新型抗凝药物研究展望

新型抗凝药物研究展望静脉血栓栓塞症（VTE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心、肺血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环淤滞房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素凝血因子同义名称生理作用病理表现Ⅰ纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长Ⅲ组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长Ⅴ易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子ⅤⅦ前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病Ⅸ血浆凝血活素成分同上缺乏时患血友病乙Ⅹ斯多特－拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏时患血友病丙Ⅻ接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成

各种凝血因子的生理作用及病理表现

Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

Ⅺa

Ⅲ

Ⅸ

Ⅸa

Ⅶa

Ⅶ

Ca2+ⅧⅩ

Ⅹa

Ⅴ

Ca2+

Ⅱ

Ⅱa

(凝血酶原)

(凝血酶)

纤维蛋白原

纤维蛋白血液凝固过程内在凝血途径外在凝血途径

抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）蛋白C

(Protein

C,抗凝蛋白C)

ATⅢ

由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝

抗凝物质

抗凝药物的发展简史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitorsATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径10普通肝素并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200840年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200880年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-117516低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物…理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426组织因子内源性凝血途径

Xa因子－理想的作用靶点Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响正常的止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThromb

Haemost2004;2:61280年代磺达肝癸钠发现1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175磺达肝癸钠借助抗凝血酶间接抑制Xa因子－只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9%vs.

3–5.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组

(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra®.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082000-2008IIa、Xa口服抑制剂进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2006希美加群年因为肝脏毒性而撤市2000年阿加曲班

--直接IIa抑制剂化学合成类药物，精氨酸衍生物。分子量小，为527，直接进入血栓内部灭活凝血酶不受年龄、性别、肾功能影响肝脏代谢，粪便、胆汁排出较少药物干扰作用无免疫源性，批准用于HIT、肾功能不全用药静脉注射，半衰期45分钟，持续静脉应用，目前少量临床对比研究2008年达比加群

--直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原达比加群

--直接IIa抑制剂前体药物达比加群酯（dabigatran

etexilate）在体内完全转化成活性成分达比加群（dabigatran)终末消除半衰期：

14–17小时生物利用度：3.5–6.5%与食物之间无相互作用主要通过肾脏清除(80%)达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似达比加群III期临床试验的汇集分析RE-MODEL:全膝关节置换术;40mg依诺肝素一日一次RE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素30mg一日两次RE-NOVATE:全髋关节置换术;40mg依诺肝素一日一次依诺肝素方案达比加群(220mg)相对危险,*(95%CI)总VTE,%20.321.31.05

(0.87−1.26)重大VTE,%3.33.00.94

(0.61−1.44)大出血,%1.41.40.94

(0.51−1.75)DatafromWolowaczSEetal.Thromb

Haemost2009;101:77–85.*RandomeffectsanalysisATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082008年利伐沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s利伐沙班–直接Xa抑制剂利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xarelto®)

通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特异性、竞争性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThromb

Haemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子与利伐沙班的复合物利伐沙班具有可预测的药代动力学性质生物利用度高

(10mg，接近100%)快速起效（给药后2－4小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期7－11小时（≥60岁老年人：11－13小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄2/3以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4及P－gp的底物）多次给药后无蓄积

无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测Kubitza

etal.

EurJClin

Pharmacol2005;

Clin

Pharmacol

Ther2005;Blood2006;Weinz

etal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug利伐沙班可以固定剂量给药基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量：

年龄(研究范围：18–94岁)

性别

体重(研究范围：37–173kg)

轻－中度肾功能损害(50–80

ml/min,轻度损害;30–49ml/min,中度损害)

轻度肝损(Child–PughA)Kubitza

etal.

JClin

Pharmacol2006;

Blood2006;Halabietal.Blood2006;

Mueck

etal.

Clin

Pharmacokinet

2008利伐沙班RECORDIII期系列临床研究

全髋关节置换和全膝关节置换术后VTE预防全世界12,734名患者，每日一次利伐沙班10mg与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次5周全髋关节置换利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次

10–14days，随后给予安慰剂全膝关节置换利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素40mg每日一次

10–14天全膝关节置换利伐沙班10mg每日一次

10