医院培训课件：《肿瘤相关性贫血临床实践指南》

肿瘤相关性贫血临床实践指南

内容肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言前言肿瘤相关贫血(Cancerrelatedanemia,CRA)恶性肿瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括：肿瘤本身：肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯肿瘤治疗：放化疗所致骨髓抑制前言国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识

（NCCN指南，ASH/ASCO指南，ESMO指南)2010.9CSCO发布：

《EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识》

(2010-2011版)基于国内外针对CRA研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的CRA的治疗共识目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗

提供指导和帮助内容肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言1肿瘤相关性贫血（CancerRelatedAnemia,CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血肿瘤相关性贫血概述复合因素肿瘤消耗衰竭出血治疗2红细胞寿命缩短2Epo生成相对不足2红系祖细胞对Epo反应性减弱3铁代谢障碍肿瘤贫血的发生机理贫血CRA分类：按红细胞形态学分类表3肿瘤相关性贫血的分类贫血类型概述鉴别诊断小细胞性贫血正常细胞性贫血大细胞性贫血红细胞平均体积（MCV）减小（MCV<80fl），红细胞（RBCs）体积变小MCV正常（MCV:80-100fl）,红细胞体积正常MCV增大（MCV>100fl）,红细胞体积变大缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血肿瘤相关性贫血的诊断贫血分级标准：

NCI

(NationalCancerInstitute,美国国立肿瘤研究所)标准

WHO(WorldHealthOrganization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准肿瘤贫血严重程度分级：贫血分级标准109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999张之南等，《血液病诊断及疗效标准》，2007表3肿瘤贫血严重程度分级（3-4）级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）[4]0级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL肿瘤相关性贫血(CRA)的流行病学情况CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国CRA患病率：10～40％，且有别于其它类型的贫血与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种

等存在差异针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查的报告结果：

大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB<8g/dl2000多例患者中，贫血者为757例（≈35%）

因CRA接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）

而接受过EPO治疗者仅12例（1.59%）表8肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血肿瘤贫血比较：中国vs.欧洲发生率：相似严重程度：女性

﹥男性重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外HB<10g/dl

必需治疗

国内HB<7-8g/dl

才考虑治疗

ECAS

VS.

CCAS治疗比例39%12.42%

输血比例14.9%10.83%

EPO比例17.4%1.59%

内容肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言肿瘤相关性贫血的治疗－输血治疗输血优点：

迅速升高血红蛋白水平输血缺点：多在Hb下降至6g/dl之前，原则上不考虑输血可考虑输血：当Hb<6g/dL或临床急需纠正缺氧状态时表9输血治疗肿瘤相关贫血优点缺点起效快过敏的危险性可用于EPO无效的病人感染的危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重输血的问题：病毒感染病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：

输血、血浆、血制品等，80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器

和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等中国病毒性肝炎防治基金会数据，

2007年中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势

（中国卫生部法定报告传染病疫情统计）本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗CRA，推荐EPO的使用等级，中国应强于欧美国家丙型病毒性肝炎肿瘤相关性贫血的治疗－EPO治疗EPO治疗：

CRA常用的治疗方法优点：减少因贫血而导致的输血需求

同时提高患者的生存质量，更加符合病人的生理状况曾经存在争论：EPO缩短病人生存期？最新的荟萃分析：

在说明书用法之内

使用ESAs是安全的ESAs和患者的OS、PFS、

肿瘤进展无任何相关性JCO荟萃分析HeinzLudwig，et，JCO,2009:（27）17：2838-47Lancet荟萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO荟萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia**两篇荟萃分析对这个砝码的选择*JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47结论：ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展结论：ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响19Lancet荟萃分析*：2009.5.2.发表53个临床研究时间跨度：1985–200813,933癌症患者53％有安慰剂对照；30％有随机抽样步骤；70％临床研究完成（4％提前终止，26％尚在进行中）JCO荟萃分析*：2009.6.10.发表6个临床研究时间跨度：2002–20072122癌症患者100％有安慰剂对照；100％有随机抽样步骤；100％临床研究完成38个研究针对肿瘤化疗病人3个研究针对肿瘤放疗病人5个研究针对肿瘤放化疗病人5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人2个研究的病人贫血原因不详6个研究全部针对肿瘤化疗病人纳入研究对比两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内。2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面均不如JCO荟萃分析定义明确。3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰。20Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成对比病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占37.1%2.JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及。3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤。ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至1.03）产生影响。ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至2.26）。总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋白能达到超过12或13g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。21JCO荟萃分析结果汇总EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究

结果显示，EPO治疗组无进展生存期（PFS）、无局部进展生存期和总生存

期（OS）均比安慰剂组差（P=0.0008；P=0.007；P=0.02）。

治疗组与对照组患者的分组特征不平衡EPO预防性使用(起始Hb：12～13g/dl)Hb的水平升得过高（终点Hb达15.4g/dl)约40％的病例未按方案治疗而被剔除EPO预防化疗导致贫血的BEST研究

结果显示，1年生存率EPO组70%vs.安慰剂组76%(P=0.017)，EPO组在前4个月增加了死亡风险；疾病进展EPO组6%vs.安慰剂组3%；血栓形成率EPO组1%vs.安慰剂组0.2%。EPO预防性使用(Hb<12～13g/dL)Hb的水平升得太高（整个研究期间治疗组59%的患者Hb维持在12～14g/dl）BrJCancer2010102,301–315EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论仅在具有较高目标血红蛋白水平（>12g/dl）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但是并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，2008）。ESA有关的死亡机制不太可能仅与较高的血红蛋白目标有关6项对照阿法达贝泊汀化疗试验的探索性分析表明对ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；n=1089）与对ESA治疗反应良好的患者（n=385）相比，死亡率高两倍（Amgen，存档数据）这些化疗研究中弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但死亡率增加的原因仍不清楚。研究所见表明对ESA治疗的弱反应可能是这些患者具有较差预后的一个标志（ODAC，2008）当前的ESA标签信息推荐在无血红蛋白反应的癌症患者中停止使用ESAEPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论正确看待并有效应用EPOEPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论如何应对？控制靶目标值在10-12g/dl监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者不推荐把EPO用于那些以治愈为目的的瘤种牢记REMS(Risk

EvaluationandMitigrationStrategy,REMS)REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略-在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处在于减少输血）。-正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。早期乳腺癌睾丸癌早期非小细胞肺癌

霍奇金氏淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤HB值，血小板值与死亡风险的关系26同时考虑到Hb值和血小板数量，Hb=12g/dl是死亡风险曲线的临界值TheOncologist2009;14(suppl1):43–5627对于女性来说，Hb=7.5mmol/l是死亡风险的临界值。对于男性来说，Hb=8.5mmol/l是死亡风险的临界值。7.5mmol/l=12g/dl8.5mmol/l=13g/dlTheOncologist2009;14(suppl1):43–56不同性别中，HB值和死亡风险的关系内容肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言指南4－输血纠正贫血的目标值无症状目标值：无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL。有症状目标值：急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（血红蛋白＜10g/dL）：输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生。在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值：输血的目标是将血红蛋白维持在≥10g/dL。应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群[1]，见指南5，应采用低分子肝素进行预防和治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用1～2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗，参考2011NCCN肿瘤与血栓治疗指南和2011年中国肿瘤与血栓治疗指南。指南6－MDS分级此分级是MDS治疗以及MDS相关性贫血治疗的基础指南6－MDS以及MDS相关性贫血的治疗区分MDS的危险度等级以及预后，中低危MDS相关性贫血推荐使用EPO治疗指南8-接受EPO治疗患者功能性

铁缺乏症的治疗判断以及选择讨论功能性缺铁和非缺铁的详细区别将不同情况的治疗分开主要更新讨论主要更新讨论肿瘤相关性炎症

近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网织内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝。强调肿瘤相关性炎症和贫血的关系细化非化疗相关性贫血的实验室检查表现，必要时作鉴别诊断2.非化疗相关性贫血的实验室检查表现3.EPO治疗肿瘤相关性贫血的IV期临床研究2周4周8周冲击-维持用法:

d1-2,20000U;d3-8,10000U,qd说明书用法：40000U,qw或10000U,tiw低剂量用法：20000U,qw不用益比奥血红蛋白升幅华西药学杂志2005,20(6):563-4福建医药杂志2010，32(3):122-5中国医院药学杂志2009,29(23)2023-5实用癌症杂志2005年20（6）:624-8各类剂量方案的起效特点比较g/L备注:各用药组