医学课件心血管药理3

心血管药物研究进展潍坊医学院药理实验室心血管疾病严重威协着人类健康，其病死率仅次于癌症，近年随着对心血管病理生理的深入了解，防治心血管病药物研究有了新的进展。一、心血管受体调节

（一）中枢神经系统有关心血管受体

1肾上腺素受体中枢

受体参与调节心血管活动，突触前

2受体激动（可乐宁）抑制NA释放，交感神经受抑制，血压下降，突触后为

1和

2受体。孤束核

2受体激动，可兴奋迷走神经减慢心率。中枢

1、

2受体激动，心率加快，肾交感神经冲动增加，排钠减少。2、乙酰胆碱受体M受体激动，交感神经兴奋，血压升高，N受体激动血压呈双向变化。

3、阿片受体

、

受体介导心率减慢，血压降低；

受体介导血压升高，心率加快。应急状态（休克、创伤、低血糖、可乐宁、针灸），内阿片肽系统加强，抑制血压升高，心率加快，起保护作用。

4、GABA受体GABA受体介导血压下降，心率减慢，安定通过GABA受体抑制心血管效应。1.突触前膜受体调节递质释放方式自身反馈调节NA对

2受体负反馈，

2受体正反馈。跨膜调节PG,腺苷负反馈调节。突触间调节Ach对肾上腺素能神经突触前M,N受体负反馈调节。

2.主要突触前膜受体特点（二）突触前膜心血管受体突触前

2受体抑制NA释放，突触前

2受体增加NA释放，高血压发病机制之一，突触前D2受体减少NA释放，M受体对NA释放呈正反馈，N受体呈负反馈，PG受体对NA释放一般为负反馈调节，阿片受体抑制交感递质释放，可乐宁抑制NA释放，用于控制吗啡戒断症状，嘌呤受体抑制NA释放，Ang受体正反馈调节NA释放，ACEI降压作用，5-HT受体双重调节，小剂量抑制NA释放，大量促NA释放。

3突触前膜受体调节递质释放的条件和机制

低浓度NA激活

2受体，高浓度激活

2受体，

2受体激动时神经元内Ca2+

，cAMP

或cGMP

，

2受体激动时cAMP

。（三）突触后膜心血管受体1.心脏

受体

1和

2共存以

1为主，心衰时

2代偿。

受体

见于甲亢、心肌缺血、心肌肥大、久用

阻滞剂；

受体

见于甲低、高血压、慢性心衰、糖尿病、嗜酒和使用胍乙定、ISO等。2.心脏

1受体正性肌力，自律性变化不大。

3.血管肾上腺素受体

1受体缩血管，

2受体舒张血管。

4.组胺受体

受体心率心力自律传导血管通透性

H1

收缩

H2

舒张

5.M受体心率

，心力

，血管完整时扩张，受损时收缩。6.5-HT受体，正性变时性，血管舒张。7.D受体心正性变力性，血管舒张。

8.Ang受体血管收缩。

9.嘌呤受体心负性变力，负性变时，血管扩张10.PG受体PGI2扩血管，TXA2缩血管。11.其它肽类受体：神经肽受体抑制NA释放，收缩血管；降钙素基因相关受体心正性变力性，心正性变时性，血管舒张；速激肽受体舒血管（内皮）收缩（平滑肌）血管活性肽受体扩张血管；心钠肽受体扩血管，BP

,心负性变力性；内皮素受体心正性变力性，正性变时性，血管内皮舒张，平滑肌收缩。

（一）

心血管受体学说实用意义1

受体敏感性、数量变化与作用、不良反应关系。

受体过敏综合征，用

阻断剂诊断；甲亢

受体数量

，慢性心衰

受体数量

，用利血平、普萘洛尔

受体数量

，可乐宁使

2数目

,停药反跳。人参皂甙激活

2-R促NO释放.2

原发性高血压治疗原理Ad释放↑作用于突触前β2受体通过正反馈释放NA↑。3.指导研制新药β受体阻滞剂，AngⅡ受体阻滞剂，α1受体阻滞剂（治疗前列腺肥大），β3受体激动剂（减肥）。

二、

血管内皮细胞药理（一）

概述离体血管受损时Ach收缩血管，完整时舒张血管，内皮细胞舒张因子（EDRF/NO）舒张血管，抗血小板，抗血管平滑肌增生。（二）

血管内皮细胞舒张因子1前列环素prostacyclinPGI2舒张冠脉，抗血小板聚集作用强大；ACEI,链激酶PGI2释放。2

内皮细胞舒张因子（EDRF/NO）⑴舒张血管平滑肌，⑵抗血小板聚集，⑶抗血小板和血细胞粘连，WBC粘连分子表达，⑷抗血管平滑肌细胞增生，抗动粥及血管病理重建。硝酸甘油扩血管与NO释放有关。氨基胍抑制NOS,NO释放↓，用于抗休克。人参皂甙激活血管内皮细胞NOS释放NO;大蒜扩血管，抗血小板聚集与NO释放有关。L-精氨酸为NO合成前体物。中毒性休克，心肌缺血再灌注产生过多的NO氧化代谢物(NO2)有毒性作用。

23

内皮细胞超极化因子（EDHF）使血管平滑肌动作电位超极化而舒张，主要舒张小血管。4

内皮细胞钠利尿肽(NP)影响血管重构，用于冠脉形成术后。（三）

血管内皮细胞收缩因子

1

内皮素endothelinETETA受体（平滑肌）收缩血管、支气管，ETB（血管内皮细胞）释放NO和PGI2扩血管。ETA拮抗剂用于肾衰、冠脉脑血管痉挛。2

血管紧张素ⅡAngⅡ作用于AngⅡ受体收缩血管，作用于内皮细胞时促NO和PGI2释放。诱发原癌基因c-fos与c-myc表达促血管平滑肌增生，增加血管阻力。环加氧酶产生内皮收缩因子PGH2,TXA2。

四、

钙通道阻滞剂的临床应用

通道水平上选择阻滞Ca2+进入细胞内。WHO1987年分类选择性、非选择性；药理作用：心脏负性肌力，负性频率与传导，心肌缺血保护，抗心肌肥厚；血管舒张平滑肌，保护血管内皮结构和功能完整，抗动粥，抑制血管平滑肌增生。1

抗高血压硝苯地平为一线药，维拉帕米，地尔硫卓用于轻中度高血压。钙拮抗剂与ACEI合用治严重高血压。硝苯地平+β阻滞剂克服反射性心率加快及雷诺氏症。

2.保护缺血心肌⑴抗无症状心肌缺血硝苯地平+普萘洛尔降低缺血发生率。⑵抗心绞痛慢性稳定型心绞痛，②不稳定行心绞痛（抗血栓、抗血小板聚集、解血管痉挛），③变异型、混合型心绞痛（冠脉痉、缺血）。⑶抗缺血-再灌注，心功能挫抑，Ca2+超载自由基损伤，硝苯地平、尼索地平有效。（4）心梗后的应用维拉帕米降低再梗死亡率，但对心梗死亡率无改善。

3.抗心肌肥厚能逆转高血压患者左室肥厚及血管平滑肌肥厚。4.抗心律失常维拉帕米对阵发性室上性心动过速为首选药，直接与中枢作用。5.抗慢性心功能不全临床研究支持。

6.动粥对伴有高血压者较好

7.其他尼莫地平细胞保护，抗缺血，用于蛛网膜下出血，降低冠脉成型术后再狭窄发生率，偏头痛，肢端缺血。

五、

血管紧张素转换酶抑制剂1构效抑制剂含有-SH或-SR，-COOH或-COOR，与ACE中的Zn2+结合，故有活性药与前药之分。2作用与机理（1）心血管作用1）血流动力学①舒张血管，降低血压AngⅡ↓，醛固酮↓，血液量↓。对心脑肾血流动力学影响血管阻力↓，心流量↑。2）抗心血管病理性重构AngⅡ经原癌基因c-fos,c-jun及c-myc引起心肌肥厚AT2受体血管增生

3）保护血管内皮细胞①逆转高血压、心衰、动粥、高脂血症、内皮细胞损伤②抗自由基对内皮细胞损伤。（2）作用机理1）生成↓2）保存BK作用①BK1激活激肽B2受体PLCIP3胞内Ca2+↑，激活NOS，NO↑。②BK使胞内Ca2+↑，PLC→PGI2，NO、PGI2有舒血管、抗血小板聚集与心血管细胞肥大增生。3）抑制交感神经递质释放（突触前膜）4）抗氧化与自由基清除作用。

3、临床应用（1）治疗高血压一线药，肾性高血压特有效，保护心脑肾，抗心肌肥厚。（2）治疗充血性心衰预后胜强心甙和其他血管扩张药，与利尿剂合用好，为高血压并心衰首选药。

（3）治疗心肌梗死（MI）治疗可降低死亡率。（4）对糖尿病性肾病疗效，改善或阻止胰岛素依赖性、非依赖性糖尿病肾功能的恶化（肾小球出球动脉的AngⅡ↓）。（5）防止心血管病理性重构心梗，高血压，心室肥大和血管增大肥厚有效。（6）抗动粥与抗氧化有关。（7）抗心肌缺血与心肌保护作用动物实验支持，与抗自由基、NO释放有关。

4、主要药物卡托普利（Captopril）开博通(Capoten)用于高血压、心衰、心梗后心功不全，糖尿病肾病。与其他血管扩张性药相比1）防止心肌和血管病理性重构

2）不减少心脑肾血流量（肾小球过滤↓时肾功能↓↓）。3）无中枢副作用。4）唯一治疗糖尿病肾病ACEI5）无水钠潴留。6）无耐受性和停药反跳。7）无体位性高血压。

依那普利赖诺普利福辛雷米普利苯那普利

六、

抗血栓药（一）

抗血小板药1、抑制PLAA代谢药（1）环氧酶抑制剂阿司匹林小剂量抑制PL生成TXA2，大剂量抑制血管内皮细胞PGI2生成，用于心绞痛，急性心肌梗死，脑卒中和短暂性脑缺血，血管手术冠脉成型术等苯磺唑酮。（2）TXA2合成酶抑制剂苯磺咪唑抑制TXA2作用较强，尚未用于临床。（3）TXA2受体拮抗剂BM13177冠脉搭桥术后血管通畅。

2、

增加环核苷酸药

（1）增加血小板内cAMP药PGI2用于血小板减少、微血栓形成PGE1抑制血小板聚集双嘧达莫（潘生丁）抑制PDEcAMP↑防血栓（人工心瓣膜）周围血管病。

（2）增加cAMP药硝酸甘油、消心痛、NO释放剂，cAMP↑抑制血小板聚集。3、特异抑制ADP活化血小板药物噻氯匹定抑制外源性和内源性ADP释放，抗血小板聚集、血栓栓塞性心脑血管病二级预防，减少脑卒中和MI发生，并可用语TIA、不稳定心绞痛、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病视网膜症。4、

血小板纤维蛋白原受体拮抗剂

GPⅡb/Ⅲa单克隆抗体抑制血小板聚集；Abciximb基因重组，鼠-人嵌合抗体，特异性阻断纤维蛋白原介入血小板聚集；RGD多肽抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合（未用于临床）。

此外，非特异性抗血小板药包括钙拮抗剂、ACEI及VitE等。

（二）

抗凝血药1、

凝血酶间接抑制剂肝素、低分子肝素与ATⅢ（抗凝血酶Ⅲ）结合而抗凝，抗血小板。此外降血粘度、降血脂、抗平滑肌增生。2、

凝血酶直接抑制剂水蛭素动静脉血栓疾病3、

维生素K拮抗剂

华发林口服抗凝剂

4、

溶血栓药

（1）

纤溶酶原激活剂

链激酶、尿激酶纤溶酶原→纤溶酶

单链尿激酶（scu-PA）基因重组生产，血栓中和纤维蛋白原结合，纤溶酶激活作用强。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），基因工作生产重组t-PA（rt-PA），对血栓纤溶活性强（t-PA与纤维蛋白结合后构型改变，使纤溶酶原结合在纤维蛋白表面并能转化为纤溶酶）出血副作用小，用于AMI，但价格昂贵。（2）

去纤维蛋白药安克络酶纤维蛋白原→FDP蝮蛇抗栓酶（

2）

溶栓药的临床应用

1）

溶栓治疗的用药原则

①

早用药②首次负荷剂量中和抗体抗纤溶物质（PAI）

③与抗栓药可合用+抗血小板药+抗凝血（常规）

1）

溶栓药临床应用存在问题①

出血并发症②血管闭塞（活化血小板形成富血小板血液）