第二节-药代动力学

1第二章作者：单位：药物代谢动力学第一节药物的体内过程第二节药动学的基本理论目录熟悉了解掌握药物代谢动力学、吸收、分布、代谢、排泄的概念及特点。一级动力学、零级动力学的特点及药物代谢动力学各参数的概念及临床意义。药物主动转运、被动转运及转运体、代谢酶的特点，血浆蛋白结合的临床意义。房室模型的概念。重点难点药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动力学、药动学。研究药物在体内吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程（简称ADME过程）。并运用数学原理和动力学模型研究体内药物浓度随时间变化的规律。二、意义在指导临床合理用药、临床药学、新药研发、新药评价等各方面有重要意义。药物代谢动力学一、定义4）ExcretionE.排泄1）AbsorptionA.吸收2）DistributionD.分布3）MetabolismM.代谢药代动力学的内容ADME(体内过程）第一节药物的体内过程第一节药物的体内过程机体对药物的处置（drugdisposition），即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（简称ADME）过程，称为药物的体内过程。药物的体内ADME过程一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄第一节药物的体内过程跨膜转运（transmembranetransport）：药物通过各种生物膜的过程，简称转运1、液体状态，溶解（片剂，胶囊剂药物需要在胃中先崩解）2、脂溶性第一节药物的体内过程药物的跨膜转运机制及其分类按照转运药物分子的机制分为：被动转运主动转运膜动转运一、药物的跨膜转运及药物转运体（一）药物的转运方式1.被动转运（passivetransport）是指药物借助生物膜两侧存在的药物浓度梯度，从高浓度侧向低浓度侧（顺浓度梯度）转运的过程，又称顺流转运。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体1.被动转运（1）简单扩散（simplediffusion）：是指药物仅在其浓度梯度的驱动下由高浓度侧向低浓度侧跨膜转运的过程。特点：不消耗能量；不需要载体；无饱和现象；无竞争性抑制现象；转运速度与膜两侧的浓度差呈正比。简单扩散可分为两种情况：第一节药物的体内过程①脂溶扩散②水溶扩散简单扩散①脂溶扩散（lipiddiffusion），即药物通过溶于脂质膜而被动扩散。这是药物转运最常见、最重要的形式，大多数药物以此种方式跨膜转运。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体第一节药物的体内过程影响简单扩散的因素：①膜两侧浓度差。②药物的脂溶性。③药物的解离度。④药物所在环境的pH。一、药物的跨膜转运及药物转运体药物的解离度是指药物在溶液中解离为药物分子与离子之间的比例。解离型药物脂溶性小、极性大，不易被吸收（离子）；非解离型药物脂溶性大、极性小，容易被吸收（分子）。第一节药物的体内过程药物的解离型与非解离型的比值取决于药物本身的pKa（解离常数）和所在环境的pH，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示。体液pH对弱酸或弱碱性药物解离的影响弱酸性药物弱碱性药物一、药物的跨膜转运及药物转运体pKa值是指药物50%解离时的pH值第一节药物的体内过程水杨酸碳酸氢钠胃的pH解离型增多吸收减少苯巴比妥碳酸氢钠合用药效中毒洗胃胃的pH解离型增多吸收减少解毒一、药物的跨膜转运及药物转运体简单扩散②水溶扩散（aqueousdiffusion），又称滤过是指分子量小、分子直径小于膜孔的水溶性、极性或非极性的物质（如水、乙醇、尿素等），以流体静压或渗透压方式通过细胞膜孔的过程。对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很重要；此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药物有意义，对大多数药物的转运并不重要。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体（2）易化扩散（faciliatateddiffusion）：又称促进扩散，是指药物在生物膜上载体蛋白的帮助下，由高浓度侧向低浓度侧跨膜转运的过程。特点：不消耗能量；需要载体或通道介导；存在饱和现象；存在竞争性抑制现象。转运物质：氨基酸、葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物和体内一些离子等。

比简单扩散快很多

第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体2.主动转运（activetransport）是指药物在生物膜上载体蛋白的帮助下，从低浓度侧向高浓度侧（逆浓度梯度）的跨膜转运过程。特点：消耗能量；需载体参与；存在饱和现象；有竞争性抑制现象。（1）原发性主动转运（primaryactivetransport）：指直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的转运过程。特点：转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域；将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体的构象改变来单向转运离子。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体（2）继发性主动转运（secondaryactivetransport）：指不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运，是主动转运的最普遍方式。按作为驱动力的离子和被转运物质转运方向的异同可分为：第一节药物的体内过程协同转运：同一方向转运，如小肠H+与寡肽转运体1。交换转运：相反方向转运，如Na+-H+交换泵、二羧酸-有机阴离子对向转运体。一、药物的跨膜转运及药物转运体

3.膜动转运（membrane-mobiletransport）是指通过生物膜的主动变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运可分为两种情况：①胞饮（pinocytosis），又名入胞，指某些液态蛋白质或大分子物质通过生物膜内陷形成小泡而吞噬进入细胞内的过程，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素等被吸收。②胞吐（exocytosis），又名出胞，与入胞作用方向相反，指某些大分子物质通过形成小泡从细胞内部移至细胞外的转运过程，如腺体分泌物及递质的释放等。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体第一节药物的体内过程小结药物跨膜转运的各种方式及其特点转运方式载体蛋白能量膜变形被动转运简单扩散无顺梯度，不需要无

易化扩散参与顺梯度，不需要无主动转运原发性主动转运参与逆梯度，需要无

继发性主动转运参与逆梯度，需要无膜动转运胞饮无需要有

胞吐无需要有一、药物的跨膜转运及药物转运体1、大多数药物分子的跨膜转运方式是（

）A.滤过

B.主动转运

C.简单扩散

D.易化扩散2pKa值是指

（

）A.药物90%解离时的pH值

B.药物100%解离时的pH值C.药物50%解离时的pH值

D.药物不解离时的pH值

3离子障是指

（

）A.离子型药物可以自由穿过，而非离子型药物不能自由穿过B.非离子型药物不能自由穿过，而离子型药物也不能C.非离子型药物可以自由穿过，而离子型药物也可以D.非离子型药物可以自由穿过，而离子型药物则不能。习题

C

C

D

第一节药物的体内过程（二）药物转运体药物转运体（drugtransporter）属于跨膜转运蛋白，机体的肠道、肝脏、肾脏、脑等重要器官均存在多种与药物及内源性物质转运相关的转运体。机体主要器官的转运体（箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表各种转运体）一、药物的跨膜转运及药物转运体第一节药物的体内过程根据转运特点可分为：易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体（solutecarrier，SLC）：无能量参与原发性主动转运型的ATP结合盒式（ATPbindingcassette，ABC）转运体由300～800个氨基酸组成，分子量在40～90kD之间分子量较大，由1200～1500个氨基酸组成，分子量在140～180kD之间根据转运机制和方向的不同可分为：摄取性转运体

（uptaketransporter）外排性转运体

（effluxtransporter）一、药物的跨膜转运及药物转运体第一节药物的体内过程摄取性转运体和外排性转运体（箭头表示药物转运体转运药物的方向，缩写代表各种药物转运体）摄取性转运体外排性转运体促进药物向胞内转运促进吸收增加胞内药物浓度ATP依赖性将药物泵出细胞不利于吸收但利于解毒降低胞内药物浓度一、药物的跨膜转运及药物转运体一、药物的跨膜转运及药物运转体小结1、按照转运药物分子的机制分为：被动转运主动转运膜动转运2、药物转运体一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄二、药物的吸收第一节药物的体内过程吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。吸收速度吸收程度药物产生作用的快慢药物作用大小和强弱机体因素药物理化性质剂型给药途径决定影响标志：C（mg/100ml）第一节药物的体内过程影响药物吸收的因素（一）药物理化性质①脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收。②解离度：解离型药物脂溶性小、极性大，不易被吸收（离子）；

非解离型药物脂溶性大、极性小，容易被吸收（分子）。③分子量：分子量小的水溶性药物可以自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收；

分子量大的水溶性药物不易被吸收。（二）剂型不同剂型的吸收情况取决于剂型释放药物的速度与数量。口服剂型吸收情况的顺序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。二、药物的吸收二、药物的吸收第一节药物的体内过程吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。吸收速度吸收程度药物产生作用的快慢药物作用大小和强弱机体因素药物理化性质剂型给药途径决定影响第一节药物的体内过程（三）给药途径除血管内给药不存在吸收过程外，其他各种非血管内给药途径吸收快慢不同。不同给药途径吸收速率的一般规律为：吸入给药>腹腔注射>舌下给药>肌内注射>皮下注射>口服>直肠给药>皮肤给药。二、药物的吸收第一节药物的体内过程（三）给药途径根据给药方法和吸收部位的不同可分为：经消化道吸收（口服给药、舌下给药、直肠给药）消化道外吸收（注射给药、吸入给药、经皮给药、鼻腔给药）二、药物的吸收第一节药物的体内过程（四）机体因素1.胃肠内pH胃肠pH决定胃肠道中非解离型的药量，改变胃肠道pH可改变药物的吸收。2.胃排空速度和肠蠕动胃排空以及肠蠕动的快慢能显著影响药物在小肠的吸收。3.胃肠内容物胃肠中食物可使多数药物的吸收减少，可能与食物稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。二、药物的吸收第一节药物的体内过程二、药物的吸收口服给药，是最常用，最方便的给药方式特点：1，吸收面积大

2，血管淋巴管丰富，吸收迅速第一节药物的体内过程二、药物的吸收口服给药，是最常用，最方便的给药方式第一节药物的体内过程4.首过效应（first-passeffect）又称首过消除（first-passelimination），是指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被代谢酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首过效应明显的药物不宜口服给药。治疗指数高的药物可增加剂量，克服首过效应。改变给药途径（如舌下、直肠给药）也可不同程度地克服首过效应。5.药物转运体胃肠道存在很多影响药物吸收的转运体，如PEPT1、P-gp。二、药物的吸收第一节药物的体内过程二、药物的吸收1、胃肠道给药特点：①方便有效②吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。第一节药物的体内过程二、药物的吸收2.影响消化道外给药吸收速度的因素①局部血循环②局部热敷或按摩③舒、缩血管药物第一节药物的体内过程二、药物的吸收3、注射(injection)静脉、动脉、肌肉、皮下、皮内、关节腔内、鞘内注射......肌肉和皮下注射的吸收途径：被动扩散＋滤过

避开首过消除血药浓度达峰值快，作用快，注意中毒第一节药物的体内过程二、药物的吸收4、呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2)5、经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液，如硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂（杀虫剂）6、其他途径：粘膜，腔道，眼部......一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄三、药物的分布第一节药物的体内过程分布是指药物进入血液循环后向各个组织器官转运的过程。药物分布分布速率药物在体内分布的差异/蓄积药物疗效和毒副作用药物理化性质各部位生理/病理特征器官血流量膜的通透性药物与血浆蛋白结合导致影响第一节药物的体内过程影响药物分布的因素（一）药物理化性质药物的理化性质如脂溶性、解离度、分子量等可影响药物的跨膜转运过程，从而影响药物的分布。三、药物的分布第一节药物的体内过程影响药物分布的因素（二）器官血流量与膜的通透性药物由血液向组织器官的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。肝、肾、心、脑等器官血流丰富，药物分布快且含量较高；而皮肤、脂肪、肌肉等组织血流相对较少，药物分布慢且含量较低。药物通过膜表面积大、通透系数高的器官比通过膜表面积小、通透系数小的器官快。三、药物的分布第一节药物的体内过程（三）血浆蛋白结合率

血浆蛋白动态平衡结合型药物+游离型药物细胞膜有药理活性无药理活性×白蛋白——酸性药物脂蛋白——脂溶性药物球蛋白α1-酸性糖蛋白——碱性药物三、药物的分布第一节药物的体内过程血浆蛋白结合率：指血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值，可用于衡量药物与血浆蛋白结合能力。药物与血浆蛋白结合量游离型药物的量取决于药物与血浆蛋白的亲和力血浆蛋白的浓度三、药物的分布第一节药物的体内过程药物血浆蛋白结合的特点①饱和性：当药物与血浆蛋白结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强或发生明显的毒副作用。②竞争性抑制现象：药物与血浆蛋白结合的位点相对稳定，联合用药时，不同药物与血浆蛋白的结合可能发生相互竞争，使其中某些药物游离型增加，药理作用增强而出现中毒反应。三、药物的分布第一节药物的体内过程第一节药物的体内过程疾病对药物与血浆蛋白结合的影响：某些疾病状态如慢性肾炎、肝硬化、尿毒症时，血液中血浆蛋白过少，可与药物结合的血浆蛋白含量下降，游离型药物增多而容易发生中毒反应。药物相互作用对药物与血浆蛋白结合的影响：联合用药时，不同药物与血浆蛋白的结合可能发生相互竞争，使其中某些药物游离型增加，药理作用增强而出现中毒反应。三、药物的分布第一节药物的体内过程（四）药物与组织的亲和力除血浆蛋白外，组织内的蛋白、脂肪、DNA等亦能与药物发生非特异性结合。三、药物的分布第一节药物的体内过程三、药物的分布（四）药物与组织的亲和力第一节药物的体内过程（五）生理屏障1.血脑屏障（blood-brainbarrier）是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。血脑屏障能阻止许多大分子、水溶性或解离型药物进入脑组织，且许多高脂溶性药物被血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞高表达的外排转运体排出脑外。只有少数高脂溶性药物能以简单扩散的方式穿过血脑屏障转运至脑内。

三、药物的分布第一节药物的体内过程2.胎盘屏障（placentalbarrier）是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开，能阻止水溶性或解离型药物进入胎儿体内，但脂溶性较高的药物能通过胎盘屏障。三、药物的分布第一节药物的体内过程3.血眼屏障（blood-eye-barrier）是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及分子量小于100Da的水溶性药物易于通过。由于有血眼屏障，全身给药时药物很难在眼中达到有效浓度，因此需采用滴眼或结膜下注射、球后注射及结膜囊给药的方式。三、药物的分布第一节药物的体内过程4.其他生理屏障如血-关节囊液屏障，使药物在关节囊中难以达到有效浓度，应采用局部注射给药以达到治疗的目的。（六）药物转运体药物转运体可影响药物的分布。三、药物的分布习题D

A

A

1药物在血浆中与血浆蛋白结合后可使（

）A.药物作用增强B.药物代谢加快C.药物转运加快D.药物暂时失去药理活性2药物与血浆蛋白结合有利于药物的继续吸收（

）A.√B.X3药物在体内开始作用的快慢取决于()A.吸收

B.分布C.转化

D.消除一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄四、药物的代谢第一节药物的体内过程代谢是指药物在体内发生化学结构的改变，又称为生物转化（biotransformation）。肝脏局部血流量高且含有大部分的代谢酶，是药物代谢主要器官，其他器官如肠、肾、肺、脑、皮肤、肠道菌群等也对药物也具有不同程度的代谢能力。代谢药物药理活性减弱或消失药理活性增强或产生毒性绝大多数少数第一节药物的体内过程（一）代谢的方式药物体内代谢分为Ⅰ相反应

（phaseⅠreaction）

和Ⅱ相反应

（phaseⅡreaction）。①Ⅰ相反应：是引入新的基团或除去原有小基团

（—OH、—COOH、—NH2或—SH）

的官能团反应，包括氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）等反应。其主要由肝微粒体混合功能氧化酶系统（mixed-functionoxidasesystem）及存在于细胞质、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢物。四、药物的代谢第一节药物的体内过程Ⅰ相反应（1）氧化：氧化是最常见的代谢反应。氧化反应的类型有硫氧化、氮氧化、环氧化、胺氧化、烯氧化、醇氧化等。例如，苯巴比妥羟基化后形成对羟基苯巴比妥。（2）还原：主要反应类型有硝基还原、羰基还原、偶氮还原、脱卤还原、醛类还原等。例如，氯硝西泮（pàn）的硝基还原、水合氯醛的还原反应等。（3）水解：主要反应类型包括酯键水解、酰键水解、糖苷水解等。例如，阿托品被血浆中的酯酶水解、普鲁卡因胺被血浆中的酰胺酶水解等。许多组织中广泛存在蛋白酶及肽酶，它们能水解多肽类药物，随着蛋白质及肽类药物的不断增加，这些反应也越来越受到重视。四、药物的代谢第一节药物的体内过程Ⅱ相反应为结合（conjugation）反应，是药物或I相反应代谢产物与体内某些内源性小分子结合的反应，如葡糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、乙酰化、甲基化等反应；II相反应生成极性和水溶性更高的代谢产物，利于迅速排出体外。共性：①由体内提供结合基团或结合物；②多数结合基团或结合物需预先活化；③反应时需机体提供能量；④反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（1）葡糖醛酸结合：是最多见的结合反应。尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）是糖基的活性供体，它主要与药物的—OH、—COOH、—NH2或—SH等结合，可生成不同类型的葡糖醛酸苷，其催化酶是尿苷-5′-二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGT）。（2）硫酸结合：含有醇、酚、芳香胺等药物可作为硫酸结合的底物，硫酸转移酶（ST）是其催化酶。（3）乙酰化：某些药物的氨基在N-乙酰转移酶（NAT）催化下可与乙酸结合。与结合代谢后的常见结果相反，药物乙酰化后常使水溶性降低，易形成结晶。NAT的活性在人群中差异较大，其药物代谢速率可分为快代谢型和慢代谢型两类。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（4）甲基化：甲基化包括N、O、S的甲基化，催化酶为甲基转移酶（methyltransferase）。甲基供体为S-腺苷蛋氨酸。甲基化反应生成的代谢产物极性降低，不利于排泄。（5）甘氨酸及谷氨酰胺结合：某些药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A，然后在酰基转移酶催化下与甘氨酸及谷氨酰胺结合。甘氨酸主要与含羧基化合物结合。（6）谷胱甘肽结合：在谷胱甘肽-S-转移酶（GST）催化下，还原型谷胱甘肽与某些卤化有机物、环氧化物等结合，形成水溶性结合物。该结合物可进一步转化，最后形成硫醚氨酸而从胆汁或尿中排出。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（二）药物代谢酶药物代谢依赖于代谢酶的催化，主要包括专一性酶和非专一性酶。1.专一性酶如胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱和单胺类等一些特定的药物或物质。2.非专一性酶是一种肝微粒体混合功能氧化酶系统（mixed-functionoxidasesystem），一般称为“肝脏微粒体细胞色素P450酶系统”，简称“肝微粒体酶”。该系统中最主要的是细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）。CYP450存在于肝脏中肝细胞内质网上，在肾、小肠黏膜、肾上腺、肺及皮肤等组织中也有CYP450存在。四、药物的代谢第一节药物的体内过程CYP450简介CYP450是一个基因超家族（superfamily）。一般认为，同一家族的氨基酸序列应有40%以上是一致的，而同一亚家族内蛋白质的氨基酸序列应有55%以上的一致性。CYP450基因超家族命名的原则是：以

CYP开头，其后所连接的阿拉伯数字表示基因家族，紧接的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯数字表示某个

CYP450酶的基因号码。肝药酶特性：①选择性低，不同亚型的

CYP450能催化同一底物，而多种底物可被同一种的

CYP450所代谢。②变异性大，个体差异大。③活性易受遗传、年龄、性别、疾病状态等多种因素的影响。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（三）代谢的影响因素1.生理因素

（1）种属：同一种药物在不同物种间的代谢存在种属差异。（2）种族：药物代谢在人群中存在明显的个体差异。由种族或家族遗传特性所引起的遗传学差异可导致肝药酶活性在不同人群或个体的强弱差异。四、药物的代谢第一节药物的体内过程药物代谢酶的遗传多态性药物代谢酶的遗传多态性（geneticpolymorphism）是遗传学差异最重要的表现，指的是一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布，导致代谢药物的能力明显不同。不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异，会改变药物的疗效或毒性。根据人体对某些药物代谢的强度与速度不同，可将人群分为强（快）代谢者与弱（慢）代谢者等。例如，主要由CYP2D6介导的异喹胍（kuíguā）的羟化代谢在人群中有快、慢代谢两种人群。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（3）年龄：不同年龄阶段对药物的代谢可能有明显差异。例如，儿童的代谢功能尚未发育完全或代谢酶活性非常低，老年人的代谢功能减弱，多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。（4）性别：性别对药物代谢的影响主要受激素的控制。例如，CYP3A4在女性体内的代谢活性可能高于男性。四、药物的代谢第一节药物的体内过程2.病理因素疾病状态能影响药物的代谢，而肝脏疾病是影响药物代谢的最主要病理因素。3.环境因素环境中存在的许多物质（如药物或食物等）可以使肝药酶活性增强或减弱，改变药物和代谢物的浓度，进而影响药物作用的强度与持续时间。代谢环节的药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生的药物-药物相互作用（drug-druginteraction，DDI）。四、药物的代谢第一节药物的体内过程根据对药物代谢酶的作用结果可分为：（1）酶诱导作用（enzymeinduction）：某些化学物质能提高肝药酶的活性，使药物代谢加快。酶诱导作用能够缩短药物的半衰期、加速药物的代谢、降低其血药浓度以及增加其代谢产物浓度。具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶诱导药（enzymeinducer），如苯巴比妥等。四、药物的代谢第一节药物的体内过程根据对药物代谢酶的作用结果可分为：（2）酶抑制作用（enzymeinhibition）：某些化学物质能抑制肝药酶的活性，使药物代谢减慢。酶抑制作用可延长药物的半衰期、减慢药物的代谢、升高其血药浓度以及减少其代谢产物浓度。具有酶抑制作用的化学物质称为酶抑制药（enzymeinhibitor），如酮康唑等。四、药物的代谢临床上常用的CYP450诱导药与抑制药第一节药物的体内过程CYP450诱导药抑制药CYP3A4苯巴比妥、苯妥英钠、地塞米松、卡马西平、利福平、醋竹桃霉素、咪达唑仑酮康唑、孕二烯酮、西咪替丁、伊曲康唑、红霉素、三乙酰竹桃霉素、葡萄柚汁CYP2C9苯巴比妥、利福平磺胺苯吡唑、苯妥英钠、氟康唑、华法林、甲苯磺丁脲、三甲双酮CYP1A2奥美拉唑、兰索拉唑、咖啡因、肼屈嗪呋拉茶碱、氟伏沙明、环丙沙星、环苯贝特CYP2C19苯巴比妥、利福平氟康唑、氟伏沙明、S-美芬妥英CYP2E1异烟肼、乙醇双硫仑、红霉素、环孢素CYP2A6地塞米松、苯巴比妥、利福平香豆素、奎尼丁、丁呋洛尔、氟西汀CYP1A13-甲基胆蒽、二𫫇英7,8-苯并黄酮、美替拉酮CYP2C8利福平磺胺苯吡唑四、药物的代谢习题C

A

B

1苯巴比妥可使氯丙嗪血药浓度明显降低的原因是（

）A.增加氯丙嗪与血浆蛋白的吸收B.减少氯丙嗪的吸收C.诱导肝药酶使氯丙嗪代谢增加D.降低氯丙嗪的生物利用度2机体最重要的代谢器官是()A.肝脏

B.肾脏

C.肺

D.胃肠道3下列关于肝药酶的叙述，错误的是()A.活性有限

B.专一性较高C.个体差异大

D.可代谢多种药物一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄第一节药物的体内过程排泄是指药物或其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾脏是机体最主要的排泄器官，其次是胆管、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。五、药物的排泄排泄药物代谢产物被动转运主动转运多数少数肾排泄胆汁排泄其他第一节药物的体内过程（一）肾排泄肾的药物排泄机制肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管重吸收血肾小管腔血肾小管腔药物肾排泄五、药物的排泄第一节药物的体内过程不同药物通过肾脏排泄时可能的三种途径：①单纯经肾小球滤过，即无肾小管分泌及重吸收过程。如菊粉、氨基糖苷类抗生素等。②肾小球滤过+肾小管重吸收，但无肾小管分泌。如葡萄糖等一些营养物。③肾小球滤过、肾小管分泌及重吸收过程皆有。最多见，如多数弱酸性或弱碱性药物。五、药物的排泄第一节药物的体内过程1.肾小球滤过肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）是指单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。GFR受肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。外源性物质菊粉（inulin）和内源性物质肌酐（creatinine）的清除率与肾小球滤过率相近，因此临床上常以单位时间肌酐或菊粉的肾清除率来代表肾小球滤过率。影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度及肾小球滤过率，肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合程度高均可使滤过药量减少。五、药物的排泄第一节药物的体内过程2.肾小管分泌肾小管分泌为主动转运过程，主要在近端肾小管细胞进行。肾小管上皮细胞主要有两类转运系统，即有