α促进血小板聚集。PGl2、PGE和PGD1抑制血小板聚集。

机制1．PG系统血小板膜上存在PGl2、TXA2受体，通过cAMP和Ca2+发挥作用。2．AC系统促进Ca2+的摄取，降低胞浆中Ca2+，抑制PLA2和COX，使TXA2合成减少。3．Ca2+-Calmodulin在钙调素作用下，Ca2+参与血小板的聚集、释放反应，激活PLA2，抑制AC，促进血小板聚集。

四、PGl2／TXA2平衡与心血管病

(一)动脉粥样硬化与血栓形成损伤学说：血管内皮损伤，循环中的血小板粘附在受损的血管壁局部，血小板释放PGG2和PGH2，经TXA2合成酶转化成TXA2，引起血小板聚集和血管收缩。如内皮损伤严重，失去PGl2生成能力，内皮细胞增生，引起内膜层变厚，同时伴有脂质沉积，组织坏死等，直至形成动脉粥样硬化。

多不饱和脂肪酸制剂二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)

抑制花生四烯酸代谢，EPA产生TXA3和PGl3，TXA3不引起血小板聚集，而PGl3与PGl2作用相近。γ-亚麻酸是n-6系列，在体内可产生TXA2和PGl2，对心绞痛和心肌梗死有一定作用，但不如α-亚麻酸(n-3)。

（二）冠心病、心绞痛和心肌梗死

TXA2／PGl2失衡与冠心病、心绞痛、心肌梗死有关。缺血心肌TXA2主要来源于白细胞和血小板，心脏的PGl2主要在冠脉内皮细胞产生。TXA2促血小板聚集，收缩血管，加重内皮损伤。

冠心病、心绞痛和心肌梗死PGl2保护缺血心肌，与直接扩张血管，抑制血细胞趋化，抑制血管活性物质引起的血管通透性增加，抑制中性粒细胞溶酶体释放及超氧阴离子的释放。另外能抑制脂氧酶，减少LTs产生。

（三）缺血性脑血管病和脑损伤

脑缺血或脑损伤时PGs升高，可能发挥病理作用。1.PGH2、PGG2、PGF2α、TXA2、LTB4、

LTD4、LTC4等收缩血管，部分PGs促进血小板聚集，增加血管通透性。(1)使脑血管收缩，局部血流减少，加重脑缺血；(2)促血小板聚集，并释放5-HT和CA等物质；(3)增加毛细血管通透性，血浆内容物外渗，(4)细胞内cAMP减少，cGMP增加，能量代谢障碍。2．氧自由基形成，损伤生物膜。

花生四烯酸代谢途径

Ca2+

磷脂酶A2

膜磷脂

AA

PGs、LTs

O2.-环氧酶、脂氧酶

五、前列腺素类药物的药理

(一)环氧酶抑制剂(COXI)

环氧酶(cyclooxygenase，COX)Ⅰ型：原生型环氧酶(constitutivecyclooxygenase，COX-1)具有生理意义，合成TXA2收缩血管，促血小板聚集，合成PGl2与此相反。

环氧酶(cyclooxygenase，COX)Ⅱ型：诱生型环氧酶(induciblecyclooxygenase，COX-2)：具有病理意义，炎症释放的细胞因子激活COX-2诱导蛋白酶与致炎PGs合成，加重炎症反应。COX-2在内皮细胞，成纤维细胞，巨噬细胞产生。ComparisonBetweenCOX-1andCOX-2

COX-1COX-2production

constitutiveinduciblefunctionphysiological：pathological：protectionofthegastricmucosafacilitate

regulationofplateletaggregationinflammatoryregulationofrenalbloodflowresponseregulationofperipheralvascularcausefeverand

resistancepain

COXInhibitorsCOX-1抑制剂吡罗西康﹥阿司匹林﹥吲哚美辛﹥布洛芬﹥美洛西康﹥双氯芬酸﹥萘普生﹥尼美舒利COX-2抑制剂塞来西布﹥尼美舒利﹥美洛西康﹥吡罗西康﹥双氯芬酸﹥吲哚美辛﹥萘普生﹥布洛芬﹥阿司匹林

COXInhibitors小剂量阿司匹林（75mg/d）抑制血小板的COX。阿司匹林与吲哚美辛对COX-1和COX-2均有抑制作用，但对COX-1抑制作用强。现研究COX-2选择性高的抑制剂用于抗风湿。苯磺唑酮也是COX抑制剂。

COX-2抑制剂的新问题COX-2选择性抑制剂“万络”

(罗非昔布，vioxx，rofecoxib)是默沙东公司1999年推出的一种抗风湿性关节炎药物，胃肠道的副作用小。2004年12月默沙东MERCK公司开始在全球范围内回收治疗关节炎药物万络，该药可增加服用者心脏病和中风几率。据美国FDA药物安全部公布，大剂量的万络服用者与不使用的人相比，患心肌梗死和心脏猝死的危险增加了3倍，但该研究也承认，这一结果由于病历的绝对数非常少而有局限性。（二）TXA2合成酶抑制剂(TXSIs)和TXA2受体阻断剂

(TXRBs)

TXA2合成酶抑制剂(TXSIs)和TXA2受体阻断剂

(TXRBs)TXSIs：达唑氧苯(dazoxiben)，UK38485(dazmegrel)，

CGSl3080，OKYl581，OKY046，CV4151，

U6557A，R68070TXRBs：

AH23848，GR32191，BMl3177，

BMl3505，SQ28668，CI192605TXA2合成酶抑制剂临床应用疗效

不一致的原因(1)对TXS抑制的半衰期短，故对TXA2的抑制作用不够强、久；(2)PGG2、PGH2具有和TXA2相同的促血小板聚集活性；(3)应用TXSI后血浆中PGE2浓度升高，它能强力反转PGl2和PGD2的抗血小板聚集活性。

TXSIs、TXRBs和COX-l作用比较

功能TXRBs

TXSIs

COX-l

抗血小板聚集作用+？+拮抗TXA2／PGH2活性+--抑制PGH2合成--+抑制TXA2合成-++抑制PGl2合成

--+（三）PGl2同类物在心血管病中的应用

PGl2在pH10.5溶液中稳定48h，人工合成的有7-氧-PGl2钠。依洛前列素(iloprost,ZK36374)

是PGl216-甲基-18-乙炔类似物，具有与PGl2等强度作用。依前列醇(epoprostenol)和西卡前列素（cicaprost）作用比iloprost更强。依前列醇钠(epoprostenol,cycloprostin,PGI2)作用：是活性最强的Pt聚集内源性抑制物，并抗血栓形成及扩血管（A）。作用快、短（5min）。机制：与Pt膜特异受体相互作用，激活AC，促进cAMP

生成。应用：1.体外循环防微血栓形成和出血倾向。2.气雾吸入法治疗肺动脉高压。不良反应：低血压。依洛前列素

(iloprost,ciloprost,ZK36374)特点:1.抗血小板作用强于扩血管作用；2.可静滴或口服,消除t1/2为30min