放射治疗的临床应用和肿瘤放疗进展

放射治疗的临床应用和肿瘤放疗进展博士后、教授、主任医师、博士生导师中华医学会放射肿瘤学分会委员中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员新疆放射治疗质量控制中心主任委员新疆维吾尔自治区重点实验室--肿瘤学实验室主任新疆维吾尔自治区重点学科--肿瘤学学科带头人英国牛津大学临床医学院客座研究员新疆医科大学附属肿瘤医院放疗中心主任新疆医科大学第三临床医学院放疗教研室主任《中华放射与防护杂志》编委《中华放射肿瘤学杂志》编委

2012年全球最多人罹患的3大癌症为肺癌、乳癌、大肠癌致死率前3名的癌症是肺癌、肝癌、胃癌每年全球有420万人死于癌症中国的癌症在2012年的发病几乎占全球的一半，高居首位1.JemalA,etal.CACancerJClin2011;61(2):69-90.2.ZhengR,etal.ChinaCancer2012;21(1):1-12.2008年新发中国肿瘤患者占世界肿瘤患者比例020000040000060000080000010000001200000140000016000001800000食道癌胃癌结直肠癌肝癌肺癌乳腺癌中国以外世界中国52.1%58.8%27.0%35.6%51.2%46.5%

中国肿瘤发病率占世界肿瘤发病率的比例

中美肿瘤发病率与疗效的比较GLOBOCAN.2012;中国肿瘤登记年报.2012近五年我院收治初治恶性肿瘤例数RaditheOncol2005:55%患者可以治愈手术贡献度为49%放疗贡献度为40%70%患者需接受放疗化疗贡献度为11%45%患者可以治愈，手术治愈占22%、放疗18%、化疗为5%主要治疗肿瘤手段的地位RadiothOncol2005不同治疗手段对肿瘤治愈的贡献手术(49%)放疗(40%)化疗(11%)手术放疗化疗TubianaM,EurJCancer1997

肿瘤放射治疗学用放射性核素所产生的α、β、γ射线；或Х线治疗机和各类加速器所产生的不同能量的Х线；各类加速器所产生的电子束、质子束、中子束、负π介子束以及其他重粒子束等治疗恶性肿瘤的一门科学。放射治疗手段在恶性肿瘤治疗中的应用约

60%~80%的恶性肿瘤病例需用放射治疗约

75%~80%头颈部的(良)、恶性

肿瘤病例需用放射治疗放射物理研究放射治疗设备的结构、性能各种射线的特点及其应用、治疗计划设计质量保证和质量控制目的是指导临床如何选择放射线的种类；如何得到最合理的照射剂量的分布；如何保证放射治疗计划的顺利执行等。放射治疗的组成肿瘤放射生物学研究射线治疗肿瘤的机制探讨照射后正常组织及肿瘤效应的过程及机制提高肿瘤放射治疗后的疗效降低正常组织细胞放射性损伤等。放射治疗的组成放射治疗学临床常见肿瘤放射治疗的适应证和禁忌证放射治疗原则、射野、剂量肿瘤放射治疗前的预处理和放射治疗的毒副作用肿瘤急症治疗的相关知识。放射治疗的组成放射治疗的优势

放疗适用范围广泛，几乎可用于全身各部位的肿瘤。对接受治疗的患者自身条件要求不高：很多年龄大、体质羞、既往已经多次手术等原因不能耐受其他治疗的患者仍可接受放疗。疗效确切，方法可靠，既可单独应用，也可以与手术、化疗联合应用。治疗过程简便，治疗时痛苦小，易被患者接受。治疗副作用相对较小，可以避免手术造成的麻醉意外、输血反应、术后感染或化疗造成的脱发、呕吐等副反应。为非创伤性治疗，早期肿瘤的单纯根治性放疗在消灭肿瘤的同时，可以保留器官的生理功能。放射治疗的优势

术前放疗可以在不影响手术的前提下提高手术的切除率，在不影响疗效的前提下提高器官的保存率。术后放疗可以降低局部复发率，提高生存率。放射治疗的优势

放射治疗的劣势放射治疗设备比较昂贵，治疗费用较高。放疗过程是一个工作团队密切协作的过程，对各部分工作人员素质要求高，需要有合格的放疗医师、放射治疗物理师、放疗工程师和熟练的放疗技术人员。放射治疗周期长，一般需1～2个月。放疗是把“双刃剑”，如果适应证掌握不好，会出现较多的放射并发症，甚至引起部分功能丧失。同手术一样，放疗也属于局部治疗，对大多数中晚期肿瘤患者，单用放疗效果多不够理想。放射治疗的劣势放射治疗的分类

放射源与病

变的距离

治疗目的

放射治疗

远距离治疗

近距离治疗

根治性放疗

姑息性放疗

放射治疗的适应症头颈部肿瘤：鼻咽癌、转移性脑瘤、垂体瘤，喉声门癌的早期病例与手术效果等同，中晚期可与手术配合治疗。消化系统肿瘤：食管癌、直肠癌的放疗或配合手术的放疗为有效治疗手段，对肝、胃、胰、结肠癌、以手术为主，放疗有姑息作用。

呼吸系统及纵隔肿瘤：如肺癌治疗和胸腺癌放疗，胸腺癌包膜不完整者术后放疗。淋巴系统肿瘤：放疗和或放化疗配合有好的疗效。泌尿系统肿瘤：以手术为主，配合放疗，如睾丸精原细胞瘤术后放疗。妇科肿瘤：乳腺癌小手术、大放疗；宫颈癌以放疗为主；卵巢、宫体癌可配合手术。皮肤及软组织恶性肿瘤：皮肤和粘膜早期癌放疗和手术疗效相同，晚期以放疗为主。软组织肉瘤手术为主，配合放疗。

放射治疗的适应症骨肿瘤：以手术为主，辅以放、化疗的综合治疗为主要手段，放疗十化疗可保肢。神经系统肿瘤：脑瘤多数需术后照射，有些部位的肿瘤因放疗敏感或不能手术，也可单纯放疗。早期肿瘤可单纯放疗；中、晚期放疗更是不可缺少。临床所见到的癌症2／3以上为中、晚期患者，采用综合治疗方案，放射治疗是不可缺少的手段。

放射治疗的适应证恶性肿瘤晚期合并贫血、消瘦、恶病质者；肿瘤所在脏器有穿孔；心、肺、肾重要脏器功能有严重损害者；有严重活动性肺结核；

放射治疗的禁忌症过去曾做过放射治疗，皮肤或局部组织器官受到严重损害，不容许再放疗者；严重的全身感染、败血症、脓毒血症本控制者；晚期肿瘤出现转移，且肿瘤对射线不敏感，放疗不能改善症状者；治疗前血红蛋白低于6克（g），白细胞数低于3．0X109／L，没有得到纠正者；预期照射后会加重病情，增加病人痛苦者

放射治疗的禁忌症放疗发展简史1895年，伦琴发现了X射线1913年Coolidge研制X光管

放射线治疗疾病的原始条件基本形成1896年居里夫妇发现镭[

1922年生产X线机，治愈晚期喉癌1934年发明分割照射，50年代制造钴-60治疗机，60年代直线加速器，70年代镭疗，80年代近距离照射近10余年，放疗飞跃发展——开展立体定向放射外科、三维适形放疗、调强放射治疗（IMRT）放疗技术发展变迁初级放疗表浅肿瘤放疗常规放疗二维平面放疗现代放疗三维适形放疗调强放射治疗静态调强放疗旋转调强放疗断层调强放疗立体定向放疗(r刀，X刀和赛博刀)图像引导放疗粒子治疗等技术和设备影像诊断和定位技术落后靶区显示不清靶区定位不准治疗范围过大放疗设备和治疗技术落后采用二维平面大面积照射不能实施大剂量聚焦照射不能实施适形和调强照射

常规放疗常规放疗剂量分割模式

(1.8-2.0GY/次,5-6次/周,50-70GY/5-7周)分次剂量小,治疗时间长,杀伤效率低不分部位和肿瘤类型均采用同一模式不分正常组织与肿瘤组织用同一剂量不分肿瘤体积大小一律采用同一剂量

常规放疗治疗肿瘤的疗效差手术前后的辅助治疗晚期癌症的姑息治疗各种转移的减症治疗不能根治多数的肿瘤疗效差，毒副作用大

常规放疗现代放疗技术在肿瘤中的应用Varian-IGRTElekta-IGRTTomotherapy

CyberKnife精确放疗时代放疗技术获得巨大进展QA&QC影像技术进展—正确治疗使放疗从二维走向三维放疗使放疗靶区的勾画更加正确使肿瘤和正常组织关系清晰使治疗疗效和损伤判断明确体位固定及图像验证技术进展—精确治疗使治疗的位置更准使治疗的范围更小治疗发生误差更低利于放疗剂量提高使放疗的反应减小计算机技术—优化治疗使放疗实现了有的放矢：对靶区精确打击，对正常组织损伤的有效避免。使放疗做到剂量最优化：高剂量集中靶区，使放疗损伤的风险降到最低。dosefillingdosecontainingdosepaintingdosescannig

射线装置进展—彻底治疗使肿瘤的剂量更高使瘤周的剂量更低对肿瘤的摧毁更强正常组织损伤更小

调强放疗IMRT流程图计划设计计划确认剂量验证

实施治疗治疗验证适合的患者体位确定及固定CT扫描准备阶段计划阶段QA验证及治疗确定靶区IMRT处方剂量的战略有利点IMRT时PTV予以2Gy，GTV处剂量可能达到2.5Gy，物理剂量增加了25%，这可能增加肿瘤处生物剂量，比正常组织处高了40%

ActaOncologica2000;39(5),569~577鼻咽癌常规放疗与IMRT计划比较

常规放疗鼻咽癌生物学特点-靶区极度不规则调强放疗的剂量学特点

-与靶区高度适形鼻咽癌常规放疗和IMRT唾液腺

功能比较IMRT在Dt50Gy时唾常规放疗Dt50GY时

液腺吸收、排泄情况唾液腺改变情况鼻咽癌常规放疗和IMRT唾液腺

功能比较

中国IMRT治疗鼻咽癌的远期疗效JunlinYi,XiaodongHuang,LiGao,etal,RadiationOncology2014,9:56.XuemingSun,ShengfaSu,etRadiotherapyandOncology110(2014)398–403.NgWT,LeeMC,OralOncol.2014May;50(5):506-12.WeidongWang,MeiFeng,，BioMedResearchInternational.2014.HungTM,ChenCC,OralOncol.2014Mar;50(3):228-33.ZongJ,LinS,LinJ,OralOncol.2015Mar;51(3):254-9.

鼻咽癌调强放疗的预后分析

本研究回顾性分析本院2006年-2010年接受全程IMRT放疗的初治无远处转移的141例患者病例资料。

鼻咽癌IMRT可以获得较好的OS、LC、RC及DMFS，不良反应多可耐受。年龄、分期多为影响预后的主要因素。新疆地区鼻咽癌病理类型不同于南方地区。肿瘤医院鼻咽癌IMRT结果分析

宫颈癌术后IMRTIMRT1344MU

Rapidarc637MU

▲Rapidarc■IMRT膀胱直肠小肠

容积调强的特点与挑战

AdvantageofModulatedArcRT

GantryisrotatingMLCleavesismovingDoserateisChanging

QA&QCVerification！

Dynamic低剂量区分布比较图-2-4个脑转移

TechnologyinCaResearchTreatment,IMRT(CI=.793)ARC-1(CI=.819)ARC-2(CI=.885)旋转容积调强技术明显优于IMRT；双弧略优于单弧旋转调强

影像引导的放疗

影像引导的放疗

IMRT

IGRT优化物理剂量分布控制剂量分布位置放疗精髓=精确

影像引导放疗的定义

ImagingGuidedRadiotherapy将较高分辨率成像设备和放疗机结合治疗前中后即刻采集组织的三维图像能确定靶区和敏感组织的位置和运动把图像信息进行配准发现误差并校正结果可明显改善放射靶区的几何精度

KVIGRTMV

IGRTInRoomCouchShare靶体积移动（摆位误差或组织运动）导致误照射55放疗期间解剖改变对剂量分布影响器官改变靶区改变ELIANAM.etal.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2008,70(3)CBCTCTCBCTCTGTV

影像引导的放疗

57

分次治疗剂量分布改变

（新疆医科大学附属肿瘤医院）CT#0(计划CT)CT#1第2周末CT#2第4周末CT#3第6周末脊髓受量靶区外热点锥形束CT在鼻咽癌摆位误差中的应用（15例）

摆位误差数据描述

应用锥形束CT评估鼻咽癌调强放疗中的摆位误差[J].新疆医科大学学报.2012,35(3)：263-268.

影像引导的放疗

剂量分布优势明显有什么形状就可做成什么样的剂量分布：马鞍型，蝴蝶型，C型或环型。特殊部位肿瘤，如双侧乳腺癌、胸膜间皮瘤及头皮恶性肿瘤。长而复杂肿瘤：如全中枢神经系统放疗，全骨髓放疗，全淋巴放疗。多发病灶：全身多发转移瘤及多发骨转移的放疗。成本高，维护贵

Tomotherapy断层调强放疗

影像引导的螺旋断层调强

立体定向放射治疗

stereotactic

radiotherapySRT

是用分次大剂量照射代替单次照射（SRT）。X刀比γ刀更容易实现分次照射。当肿瘤的体积较大时，线束聚焦能力减弱，射野数必须减少，需要采用适形或调强放射治疗，因此SRS（SRT）是IMRT应用的特例。不开刀、不流血、痛苦小、风险低。立体定向放疗的特点小野非共面集束照射，使剂量集中于靶区内

靶区周围剂量呈梯度下降(每1mm约7%-15%剂量

递减)

靶区内与靶区附近剂量分布不均匀

远离靶区周边的组织剂量明显削减(若靶区周边等剂量线为90%，距周边10mm处则在10%以下)Elektaγ刀之外形X刀立体定向放射治疗头颈部立体定向放射治疗的适应证颅内病变：1.非功能性神经外科疾病：颅内良性肿瘤：脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、听神经瘤颅内恶性肿瘤：原发脑胶质瘤、脑转移瘤颅内血管疾病：动静脉畸形、海棉状血管瘤、颈静脉球瘤头颈部立体定向放射治疗适应证颅内病变：2.功能性神经外科疾病：

三义神经痛、帕金森病所致震颤、癫痫颅外病变：鼻咽癌：初程外照射后残存或复发病例补量眼球脉络膜：恶性黑色素瘤其他：颅底以下肿瘤残存灶补量照射

脉络膜黑色素瘤立体定向放射治疗脉络膜黑色素瘤外照射+小多叶光栅与立体定向放疗剂量分布比较

听神经瘤治疗前、后大分割立体定向放疗（SBRT）SBRT：小靶区大放疗加大单次照射剂量减少总治疗次数缩短总治疗时间。703y-OS:55.8%3y-DFS:48.3%NSCLC：3y-局部控制率97.6%作者（Timmerman）：“这是近50年来，此类患者疗效的第一次显著改变”RobertTimmerman,JAMA,2010LancentOncolgy2015,16:630-637研究结果：58例病人入组并随机分入SABR（31例）或手术组（27例）中位随访期：SABR组40.2个月，手术组35.4个月手术组病人中有6例病人死亡，而SABR组只有1例3年OS在SABR组为95%，而手术组为79%(p=0.037)3年无复发生存率分别为86%和80%(p=0.54)ChangJY,etal.LancetOncol.2015May13.[Epubaheadofprint]早期NSCLC——SABRvs手术治疗治疗相关毒副作用：手术组:12例（44%）出现3-4级治疗相关副作用,1例（4%）死于并发症SABR组：3例（10%）3级以上治疗相关毒副作用;4级以上0%研究结论：SABR可以成为可手术治疗I期NSCLC的治疗选择由于研究样本量少、随访时间短，还需要进一步的大型随机研究验证ChangJY,etal.LancetOncol.2015May13.[Epubaheadofprint]早期NSCLC——SABRvs手术治疗74SBRT的应用：寡转移灶的放疗SBRT常常给与8Gy-14Gy/次，共3-5次I/II期SBRT治疗临床研究，原发病灶为结直肠癌、肾癌、肺癌、恶黑、肉瘤、头颈部等肿瘤转移灶：肺转移病灶：2y-LCR96%；MST=19肝转移病灶：2y-LCR100%；MST=20月EdgarBen-Josef,JCO.2009早期非小细胞肺癌的立体定向放射治疗NSCLC-SBRT：NCCN指南(2010-1015)76推荐：外周型放疗剂量（依肿瘤大小、距离）10Gy-34Gy/f（外周型）6Gy-12Gy/f（中心型）推荐：外周型、中央型放疗剂量10Gy-34Gy/f（外周型）6Gy-12Gy/f（中心型）推荐：外周型、中央型放疗剂量10Gy-34Gy/f（外周型）6Gy-12Gy/f（中心型）

脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤发病率比原发肿瘤高4-5倍，也有报道高达10倍。恶肿瘤易发生转移的部位依次为：除肝、肺外，颅内转移居第3位脑转移瘤脑转移瘤立体定向放射治疗恶性肿瘤脑转移发生率约5%-30%不作治疗中位生存：1个月全脑照射中位生存：3-4个月立体定向放疗中位生存：8-12个月

放疗重任是对病灶控制而不是预防治疗前治疗后4个月

鼻咽癌外院放疗后局部复发

立体定向治疗前、后腔内照射精确2D到3D图像引导的精确2D腔内照射PET-CT对肿瘤学的影响预测预后疗效评价随

访诊断分期靶区勾画PET的临床应用靶区勾画疗效评价随访CT解剖图与PET/CT融合图对比PET的临床应用

鼻咽癌CT4N2M0放疗过程中SUV动态变化放疗前SUVmax14.9放疗50Gy时SUVmax4.5放疗结束时SUVmax3.7FDGPET/CT的应用MRI-LinacMRI加速器的临床应用

RolesofMRIinRadiationOncologyTreatmentplanningImprovedtargetandOARdefinitionMotionassessmentDeliveryguidanceSoft-tissueorphysiologicalinformationbasedaccuratelocalizationDynamicacquisitionformotionmanagementResponseassessmentMorphologicalandphysiologicalchanges,enablingmoreindividuatedtreatmentCTMRIFLAIRMRIT1+ContrastMRISim:BrainMRI加速器的临床应用3Disotropic1x1x1mmvoxelsFullcoverageofheadsurface

Thickslice+gapbtwslicesNotfullcoverageofheadMRI加速器的临床应用重离子治癌的优势倒转的深度剂量分布不同射线深度剂量分布的比较Bragg峰展宽的Bragg峰深度剂量分布与相应的细胞存活效应Bragg峰区高的相对生物学效应(RBE)plateauBraggpeakRBE与LET间的关系…等等

侧向散射小，治疗精度高射程可在线监控灵活的束流配送系统低的氧增比不同时相细胞的辐射敏感性差别不大

(G1,S,G2,M)Bragg峰区几乎不存在辐射损伤修复疗程短

…重离子治疗=

最优化的治疗模式

现代放疗学科的新地位

放疗科是一个临床学科有肿瘤内科医生的本能有肿瘤外科医生的功能有肿瘤诊断医生的技能学科人才必须掌握三能根治放疗早期原发灶（越早越好）有数转移灶辅助放疗术前放疗术中放疗术后放疗减症放疗

现代放疗新的适应证现代放疗新作用放疗手段具有外科的功能放疗的重任是肿瘤的局控提高肿瘤剂量是前提条件改变剂量分割模式是关键

现代放疗新的挑战老年病人内科疾病拒绝手术不能耐受手术不能手术

另一优势是无创病人容易耐受

现代放疗新的挑战无论是原发灶还是转移灶无论全身治疗有效或无效只要是有限的可数的病灶要尽早对可见病灶行放疗

放疗的更大优势可治疗全身病灶，

改善生活质量

现代放疗新的挑战肺

癌

淋

巴

结

转

移

，

脑

转

移

（2）对病灶选择性放疗联合全身治疗

现代放疗新的挑战全身病灶的定点清除,斩首行动:头部伽马刀,IMRT和SBRT及同时口服IRESSA

目前状况

一般情况良好，心肺功能检查正常,头部及体部治疗病灶全部CR,近期复查无新病灶出现诱导化、放疗

同步放化疗

术前放疗

术中放疗

术后放疗与放射治疗结合的综合治疗诱导化疗的潜在优势较同步化疗给予足够强度的化疗，减少转移选择合适的病人接受保留器官治疗疗程延长毒性相关死亡1~2%诱导化疗的个体优化筛选获益人群避免过度治疗有效治疗介入经济学的考量NPC2014年ASCO会议

Meta-analysis来自中国和其他地区19个研究,4798pts.中位随访时间7.1年。CCRTvsRT同期放化疗最好如何保证设备的正确使用？质控的重要性放射治疗医师和

物理师法庭上

免疫治疗机体抗肿瘤的效应主要以T细胞介导的细胞免疫为主

T细胞免疫与肿瘤初始阶段效应阶段表达于早期活化的原初T和记忆T；表达强度取决于TCR信号强度；敲除后出现致死性自身免疫反应。表达于活化T；表达强度受微环境炎性信号调控；敲除后不出现致死性自身免疫反应。肿瘤免疫研究进展

2010年4月FDA批准了首个癌症治疗疫苗（sipuleucelT）用于晚期前列腺癌的治疗。2011年3月FDA批准抗CTLA-4单抗伊匹单抗（Ipilimumab）用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗进入新时代。2015年6月FDA批准抗PD-1单抗纳武单抗(nivolumab)用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。

标志着肿瘤免疫治疗进入了崭新时代

2011年FDA批准抗CTLA4用于治疗晚期黑色素瘤。2014年FDA速批PD-1抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤。2015年《Narure》发表论著文章，放疗傍上两种免疫疗法.打造最新抗癌组合拳。

VictorCT,etal.Nature.

2015Mar9.doi:10.1038肿瘤免疫研究进展RT+CTLA-4与PD-1免疫联合疗效显著乳腺癌黑色素瘤RT+CTLA-4耐药机制PD-L1基因表达升高Nature，Mar

2015Twyman-SaintVictorC,etal.Nature.201516;520(7547):373-7.SBRT和免疫治疗:远隔效应

Postowetal.NEnglJMed.2012SBRT提高放疗疗效减轻放射损伤首先提出精准放疗概念-1995

Precision&AccurateRT实现射线精确施照实现靶区精确勾画靶区设置与调整靶区精确勾画射线精确施照精准放疗肿瘤个体化放疗(异质性）生物适形放疗放射免疫治疗剂量调整与雕刻疗效预后与分析远隔放射效应全身放疗效应免疫监测点结合精准医学:PrecisionMedicine

应用现代遗传和分子影像与生物信息技术，结合患者实际和大量临床数据，实现精准疾病分类及实施个性化疾病诊治和预防及健康管理

简单的说就是把患者个体疾病的遗传学信息与大数据应用于指导其疾病的诊断与治疗和预后研究个性化治疗方案大数据组学研究精准治疗增加疗效、减轻损伤、降低费用分子影像精准肿瘤学的任务目标临床