抗组胺药物的临床应用及常见皮肤病的治疗

抗组胺药物的临床应用临床药学室

主要内容组胺（HA）抗组胺药发展史1作用机制2分类3临床应用4生化结构1药理作用2受体类型3组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。1、化学结构为β-乙胺基咪唑，分子量为111Dalton；2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、肝、肌肉、结缔组织的肥大细胞和嗜碱性粒细胞）；3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的脱羧作用而得；4、新合成的HA主要与蛋白质结合，以无活性复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞中。组胺生化结构组胺相关研究历史回顾

1910

首次发现组胺1937

合成第一个抗组胺药1942

抗组胺药首次用于临床1943

抗组胺药中枢系统不良反应首次报道1955

阐明抗组胺药的抗变态反应作用1981

第二代抗组胺药问世1986

报道抗组胺药物的心血管不良反应1991 H2受体克隆成功1993 H1受体克隆成功1998 H1受体多态性阐述1999 H3受体克隆成功2000 H4受体克隆成功1234（1）心脏激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强心房肌收缩力；激动心脏H2受体，使心率加快，心室肌收缩力增强。（2）血管激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。血压下降，血管通透性增加。（3）血小板血小板膜上存在H1和H2受体。激动H1受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调节血小板内Ca²+水平，促进血小板聚集。激动H2受体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。最终效应取决于二者功能平衡变化结果。心血管系统外分泌腺平滑肌神经系统组胺药理作用1234胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等其他外分泌增加；心血管系统外分泌腺平滑肌神经系统组胺药理作用1234刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性可增强100~1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩，大剂量可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流产或早产。H2受体引起舒张。心血管系统外分泌腺平滑肌神经系统组胺药理作用1234刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因；刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质，使血管收缩；刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性促炎效应。心血管系统外分泌腺平滑肌神经系统组胺药理作用组胺受体类型01H1受体02H2受体03H3受体04H4受体主要分布于平滑肌和毛细血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。主要分布于消化道分泌腺，与消化性溃疡发生有关。主要分布于组胺能神经元表面,参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放,以及减轻皮肤瘙痒,防止气道过度收缩等。主要分布于骨髓和外周造血细胞，主要是参与粒细胞的分化,可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。组胺受体功能H1H2H3H4分布广泛，如神经细胞、气道和血管平滑肌细胞、内皮细胞、表皮细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞、单核/巨噬细胞、DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨细胞广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、心脏等主要分布于组胺性神经元；嗜酸细胞、单核细胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血细胞；中性粒细胞、嗜酸细胞、DCs、Ｔ组胺受体在变态反应和炎症调节中的作用（瘙痒、疼痛；血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等）；增加组胺和其他介质的释放、增加细胞粘附分子表达；增加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化作用，增加抗原递呈细胞功能及B细胞活性；阻断体液免疫和IgE产生；诱导细胞免疫（Th1）；增加IFN-γ分泌及自身免疫抑制Th2细胞功能及其细胞因子释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化；抑制树突细胞白介素12产生；诱导体液免疫、抑制细胞免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受；自身免疫、恶性肿瘤及器官移植反应中具有重要作用可能通过局部神经元-肥大细胞反馈环作用参与神经源性炎症反应的控制；促炎症反应作用及增加抗原递呈细胞功能增加嗜酸性粒细胞胞质中钙浓度；促进嗜酸性粒细胞的趋化作用；促进白介素16产生组胺受体在中枢神经系统的作用睡眠觉醒周期、饮食摄入、体温调节、情绪和攻击性行为、定位、记忆、学习功能神经内分泌突触前异受体；减少组胺、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱分泌尚未确定主要内容组胺（HA）抗组胺药发展史1作用机制2分类3临床应用4生化结构1药理作用2受体类型3抗组胺药指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体，从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R拮抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮抗剂治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。抗组胺药研发历程1910-1911:组胺的发现HenryDaleandPatrickLaidlaw首次发现组胺1937:第一个抗组胺药问世EtienneFourneau合成第一个抗组胺药(thymo-ethyl-diethylamine);但因抗组胺活性弱、毒性反应强而未用于临床.1942:抗组胺药首次用于临床BernardN.Halpern将首个抗组胺药物-苯海拉明(Antergan)用于临床.抗组胺药的发展史第二代第一代苯海拉明扑尔敏特非那定1979氯雷他定1987西替利嗪1987依巴斯汀1990非索非那定1995地氯雷他定2002左西替利嗪2002依巴斯汀速溶片<19701980s1990s2000+2005目前有40多种抗H1组胺药应用于临床抗组胺药作用机制HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1受体结合，通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NF-KB活性，从而减少细胞内炎症因子的产生。非H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作用，抑制跨膜钙流出通道活性和cAMP产生，稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎症介质的释放。西替利嗪、左西替利嗪可以抑制嗜酸粒细胞的游走、活化咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用，通过拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用氯雷他定可以减少肥大细胞释放组胺、白三烯等炎症分子，通过NF-KB通路抑制细胞粘附分子、IL-5等炎症相关分子的表达0102030504作用机制抗组胺药作用机制点击此处添加标题阻断H1受体

抑制嗜酸性粒细胞的功能活动抑制中性白细胞产生LTB4

（白三烯）抑制过敏反应的速发相

抑制过敏反应的迟发相

作用机理——双相抑制抗敏抗炎

新一代抗组胺药点击此处添加标题H1抗组胺药物是反向激动剂(inverseagonists)

而非拮抗剂(antagonists)点击此处添加标题

有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例，其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的升高抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广泛的抗炎症作用紧密相关增加抗组胺药物的剂量，就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作抗组胺药分类常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为第一代，一代多为亲脂性，易透过血脑屏障，产生中枢抑制，又称为镇静性抗组胺药，此类药物半衰期短，需要每日服用2-3次。80年代以后为第二代，二代不易透过血脑屏障，中枢抑制发生率低，又称为非镇静性或低镇静性抗组胺药。第三代或新型抗组胺药目前尚未得到公认。1、按照药理作用第一代苯海拉明(苯那君)氯苯那敏（扑尔敏）曲普利啶（克敏）盐酸羟嗪（安泰乐）盐酸异丙嗪（非那根）等第二代咪唑斯汀阿司咪唑（息斯敏）西替利嗪（仙特敏）依巴斯汀氯雷他啶（克敏能、开瑞坦）

特非那丁（敏迪）

左西替利嗪地氯雷他定抗组胺药分类01它们能抑制组胺H1受体,减轻过敏反应,主要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏等,具有良好的止痒、抗过敏效果,改善症状明显,疗效确切;但由于其代谢与清除较快,必须多次给药,用药剂量较大,且与组胺H1受体的结合缺乏选择性,对中枢神经的组胺H1受体同样产生抑制作用,致使其产生一系列中枢神经系统的不良反应。此外,它们还能与其他受体如胆碱能受体等结合产生口干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。第一代抗组胺药020304它们除了组胺H1受体选择性高外,还具有其他的抗过敏作用,如拮抗细胞间黏附分子(ICAM)。用于各种过敏性疾病的治疗或预防,如过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性角膜炎等,疗效肯定。与第一代相比,第二代具有镇静作用小,几无抗胆碱作用的优点,而且作用时间长,减少了服药次数,用药剂量相对要少,提高了患者的顺应性,得到了广大医生和患者的欢迎,故在临床上得到了广泛使用。但它们也有不足之处,心脏毒性就是其不容忽视的重要不良反应之一。第二代抗组胺药抗组胺药分类心脏毒性示意图过量服用，肝功能不良，药物相互作用血药浓度升高阻滞心脏钾离子通道心室负极延缓QT时间延长尖端扭转性室速（TDP）致死性室性心律失常死亡新型第二代抗组胺药010203氯雷他定的活性代谢物,不易通过血脑屏障,几无中枢镇静作用。比氯雷他定作用强15倍左右,比特非那定强10～20倍。其不良反应明显低于氯雷他定,具有良好的抗组胺和抗过敏作用。西替利嗪的光学异构体之一(左旋体),对H1受体的亲和力是西替利嗪的2倍,吸收更为迅速,每日剂量仅为西替利嗪的一半,疗效却相当,且作用时间长,不良反应小。特非那定在肝脏的活性代谢物,起效迅速,作用持续时间长,可减轻药物对肝脏的损伤,适用于肝功能衰竭患者。引起严重嗜睡者罕见,心脏毒性作用小。飞行员推荐药品。左西替利嗪地氯雷他定非索非那定抗组胺药临床应用对Ⅳ型变态反应的疗效尚有争议。适合治疗组胺参与的炎症和瘙痒。最佳适应症是Ⅰ型变态反应引起的荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、速发型接触性反应、严重全身过敏反应及药物变态反应等Ⅱ、Ⅲ型变态反应由于有C3a、C5a等过敏毒素参与，可以导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺，因此也有一定疗效抗组胺药使用原则要在症状出现前给药抗组胺药通过结合组胺H1受体拮抗组胺引发的反应，对于已经发生的临床症状不起作用；口服抗组胺药需经肠道吸收，达到一定血药浓度后才能见效规律用药应连续、规律用药，完全控制症状直至痊愈，不宜按需用药尽快、彻底控制症状病程越长，患者体内组胺受体表达水平越高多数皮肤病需要长期用药

首选中枢抑制作用小的二代抗组胺药使用原则症状完全控制前提下，小剂量用药采用间歇给药维持，如逐日减药或延长给药间隔时间，直至停用

荨麻疹的治疗首选第二代抗组胺药，治疗有效后逐渐减少剂量，慢性荨麻疹疗程一般不少于1个月，必要时可延长至3-6个月，或更长时间。一代疗效确切，但不良反应限制应用，酌情选择一线治疗二线治疗三线治疗总体而言，二代抗组胺药疗效差别不大1-2周不能有效控制，可选择：更换品种或获得患者知情同意下增加2-4倍剂量；联合一代抗组胺药，早晨使用1种二代，晚上联合一种一代，降低不良反应；联合第二代抗组胺药，提倡同类结构的药物联合使用，如氯雷他定与地氯雷他定联合，以提高抗炎作用；联合抗白三烯药物对于一种二代抗组胺药常规治疗1-2周效果不佳的难治性病例，换用其他结构二代药物可能有效，欧洲指南推荐首选增加原药剂量（最高可加至4倍），不推荐联合使用两种以上药物考虑我国国情，换其他结构药物或直接联合使用2-4种抗组胺药可能更合适。是否联合相同结构的药物（相当于加量）疗效更好值得研究环孢素、糖皮质激素等点击此处添加标题某些湿疹如特应性皮炎可能有Ⅰ型变态反应参与，因此适合抗组胺药治疗，但单纯应用效果不好，多需要联合其他药物。治疗原则及方法同荨麻疹。瘙痒明显或伴有睡眠障碍、荨麻疹、过敏性鼻炎等的患者，首选二代抗组胺药，症状重者可在睡前短期（1-2周）加用有镇静作用的抗组胺药。抗组胺药治疗皮炎湿疹尚缺乏循证医学证据，国外有些指南不推荐常规使用抗组胺药治疗特应性皮炎，但也有相反意见。需要进一步研究。抗组胺药对缓解扁平苔藓、丘疹性荨麻疹、药物性皮炎、玫瑰糠疹、日光相关性皮肤病、皮肌炎、银屑病等的瘙痒有效。对于非组胺介导的瘙痒，如肝病、肾功能衰竭等引起的瘙痒，尚缺乏抗组胺药有效性研究。点击此处添加标题H1和H2受体拮抗剂联合治疗单独应用H2受体拮抗剂对减轻瘙痒和改善风团无明确的效果最新研究发现，两类药物联合使用可能是通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4，从而提高抗组胺药物血中的水平，提高疗效，并非完全通过协同拮抗H1和H2受体而起作用，因此不依赖肝脏代谢的Ｈ1受体拮抗剂，如左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等，与Ｈ2受体拮抗剂联用显然无法有效提高临床疗效，这一做法尚值得商榷。抗组胺药联合应用01第一代抗组胺药的结构为一个乙胺基母核,分子较小,易通过血脑屏障,对中枢神经系统产生抑制和激动作用,表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁不安、紧张、失眠等。老人、司机等慎用组胺受体特异性不强，有抗胆碱作用，会升高眼压、导致视物模糊，青光眼患者慎用（尤其是苯海拉明、赛庚啶及异丙嗪）；还会导致口干、便秘、勃起功能障碍及排尿困难，后者老年人及前列腺肥大者易发生长期服用可以导致食欲增加而增加体重还会引起过度兴奋（主要见于儿童）、内脏损害甚至心脏毒性加量是否会提高疗效尚缺乏证据，但超量使用有可能增加眼压升高、尿潴留甚至内脏损害风险，不建议一代抗组胺药超量服用。第一代抗组胺药0204第二代抗组胺药的结构与第一代完全不同,分子一般较大并通常伴有长链,脂溶性低,不易透过血脑屏障,且H1受体选择性高,一般不产生中枢神经抑制作用。但在第二代抗组胺药中如酮替芬(Ketotifen)、西替利嗪、阿伐斯汀(Acrivastine)等仍具有较轻的中枢镇静作用。而阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬则可刺激食欲增加而导致体重增加。

但最为严重的却是心脏毒性,普遍存在诱发心脏疾患的潜在风险。这其中以特非那定、阿司咪唑诱发的心脏毒性相对较多,其次是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等。尽管相比之下这种不良反应发生率很低,但后果却较为严重。由于第二代抗组胺药物的心脏毒副作用,美国FDA于1992年通知各生产厂家,在特非那丁等药物的说明书中必须注明心血管方面的不良反应。阿司咪唑也已禁止在美国市场上使用。加量使用二代抗组胺药可以提高疗效。目前已证实，用到4倍剂量治疗慢性荨麻疹安全有效的药物有西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及卢帕他定。第二代抗组胺药抗组胺药不良反应

特殊人群用药妊娠期哺乳期04B类：氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿伐斯汀、苯海拉明、氯苯那敏（美国FDA)，权衡风险后首选氯雷他定及西替利嗪目前没有属于A类的抗组胺药C类：非索非那定、氮卓斯汀、地氯雷他定，孕期不建议使用酌情使用：氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏首选二代抗组胺药

特殊人群用药老年人儿童04首选二代抗组胺药（一代易发生摔倒、加重青光眼、排尿困难、便秘、心律失常等），除非有严重的肝肾功能受损，一般不必调整剂量需注意年龄限制（多数提示只能用于2岁及以上儿童）。西替利嗪滴剂及地氯雷他定干混悬剂可以用于1-2岁幼儿。有研究显示，1-2岁幼儿应用氯雷他定糖浆、大于6个月幼儿使用西替利嗪及氯雷他定是安全的。小于6个月婴儿、新生儿及早产儿则缺乏循证医学证据。一代抗组胺药如氯苯那敏（0.35mg/kg/d，分3-4次）或苯海拉明（2-40.35mg/kg/d，分3-4次）的说明书中无年龄限定，充分评估风险后可在儿童使用，但应注意不良反应。

特殊人群用药肝功能不全肾功能不全04一代抗组胺药和部分二代抗组胺药如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定通过肝脏代谢，肝功能受损应减低剂量。抑制肝药酶的药物如酮康唑、红霉素、西咪替丁以及葡萄柚可能增加其血药浓度。阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定不经肝脏代谢，肝功能异常时不必调整剂量，可作为首选。所有药物在肾功能不全者应根据肾脏功能适当调整剂量。严重肾功能损害者禁用西替利嗪。目前我院抗组胺药一代盐酸苯海拉明注射液马来酸氯苯那敏片盐酸赛庚啶片二代盐酸西替利嗪片盐酸西替利嗪糖浆氯雷他定分散片咪唑斯汀缓释片依巴斯汀片盐酸苯海拉明注射液01用作抗过敏药，也用做晕动病的治疗，急性重症过敏反应，可减轻输血或血浆所致的过敏反应；手术后药物引起的恶心呕吐；帕金森病和锥体外系症状；牙科局麻，当病人对常用的局麻药高度过敏时，1%苯海拉明液可作为牙科用局麻药；其他过敏反应病，不宜口服用药者适应症020304⑴幽门十二指肠梗阻、消化性溃疡所致幽门狭窄、膀胱颈狭窄、甲状腺功能亢进、心血管病、高血压以及下呼吸道感染(包括哮喘)者不宜用本品。

⑵对其他乙醇胺类高度过敏者，对本品也可能过敏。

⑶应用本药后避免驾驶车辆、高空作业或操作机器。

⑷肾功能衰竭时，给药的间隔时间应延长。

注意事项深部肌内注射，一次20mg(1支)，一日1～2次。用法用量重症肌无力、闭角型青光眼、前列腺肥大者禁用。对本品及赋形剂过敏者禁用。新生儿、早产儿禁用。禁忌症马来酸氯苯那敏片01扑尔敏为丙胺类H1受体拮抗剂，用做抗过敏药，副作用小，适用于小儿。本品适用于皮肤过敏症：荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。适应症020304副作用为嗜睡，口渴，多尿等。不良反应尚不明确禁忌症老年患者应在医师指导下使用。服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。儿童剂量请向医师或药师咨询。新生儿、早产儿不宜使用。孕妇及哺乳期妇女慎用。膀胱颈梗阻、幽门十二指肠梗阻、甲状腺功能亢进、青光眼、消化性溃疡、高血压和前列腺肥大者慎用。注意事项盐酸赛庚啶片01用于过敏性疾病，如荨麻疹、丘疹性荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒。适应症020304嗜睡、口干、乏力、头晕、恶心等不良反应孕妇、哺乳期妇女禁用。青光眼、尿潴留和幽门梗阻患者禁用禁忌症服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作用及操作精密仪器。服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。老年人及2岁以下小儿慎用。儿童用量请咨询医师或药师。注意事项盐酸西替利嗪片主要适用于由过敏引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。治疗迟发性压力性荨麻疹可替代糖皮质激素作为常规治疗方法，但用量较大。本品为选择性组胺H1受体拮抗剂。动物实验表明本品无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，不易通过血-脑脊液屏障而作用于中枢H1受体，中枢抑制作用较轻。有困倦、嗜睡、头痛、眩晕、激动、口干及胃肠道不适等。偶有天门冬氨酸氨基转移酶轻度升高。注意事项:肾功能损害者用量应减半。酒后避免使用。

司机、操作机器或高空作业人员慎用。禁忌:对本品过敏者禁用。盐酸西替利嗪片盐酸西替利嗪糖浆治疗季节性或常年性过敏性鼻炎，以及由过敏原引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。少数患者可出现头痛、口干、嗜睡、情绪不稳定等，但发生率很低。极少数患者可出现皮疹、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等过敏反应。迄今为止，尚未发现本药引起心律失常、QT间期延长、室性心动过速及肥胖等不良反应，但用药期间（尤其长期用药者）仍应加强观察及随访注意事项:肾功能损害者应减半量。酒后避免使用。司机、操作机器或高空作业人员慎用。禁忌:对本品过敏者、妊娠期及哺乳期妇女禁用。盐酸西替利嗪糖浆氯雷他定分散片用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病。大于2岁儿童抗组胺作用起效快、效强、持久。其作用比阿司咪唑及特非那定均强。对肝功能不全者，消除半衰期有所延长，请在医生指导下使用，可按10mg/次，隔日1次服用。肾功能不全者慎用。抗组胺药能清除或减轻皮肤对所有变应原的阳性反应，因此在作皮试前约48小时应停止使用氯雷他定；常见不良反应有乏力、头痛、嗜睡、口干、胃肠道不适（包括恶心、胃炎）以及皮疹等。偶见嗜睡，健忘及晨起面部肢端水肿。罕见不良反应有视觉模糊、血压降低或升高、晕厥、癫痫发作、乳房肿大、脱发、过敏反应、肝功能异常、