第十四章-甾体激素

第十四章甾体激素知识目标掌握雌二醇、丙酸睾酮、醋酸甲羟孕酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质；掌握非那雄胺、左炔诺孕酮己烯雌酚、米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构及用途及雌二醇、丙酸睾酮和醋酸地塞米松的合成路线；熟悉孕激素的构效关系和糖皮质激素的结构修饰；了解各种激素药物的作用机制；了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系和各类甾体药物的发展。能力目标能识别甾体激素药物的结构，并能命名；能根据甾体激素药物的结构判断其性质和作用；能对结构简单的甾体激素药物设计合成路线。第一节概述甾体激素，特指含有甾体母核结构的激素类物质，是具有重要生理作用的化学物质，是维持生命、调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。可分为性激素（包括雌激素、孕激素和雄激素）和皮质激素。甾体化合物的结构类型甾体激素的基本母核环戊烷并多氢菲(甾环)中，A、B、C、D环均为全反式稠合。母核上各个碳都具有固定的编号。甾环母核反-反-反稠合甾体激素的基本母核雌甾烷雄甾烷孕甾烷甾体化合物的命名甾体药物在化学命名时需先选择一适宜的母核，再加环上的取代基。取代基除表明所在的位置外，常常需要添加上立体状况。若取代基在甾环平面下用“α”表示，而在平面之上时用“β”表示，相应的键画成虚线或实线。

甾体激素的作用机理

甾体激素由血流带至靶细胞，透过细胞膜，一部分在细胞浆中与激素受体结合成复合物，另一部分进入细胞膜与细胞核内受体结合成复合物，在细胞浆内形成的激素受体复合物也会进入细胞核。在细胞核内，激素受体复合物与DNA上特定的核苷酸序列相互作用，诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，导致激素效应的产生。S-载体激素；R一未占据受体第二节

雄性激素和蛋白同化激素雄性激素的生理作用具有维持雄性生殖器（附睾、前列腺、阴茎、阴囊等男性附性器官）生长、发育及成熟和刺激并维持第二性征（骨骼粗壮、肌肉发达、声音低沉浑厚、喉结突出、长胡须等）的作用，还具有蛋白同化作用，即促使体内蛋白质的合成代谢作用(同化作用)，使肌肉发达，体重增加。雄性激素及蛋白同化激素多用于治疗病后虚弱，营养不良，消耗性疾病等。雄性激素的发现1931年Butenandt从15吨男子尿中分离出15mg雄酮(雄甾酮)结晶，1935年又从雄仔牛睾丸中提取制得睾酮(睾丸酮，睾丸素)。对结构进行改造得到了睾酮及其衍生物。雄性激素——睾酮及其衍生物睾酮口服后，经肝脏的首过效应，绝大部分因代谢而失活，口服无效。故将睾酮制成丙酸酯前药，做成油溶液用于肌肉注射。进入体内后，可逐渐水解释放出睾酮起作用。丙酸睾酮（TestosteronePropionate）为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶。mp．118～123℃，比旋度为+84º～+90º(c=0.01，乙醇)。雄性激素——甲睾酮甲睾酮（Methyltestosterone）(甲基睾丸素)是睾酮的17α-甲基衍生物。由于17α-甲基的影响，降低了肝脏的氧化代谢速度。临床用途：口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，现作为常用的口服雄激素。促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。不良反应：甲睾酮化学结构式中有17α-烷基的雄激素，长期大剂量应用易致胆汁郁积性肝炎，出现黄疸。舌下给药可致口腔炎，表现为疼痛、流涎等症状。可引起女性男化,浮肿,肝损害,头晕,痤疮.长期使用可致黄胆和肝功障碍，有过敏反应者应停药。相关链接甲睾酮与其他药物的相互作用

(1)与肾上腺皮质激素，尤其是盐皮质激素合用时，可增加水肿的危险性。合并用促肾上腺皮质激素或糖皮质激素，可加速痤疮的产生。(2)因雄激素和蛋白同化类固醇可降低凝血因子前体的浓度由于凝血因子前体的合成和分解改变)，以及增加了抗凝物质与受体的亲和力，故可使抗凝活性增强。在与双香豆素类或茚满二酮衍生物合用时要减少用量。(3)与口服降糖药和胰岛素合用时，因雄激素可使血糖下降，故必须密切注意低血糖的发生，必要时应调整降糖药物和胰岛素用量。(4)甲睾酮与环孢霉素A合用时，后者血药浓度可升高而增加肾脏毒性。(5)与具肝毒性的药物合用时，可加重对肝脏的损害，尤其是长期应用，以及原来有肝病的患者。典型药物同化激素——苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙（NandrolonePhenylpropionate）为（17β）羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。白色或乳白色结晶性粉末，有特殊臭味。溶于乙醇和植物油，水中几乎不溶。mp．93～99℃，比旋度为+48º～+51º(二氧六环)。苯丙酸诺龙既能增加从氨基酸合成蛋白质，又能抑制氨基酸分解生成尿素，并有促进体内钙质蓄积的功能。其同化作用较其他睾丸素类衍生物强大而持久，而其男性激素作用却较小。主要用于蛋白质缺乏症，如严重灼伤、恶性肿瘤患者手术前后、骨折后不易愈合和严重骨质疏松症、早产儿生长发育显著迟缓等。抗雄性激素药物非那雄胺（Finasteride）是4-氮甾体激素化合物，为特异性Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮水平。临床上用于治疗良性的前列腺增生。

非那雄胺抗雄性激素药物氟他胺（Flutamide）,能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素（雄激素的活性形式）与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。临床用于前列腺癌患者及治疗痤疮。氟他胺第三节

雌激素及抗雌激素雌性激素的生理作用雌激素促进雌性生殖器官的成熟和第二性征发育并维持其正常功能的一类激素。主要用于治疗更年期综合征、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症，还用作女性避孕药物的配伍成分。天然的雌激素

雌酮雌二醇雌三醇雌二醇为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二醇。白色或乳白色结晶性粉末，在二氧六环、丙酮中溶解，乙醇中略溶，水中不溶。mp.175～180℃，比旋度75°～82°(二氧六环)。溶于硫酸后显黄绿色荧光，加三氯化铁试液呈草绿色，再加水稀释，则变为红色（甾核的反应）。

甾体雌激素——雌二醇雌二醇可从皮肤、黏膜、肌肉和胃肠道等途径吸收，口服后在肝脏内迅速代谢失活，因此口服无效。雌二醇的活性相当高，化学结构修饰的重点为获得使用方便、药效持久、作用专一或副作用少的药物。雌二醇的改造——延效根据前药原理将雌二醇3位及17位羟基酯化制成雌二醇的前药，延长作用时间。雌二醇脂类药物雌二醇的改造——可口服在雌二醇17位引入α-乙炔基，使17β-羟基稳定不易被代谢，得到半合成强效雌激素炔雌醇(Ethinylestradiol)，口服有效。炔雌醇炔雌醚尼尔雌醇甾体雌激素——炔雌醇19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇具有左旋光性。结构中含有甾核，溶于硫酸显橙红色，在反射光下有黄绿色荧光。将其倾入水中有玫瑰红色沉淀生成。炔雌醇结构中17位有α-乙炔基，与硝酸银试液反应生成白色沉淀。用途：炔雌醇为可口服的强效雌激素，常与孕激素配伍用作口服避孕药。非甾体雌性激素——己烯雌酚(E)-4，4′-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚性质：溶于乙醇、氯仿、乙醚和脂肪油，几乎不溶于水，稀氢氧化钠溶液中溶解，mp．169～172℃(顺式异构体79℃，不作药用)。非甾体雌性激素——己烯雌酚结构特点：反式己烯雌酚与天然雌激素空间结构极相似，活性与雌二醇相近，顺式异构体的活性仅为反式的十分之一。鉴别：几乎不溶于水，由于结构中有酚羟基，可溶于稀氢氧化钠溶液。溶于硫酸后溶液显橙黄色，加水稀释后颜色消失。临床用途：药理作用与雌二醇相同，但活性更强。在肝脏中失活很慢，口服有效，临床治疗作用除与雌二醇相同外，也用于前列腺癌，也可作为事后应急避孕药。抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂

三苯烯类仅有很弱的雌激素活性，却有明显的抗雌激素活性。

三苯乙烯类典型药物

枸橼酸氯米芬N，N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺枸橼酸盐。性质：白色或类白色粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶。本品有顺、反两种立体异构，其Z(cis-异构体)具有雌激素样活性，而E(trans异构体)有抗雌激素活性。药用两种异构体的混合物，反式异构体占30％～50％，为部分激动剂。对卵巢的雌激素受体亲和力较大，诱发排卵成功率高达20％～80％，主要用于不孕症的治疗。抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬

对乳腺雌激素受体亲和力大，临床上用于乳腺癌的治疗。抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬（Raloxifene）本品是选择性雌激素受体调节剂，结构也可看成三苯乙烯化合物，但具有更好的刚性，无几何异构体。本品对卵巢、乳腺的雌激素受体均为拮抗作用，但对骨骼的雌激素受体却产生激动作用，故用于骨质疏松症的治疗。第四节孕激素孕激素的生理作用孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（Progesterone）为天然的孕激素。孕激素对于宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期及保持妊娠等起重要的作用。第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物——炔孕酮(Ethisterone)，17α-位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效。黄体酮炔孕酮CH3CH3CH3OOCH3CH3OOHCH孕酮类孕激素——醋酸甲地孕酮化学名为6-甲基-17α-羟基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯。本品为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭。甲醇、乙醇、苯、丙酮、乙醚、苯甲醇、醋酸乙酯及氯仿中溶解，水中不溶。mp.216～219℃,比旋度+5。（c=1,氯仿）。孕酮类孕激素——醋酸甲地孕酮性质：本品具右旋光性。酸甲地孕酮与醇制氢氧化钾试液一起加热，17α位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。鉴别：本品与高铁离子络合，生成蓝紫色；(其他淡紫色或不显色)；与异烟肼生成浅黄色化合物。

临床用途：本品为强效口服孕激素，作用较强。临床上主要与雌激素配伍用作口服避孕药。

19-去甲睾酮类孕激素——炔诺孕酮炔诺酮左炔诺孕酮炔孕酮典型药物炔诺孕酮

17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味。在氯仿中溶解，微溶于甲醇，不溶于水。光学活性的炔诺孕酮，即D-18-甲基炔诺酮(C13β构型)，比旋度为-30.8°(c＝1，氯仿)，mp.232～236℃；右旋体的比旋度为+40.7°(c＝1，氯仿)，mp．238～242℃。典型药物炔诺孕酮炔诺酮具有左旋光性，炔诺酮结构中有乙炔基，溶于乙醇后可与硝酸银试液反应，生成白色炔诺酮银盐沉淀。为白色或乳白色结晶性粉末；无臭，味微苦。氯仿中溶解，乙醇中微溶，丙酮中略溶，水中不溶。Mp.202～208℃,比旋度为-22°～-28°（c=1,氯仿）。左旋D-甲基炔诺酮右旋L—甲基炔诺酮立体构型8R，9S，10R，13S，14S，17R8S，9R，10S，13R，14R，17S炔诺酮为口服有效的孕激素，能抑制垂体释放黄体化激素和促卵泡成熟性素,抑制排卵作用比黄体酮强。临床上用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等孕激素适用症。与雌激素配伍用作口服避孕药。孕激素拮抗剂——米非司酮本品是孕激素受体拮抗剂。本身无孕激素活性，与子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高出5倍左右，体内作用的部位在子宫，不影响垂体—下丘脑内分泌轴的分泌调节。在妊娠早期使用可诱发流产。为非手术性抗早孕药。化学名为11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17-(α-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮。本品为白色或类白色结晶。mp．150℃，比旋度为+138.5°(氯仿)。第五节肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质合成和分泌的一类甾体化合物，主要功能是调节动物体内的水盐代谢和糖代谢。肾上腺皮质激素的种类可的松氢化可的松皮质酮11-去氢皮质酮17α-羟基-11-脱氧皮质酮醛固酮17位含有羟基的化合物命名为可的松类

17位无羟基的化合物为皮质酮类化合物糖皮质激素类药物

可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，能促进蛋白质转化为糖的过程，增加肝糖元，增强机体抵抗力，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，也称糖皮质激素。糖皮质激素有极广泛的、效果非常明显的临床用途。糖皮质激素化学结构改造的主要目标集中在如何将糖、盐皮质激素的两种活性分开，以减少副作用。糖皮质激素类药物结构特征

有11β-羟基或酮基具有孕甾烷骨架具有△4-3-酮结构17β-酮醇侧链17α-羟基盐皮质激素类药物

醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，促进体内保留钠离子、排出钾离子，主要影响体内水盐平衡，称为盐皮质激素。典型药物——醋酸氢化可的松化学名为11β,17α,21-三羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。本品溶于硫酸后即显黄至棕黄色并带绿色荧光。具有右旋光性。本品与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。醋酸氢化可的松结构中有羰基，与硫酸苯肼试液反应，生成苯腙显黄色。典型药物——醋酸氢化可的松鉴别：本品与硫酸反应,呈黄至棕黄色,绿色荧光；与乙醇制氢氧化钾反应,呈醋酸乙酯香气；与菲林试剂反应,橙→红色沉淀。临床用途：本品为天然糖皮质激素，抗炎作用强于可的松，还具有免疫抑制作用、抗休克作用，临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。拓展提高——使用皮质类激素药物注意事项长期较大剂量应用皮质类激素药物，可引起医源性肾上腺皮质功能亢进症（类柯兴综合征），表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤菲薄而有紫纹、肌肉萎缩无力、骨质疏松、高血糖、糖尿、高血压、低血钾、女性男性化如多毛、长胡子、闭经、声粗等（代谢产物具有弱雄激素作用）、抑制小儿生长发育、胎儿畸形、诱发感染扩散、诱发溃疡病、诱发精神病、诱发糖尿病、诱发高血压、诱发胰腺炎；戒断综合征（肌痛、肌强直、关节痛等）；反跳现象（减量太快或突然停