肿瘤微环境中的免疫抑制细胞调节

19/24肿瘤微环境中的免疫抑制细胞调节第一部分肿瘤相关巨噬细胞的极化与免疫抑制调控 2第二部分调节性T细胞在免疫抑制微环境中的作用 4第三部分骨髓来源抑制性细胞的机制与效应 7第四部分自然杀伤细胞的抑制性受体的调节与肿瘤逃逸 10第五部分树突状细胞在免疫抑制中的双重作用 12第六部分肿瘤相关中性粒细胞的促免疫和促肿瘤作用 14第七部分肿瘤血管生成与免疫抑制细胞的协同作用 17第八部分免疫检查点在免疫抑制细胞调节中的作用 19

第一部分肿瘤相关巨噬细胞的极化与免疫抑制调控关键词关键要点肿瘤相关巨噬细胞的极化与免疫抑制调控

主题名称：M1-M2极化：巨噬细胞在肿瘤微环境中的双重作用

1.M1型巨噬细胞具有促炎表型，释放促炎因子，介导细胞毒作用和抗肿瘤反应。

2.M2型巨噬细胞具有抗炎表型，释放免疫抑制因子，促进肿瘤生长、血管生成和转移。

3.巨噬细胞的极化是可逆的，受到肿瘤微环境中各种信号分子的调节，包括细胞因子、生长因子和趋化因子。

主题名称：TAMs促进肿瘤进展的机制

肿瘤相关巨噬细胞的极化与免疫抑制调控

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）中丰富的免疫细胞，在肿瘤免疫抑制中发挥至关重要的作用。TAM可以极化为具有促肿瘤或抗肿瘤特性的不同表型，这取决于TME中的微环境信号。

促肿瘤性M2TAM

M2极化的TAM以其促肿瘤活性而闻名。它们分泌细胞因子，如TGF-β、IL-10和VEGF，这些细胞因子抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤生长、侵袭和转移。此外，M2TAM还可以表达免疫抑制受体，如PD-L1和TIGIT，与T细胞上的受体结合，抑制T细胞活性。

抗肿瘤性M1TAM

与M2TAM相反，M1极化的TAM具有抗肿瘤活性。它们分泌促炎细胞因子，如TNF-α、IL-12和IFN-γ，这些细胞因子激活抗肿瘤免疫应答，促进T细胞激活和肿瘤细胞杀伤。此外，M1TAM还可以表达共刺激分子，如CD80和CD86，与T细胞上的受体结合，促进T细胞增殖和分化。

极化决定因素

TAM的极化受TME中各种信号的影响，包括：

*细胞因子：多种细胞因子，如IFN-γ、IL-4和IL-10，可以诱导TAM极化为不同的表型。

*趋化因子：趋化因子，如CCL2和CCL5，可以募集特定的TAM亚群进入肿瘤微环境。

*细胞外基质（ECM）：ECM成分，如透明质酸和胶原蛋白，可以通过与TAM表面的受体相互作用调节其极化。

*代谢产物：TME中的代谢产物，如低pH值和缺氧，可以影响TAM的极化和功能。

免疫抑制调控

TAM通过多种机制进行免疫抑制：

*细胞因子分泌：M2TAM分泌促肿瘤细胞因子，如TGF-β、IL-10和VEGF，抑制T细胞活性和促进肿瘤生长。

*免疫抑制受体表达：M2TAM表达免疫抑制受体，如PD-L1和TIGIT，与T细胞上的受体结合，抑制T细胞活性。

*抗原提呈功能缺陷：M2TAM具有抗原提呈能力缺陷，无法有效激活T细胞。

*T细胞凋亡诱导：M2TAM可以分泌凋亡配体，如FasL，诱导T细胞凋亡。

靶向TAM极化以改善癌症治疗

靶向TAM极化是癌症治疗的新兴策略。有几种方法可以实现这一目标，包括：

*细胞因子重编程：使用细胞因子，如IFN-γ和IL-12，极化TAM向抗肿瘤的M1表型。

*阻断免疫抑制受体：阻断PD-L1和TIGIT等免疫抑制受体可以释放T细胞活性。

*靶向TAM募集：抑制趋化因子可以阻断TAM募集到肿瘤微环境。

*靶向TAM代谢：调节TME中的代谢产物可以影响TAM的极化和功能。

结论

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中免疫抑制的关键调节因子。TAM可以极化为具有促肿瘤或抗肿瘤特性的不同表型，这取决于TME中的微环境信号。通过靶向TAM极化，有可能改善癌症治疗，增强抗肿瘤免疫应答，并抑制肿瘤生长和转移。第二部分调节性T细胞在免疫抑制微环境中的作用关键词关键要点【调节性T细胞在免疫抑制微环境中的作用】

1.调节性T细胞（Treg）通过释放抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）抑制T细胞的激活和增殖。

2.Treg表达免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4），与肿瘤细胞上的配体相互作用，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。

3.Treg可在肿瘤中富集，其数量和功能与肿瘤进展和预后密切相关。

【Treg的来源和分化】

调节性T细胞在免疫抑制微环境中的作用

调节性T细胞(Tregs)是免疫抑制细胞，在肿瘤微环境(TME)中起着关键作用。它们通过抑制效应T细胞的激活和功能来维持免疫耐受。Tregs的dysregulation与肿瘤发生、进展和治疗耐药性有关。

来源和表型

Tregs可以从胸腺(天然Treg)和外周(诱导Treg)发育。天然Treg表达CD4、CD25和FoxP3，诱导Treg表达CD4、CD25和Helios。

机制

Tregs通过多种机制发挥免疫抑制作用，包括：

*细胞接触依赖性抑制：Tregs与效应T细胞接触并抑制其激活。

*细胞因子释放：Tregs释放免疫抑制细胞因子，如IL-10、TGF-β和IL-35，抑制效应T细胞功能。

*代谢抑制：Tregs消耗必需营养物质，如葡萄糖和氨基酸，从而抑制效应T细胞的生长和增殖。

*细胞内信号转导：Tregs表达抑制性分子，如CTLA-4和PD-1，与效应T细胞上的配体结合并抑制其激活。

TME中的Tregs

在TME中，Tregs受到多种因素的影响，包括：

*肿瘤细胞释放的因子：肿瘤细胞释放TGF-β、IL-10和血管内皮生长因子(VEGF)，促进Treg的分化和抑制。

*髓系抑制细胞(MDSC)：MDSC产生免疫抑制因子，如IL-10、TGF-β和一氧化氮(NO)，促进Treg的分化和功能。

*肿瘤相关巨噬细胞(TAM)：TAM释放IL-10和TGF-β，抑制效应T细胞并促进Treg的产生。

Tregs对肿瘤免疫的影响

Tregs在TME中具有以下作用：

*免疫耐受：Tregs抑制效应T细胞的激活和功能，维持对肿瘤抗原的免疫耐受。

*肿瘤进展：Tregs促进肿瘤生长和远处转移，抑制抗肿瘤免疫反应。

*治疗耐药：Tregs导致免疫治疗耐药，例如免疫检查点阻断。

调节Tregs的治疗策略

针对Tregs的治疗策略旨在减少其抑制功能或提高其抗肿瘤活性，包括：

*Treg耗竭：使用抗CD25抗体或CTLA-4激动剂耗竭Tregs，解除免疫抑制。

*阻断Treg功能：使用抗TGF-β抗体或IL-10中和抗体阻断Treg的免疫抑制功能。

*促进抗Treg活性：激活抗Treg效应T细胞，抑制Tregs的功能。

*改变Treg发育：使用类视维甲酸受体激动剂或组蛋白脱乙酰酶抑制剂调节Treg的分化和功能。

结论

Tregs是TME中重要的免疫抑制细胞，在肿瘤发生、进展和治疗耐药性中发挥着关键作用。针对Tregs的治疗策略有望增强抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗的有效性。然而，还需要进一步的研究来优化这些策略并克服临床障碍。第三部分骨髓来源抑制性细胞的机制与效应关键词关键要点骨髓来源抑制性细胞的表型与来源

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1.骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）是一群异质性细胞群，包括未成熟的骨髓细胞、粒细胞、单核细胞和树突细胞。

2.MDSCs的表面标记物因细胞亚型而异，常见标记物包括髓系标志物（如CD33、CD11b）和抑制性受体（如PD-L1、TIM-3）。

3.MDSCs的来源主要来自骨髓，在应激或炎症条件下，骨髓造血祖细胞分化受抑制，导致MDSCs增殖和释放。

骨髓来源抑制性细胞的免疫抑制作用

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1.MDSCs通过多种机制抑制免疫反应，包括释放免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β），表达抑制性受体（如PD-L1、TIM-3）以及抑制T细胞增殖和激活。

2.MDSCs可以调节树突细胞的功能，抑制抗原提呈和T细胞反应，从而抑制免疫监视和抗肿瘤反应。

3.MDSCs还可以调节自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，抑制其杀伤功能和细胞因子释放，从而促进肿瘤进展。

骨髓来源抑制性细胞的肿瘤促进作用

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1.MDSCs在肿瘤微环境中发挥多种促进肿瘤生长的作用，包括促进肿瘤血管生成、抑制抗肿瘤免疫反应以及促进肿瘤转移。

2.MDSCs释放血管生成因子（如VEGF），促进肿瘤血管形成，为肿瘤生长提供营养和氧气。

3.MDSCs通过抑制效应T细胞和NK细胞，抑制抗肿瘤免疫反应，为肿瘤细胞创造一个免于免疫攻击的环境。

骨髓来源抑制性细胞的代谢调节

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1.MDSCs的代谢特征与免疫抑制功能密切相关，它们表现出高糖酵解和低氧化磷酸化。

2.MDSCs抑制T细胞活化部分是通过限制其葡萄糖摄取和氧化磷酸化，从而阻碍其能量产生和增殖。

3.靶向MDSCs的代谢途径（如葡萄糖代谢）有望开发新的肿瘤免疫治疗策略。

骨髓来源抑制性细胞在肿瘤治疗中的应用

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1.MDSCs被认为是肿瘤免疫治疗的一个重要靶点，可以通过抑制其免疫抑制功能或促进其分化为成熟的免疫细胞来增强抗肿瘤反应。

2.靶向MDSCs的治疗策略包括使用MDSCs抑制剂（如抗PD-L1抗体、抗TIM-3抗体）、诱导MDSCs分化为成熟免疫细胞的药物（如IL-2）以及联合免疫治疗和靶向MDSCs的策略。

3.MDSCs的靶向治疗有望提高肿瘤免疫治疗的疗效和患者预后。骨髓来源抑制性细胞（MDSC）的机制与效应

骨髓来源抑制性细胞（MDSC）是一群具有免疫抑制功能的异质性细胞，在肿瘤微环境中发挥关键作用。MDSC的机制与效应主要包括：

生成机制：

MDSC的生成受多种因素调节，包括肿瘤衍生的因子、炎症介质和生长因子。

*肿瘤衍生因子：VEGF、GM-CSF、M-CSF和CCL2等促炎细胞因子会导致MDSC从骨髓祖细胞分化。

*炎症介质：PGE2、IL-1β和IL-6等炎症介质可促进MDSC的增殖和募集。

*生长因子：SCF、FGF和EGF等生长因子可刺激MDSC的自我更新和存活。

细胞表面标记：

MDSC表达一系列细胞表面标记，包括：

*髓系标记：CD11b、CD13、CD33和CD14

*抑制性受体：PD-L1、PD-1、Tim-3和Lag-3

免疫抑制机制：

MDSC通过多种机制抑制免疫反应：

*抗原提呈功能受损：MDSC缺乏共刺激分子，导致抗原提呈功能受损。

*T细胞抑制：MDSC表达FasL、TRAIL和PD-L1等免疫抑制配体，可诱导T细胞凋亡或耗竭。

*调节性T细胞（Treg）的诱导：MDSC可通过TGF-β诱导Treg的生成，从而增强免疫抑制。

*抑制NK细胞活性：MDSC释放IFN-γ和TGF-β等因子，抑制NK细胞的细胞毒性作用。

抗肿瘤效应：

尽管MDSC通常具有免疫抑制功能，但它们也可能发挥抗肿瘤效应：

*肿瘤血管生成抑制：MDSC可产生VEGF抑制剂，抑制肿瘤血管生成。

*趋化性细胞因子的分泌：MDSC释放CCL2和CXCL12等趋化性因子，可募集效应T细胞和NK细胞进入肿瘤微环境。

*调节性树突状细胞（DC）的诱导：MDSC可通过IL-10诱导调节性DC的生成，从而促进免疫耐受。

临床意义：

MDSC在人类肿瘤中被广泛观察到，其水平与患者预后不良相关。因此，靶向MDSC是癌症免疫治疗的一项有前景的策略。

*MDSC抑制剂：研究人员正在开发MDSC抑制剂，如IDO抑制剂和CSF-1R拮抗剂。

*疫苗接种策略：疫苗接种可激活免疫系统，靶向和消除MDSC。

*免疫检查点阻断：PD-1和PD-L1阻断剂可恢复T细胞功能，克服MDSC介导的免疫抑制。

总结：

骨髓来源抑制性细胞（MDSC）是一群具有免疫抑制功能的异质性细胞，在肿瘤微环境中发挥关键作用。它们通过多种机制抑制免疫反应，但也可以发挥抗肿瘤效应。靶向MDSC是癌症免疫治疗的一项有前景的策略，有望改善患者预后。第四部分自然杀伤细胞的抑制性受体的调节与肿瘤逃逸关键词关键要点【自然杀伤细胞的抑制性受体的调节与肿瘤逃逸】

1.抑制性受体的异常表达：肿瘤细胞可上调表达KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）和NKG2D（自然杀伤细胞受体2群体D）等抑制性受体，从而抑制NK细胞的杀伤活性。

2.抑制性受体的配体表达：肿瘤细胞也可分泌HLA-E、MICA/B等抑制性受体的配体，与NK细胞上的抑制性受体结合，阻断其杀伤功能。

3.抑制性信号的增强：肿瘤微环境中存在多种抑制因子，如PD-L1、TGF-β等，可激活NK细胞上的抑制性受体，增强抑制性信号，进一步抑制NK细胞的活性。

【PD-1/PD-L1通路抑制NK细胞功能】

自然杀伤细胞的抑制性受体的调节与肿瘤逃逸

自然杀伤（NK）细胞是重要的先天免疫细胞，在肿瘤免疫中发挥至关重要的作用。它们能够识别和杀伤癌细胞，但肿瘤可以利用多种机制逃避NK细胞的监视。其中一个常见的机制是上调NK细胞抑制性受体的表达，从而抑制其杀伤功能。

KIR受体的表达和调控

杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）是一类重要的NK细胞抑制性受体，它们识别MHCI类分子。正常情况下，NK细胞表达KIR受体与MHCI类分子形成相互作用，抑制NK细胞的激活。然而，在肿瘤中，肿瘤细胞经常丢失或下调MHCI类分子，从而导致KIR受体无法识别，解除NK细胞的抑制，使其能够识别并杀伤肿瘤细胞。

*表观遗传调控：肿瘤细胞中DNA甲基化和组蛋白修饰的改变可以抑制MHCI类分子基因的转录，导致MHCI类分子表达下降。

*微RNA调控：microRNA（miRNA）通过结合靶基因的3'非翻译区（UTR）来抑制基因表达。某些miRNA，如miR-155和miR-203，可以靶向MHCI类分子基因，抑制其表达。

*信号通路调控：肿瘤细胞中激活Wnt/β-catenin信号通路可以抑制MHCI类分子基因的转录。而NF-κB信号通路激活可以诱导MHCI类分子表达。

NKG2D受体的表达和调控

NKG2D受体是另一种重要的NK细胞抑制性受体，它识别肿瘤细胞表面表达的应激诱导配体，如MICA和MICB。正常情况下，NKG2D受体与配体结合后，激活NK细胞的杀伤功能。然而，在肿瘤中，肿瘤细胞可以下调NKG2D配体的表达，或表达可溶性NKG2D配体，与NKG2D受体结合后抑制其激活。

*表观遗传调控：肿瘤细胞中DNA甲基化和组蛋白修饰的改变可以抑制NKG2D配体基因的转录，导致NKG2D配体表达下降。

*细胞因子调控：肿瘤细胞分泌的细胞因子，如TGF-β，可以抑制NKG2D配体的表达。

*蛋白酶解：肿瘤细胞表面表达的蛋白酶可以剪切NKG2D配体，使其失去与NKG2D受体的结合能力。

其他抑制性受体的调节

除了KIR和NKG2D受体外，还有其他类型的抑制性受体参与肿瘤免疫抑制，例如TIGIT、PD-1和LAG-3。这些受体通过与肿瘤细胞表面或免疫细胞释放的配体结合，抑制NK细胞的活性。

肿瘤逃逸的意义

NK细胞抑制性受体的上调是肿瘤逃逸免疫监视的重要机制。通过抑制NK细胞的杀伤功能，肿瘤细胞可以生长和扩散，从而导致肿瘤的进展和恶化。因此，靶向NK细胞抑制性受体通路被认为是癌症免疫治疗的潜在策略。第五部分树突状细胞在免疫抑制中的双重作用关键词关键要点【树突状细胞在免疫抑制中的双重作用】

1.树突状细胞(DC)是免疫系统的重要组成部分，在免疫耐受和免疫激活中发挥着至关重要的作用。

2.DC的成熟和功能受到肿瘤微环境(TME)中产生的大量细胞因子和化学因子的调节，这些因子影响DC的抗原摄取、加工和提呈功能。

3.在TME中，DC既能促进抗肿瘤免疫反应，也能介导免疫抑制。

【DC介导免疫抑制的机制】

树突状细胞在免疫抑制中的双重作用

树突状细胞（DC）是免疫系统中的专业抗原递呈细胞，在维持免疫耐受和抗肿瘤免疫反应中发挥着双重作用。

免疫激活作用

*抗原递呈：成熟的DC表达高水平的共刺激分子，如CD80和CD86，可以激活T细胞。它们捕获和处理抗原，并将其呈递给T细胞受体，引发抗原特异性T细胞反应。

*促炎细胞因子释放：DC产生多种促炎细胞因子，如干扰素（IFN）-α、促炎因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-12。这些细胞因子激活自然杀伤（NK）细胞和CD8+细胞毒性T细胞，介导肿瘤细胞的杀伤。

*调节性T细胞（Treg）分化抑制：DC可以抑制Treg的生成，促进抗肿瘤免疫反应。它们产生IL-12，阻断Treg分化，并通过共刺激分子的缺失或表达抑制性配体来抑制Treg活性。

免疫抑制作用

*免疫耐受的诱导：未成熟的DC表达低水平的共刺激分子，并产生免疫抑制性细胞因子，如TGF-β和IL-10。它们诱导T细胞耐受，防止过度免疫反应和自身免疫性疾病。

*调节性细胞分化：DC可以促进调节性细胞，如Treg和骨髓源性抑制细胞（MDSC）的生成。它们产生TGF-β和IL-10，诱导Treg分化，并在免疫抑制性环境中招募和扩张MDSC。

*抗肿瘤免疫应答的抑制：DC的抑制性功能在肿瘤微环境中被增强，肿瘤细胞释放的因子如TGF-β和IL-10抑制DC成熟和抗原递呈功能。这导致抗肿瘤T细胞反应受损和肿瘤进展。

调控机制

DC在免疫激活和免疫抑制中的双重作用受多种因素调控，包括：

*信号传导通路：激活的DC和抑制性DC依赖于不同的信号传导通路。例如，NF-κB通路促进DC激活，而TGF-β通路抑制DC功能。

*微环境因子：肿瘤微环境中的因子，如细胞因子和代谢物，可以影响DC的表型和功能。炎性微环境促进DC激活，而免疫抑制性微环境抑制DC功能。

*表观遗传学修饰：表观遗传学修饰可以调节DC的基因表达和功能。异常的表观遗传学变化与DC功能障碍有关，导致免疫耐受和肿瘤进展。

临床意义

了解DC在免疫抑制中的双重作用对于开发免疫疗法策略具有重要意义。优化DC功能可以增强抗肿瘤免疫反应，抑制Treg和MDSC的调节性作用。研究包括利用DC疫苗、DC靶向治疗和调节DC表型的策略，以改善肿瘤患者的预后。第六部分肿瘤相关中性粒细胞的促免疫和促肿瘤作用关键词关键要点肿瘤相关中性粒细胞的促免疫作用

1.肿瘤相关中性粒细胞（TANs）可以通过释放抗肿瘤细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）和趋化因子（如CXCL10和CCL2），激活并募集抗肿瘤性T细胞和自然杀伤细胞。

2.TANs能够表达共刺激分子，如CD80和CD86，与T细胞相互作用并促进其活化。

3.TANs可以吞噬和清除癌细胞，尤其是那些凋亡或坏死的癌细胞，减少肿瘤负荷。

肿瘤相关中性粒细胞的促肿瘤作用

1.TANs可以通过释放促肿瘤细胞因子，如IL-17和IL-23，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。

2.TANs能够产生免疫抑制分子，如PD-L1和TGF-β，抑制抗肿瘤免疫反应。

3.TANs可以通过释放血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长和转移提供栄養物质。肿瘤相关中性粒细胞的促免疫和促肿瘤作用

肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是肿瘤微环境（TME）中常见的髓系细胞亚群，在肿瘤发生和进展中发挥着复杂的双重作用。近年来，对TANs促免疫和促肿瘤功能的研究取得了重大进展，本文将对此进行全面综述。

促免疫作用

TANs可以通过多种机制发挥促免疫作用，包括：

*抗原提呈和CD8+T细胞活化：TANs可以吞噬肿瘤细胞，加工并提呈肿瘤抗原，激活CD8+细胞毒性T细胞（CTLs）。TANs表达的共刺激分子，如CD80和CD86，进一步促进CTLs的激活。

*自然杀伤(NK)细胞活化：TANs分泌促炎细胞因子，如干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，激活NK细胞。这些细胞因子上调NK细胞的激活受体，增强其杀死肿瘤细胞的能力。

*抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)：TANs可以表达Fc受体，与肿瘤细胞结合的抗体结合，触发ADCC。这导致肿瘤细胞被吞噬并杀伤。

促肿瘤作用

然而，TANs也可能发挥促肿瘤作用，包括：

*免疫抑制：TANs可以产生免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制T细胞活性。它们还可以表达程序性死亡配体-1(PD-L1)，与T细胞上的PD-1受体结合，抑制T细胞功能。

*肿瘤细胞增殖和侵袭：TANs分泌促血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)，促进肿瘤血管生成并提供营养物质。它们还可以分泌基质金属蛋白酶(MMPs)，降解细胞外基质，促进肿瘤细胞侵袭和转移。

*耐药性：TANs可以通过多种机制促进肿瘤耐药性，包括：清除化疗药物，表达耐药基因，以及抑制免疫细胞介导的细胞毒性。

TANs分化和极化

TANs的功能取决于其分化和极化状态。成熟的TANs可以进一步分为N1和N2亚群，具有不同的促免疫和促肿瘤功能。

*N1TANs：N1TANs具有促免疫特性，产生促炎细胞因子，如IL-12和IFN-γ，激活T细胞和NK细胞。它们表达高水平的共刺激分子和低水平的抑制性分子。

*N2TANs：N2TANs具有促肿瘤特性，产生免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制T细胞活性。它们表达低水平的共刺激分子和高水平的抑制性分子。

TANs的分化和极化受多种因素调节，包括TME中的细胞因子、趋化因子和生长因子。例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)促进N1TANs的分化，而IL-10和TGF-β促进N2TANs的分化。

临床意义

了解TANs在肿瘤中的双重作用对于开发新的癌症治疗策略至关重要。研究表明，靶向TANs可以改善抗肿瘤免疫反应并增强治疗效果。例如：

*N1TANs的激活：激活N1TANs可以增强抗肿瘤免疫反应。GM-CSF等药物可以促进N1TANs的分化和活化。

*N2TANs的抑制：抑制N2TANs可以解除免疫抑制并提高抗肿瘤免疫力。抗PD-1/PD-L1抗体可以阻断N2TANs上的PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用，恢复T细胞活性。

结论

肿瘤相关中性粒细胞在肿瘤发生和进展中发挥着复杂且多方面的作用。它们既可以作为促免疫细胞，也可以作为促肿瘤细胞。了解TANs的双重功能对于开发新的癌症治疗策略至关重要。通过靶向TANs分化和极化，我们有可能改善抗肿瘤免疫反应并增强治疗效果。第七部分肿瘤血管生成与免疫抑制细胞的协同作用肿瘤血管生成与免疫抑制细胞的协同作用

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移不可或缺的过程。肿瘤微环境(TME)中过度的血管生成可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移和耐药性。此外，肿瘤血管生成与免疫抑制细胞的产生和功能密切相关，从而建立了一种有助于肿瘤逃逸免疫监视的恶性循环。

肿瘤血管生成诱导免疫抑制细胞的募集和扩增

血管内皮生长因子(VEGF)是主要的促血管生成因子，在肿瘤进展中发挥着关键作用。VEGF不仅促进血管生成，还可诱导骨髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)等免疫抑制细胞的募集和扩增。

MDSC是一群异质性骨髓源性细胞，具有免疫抑制活性。VEGF可通过激活STAT3信号通路促进MDSC的增殖和分化。MDSC可分泌免疫抑制性细胞因子，如白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)，抑制效应T细胞的活性，从而促进肿瘤的免疫逃逸。

Treg是一类抑制性T细胞，在维持免疫耐受中至关重要。VEGF可通过上调Treg表面的趋化因子受体CXCR4促进Treg的募集。此外，VEGF还可以激活Treg中的STAT5信号通路，促进其增殖和抑制活性。Treg可通过分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制性细胞因子抑制免疫反应，从而有利于肿瘤的生长和转移。

免疫抑制细胞促进肿瘤血管生成

免疫抑制细胞不仅受肿瘤血管生成的影响，而且还能够通过分泌血管生成因子，促进肿瘤血管生成。例如，MDSC可分泌VEGF和颗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，促进血管内皮细胞的增殖和存活。Treg可分泌TGF-β，TGF-β是一种多效生长因子，可促进血管内皮细胞的迁移和管腔形成。

肿瘤血管生成和免疫抑制细胞的协同作用

肿瘤血管生成和免疫抑制细胞之间形成了一个恶性循环，有利于肿瘤的生长和进展。肿瘤血管生成促进免疫抑制细胞的募集和扩增，这些细胞反过来促进肿瘤血管生成，从而建立一个免疫抑制的微环境，使肿瘤细胞逃避免疫监视。

临床意义

了解肿瘤血管生成和免疫抑制细胞之间的相互作用对于开发新的抗癌策略至关重要。靶向血管生成或免疫抑制细胞可能是提高癌症治疗效果的有效方法。例如，抗VEGF治疗已用于治疗多种癌症，但由于肿瘤血管生成和免疫抑制细胞之间的协同作用，其疗效往往会受到限制。将抗VEGF治疗与免疫治疗相结合，可能通过抑制免疫抑制微环境来提高抗肿瘤活性。

总结

肿瘤血管生成与免疫抑制细胞的协同作用在肿瘤生长和进展中发挥着至关重要的作用。肿瘤血管生成促进免疫抑制细胞的募集和扩增，这些细胞反过来促进肿瘤血管生成，从而建立一个免疫抑制的微环境，使肿瘤细胞逃避免疫监视。了解这种相互作用有助于开发新的抗癌策略，提高癌症治疗的效果。第八部分免疫检查点在免疫抑制细胞调节中的作用免疫检查点在免疫抑制细胞调节中的作用

免疫检查点是细胞表面表达的受体或配体，在调节免疫反应中发挥至关重要的作用。在肿瘤微环境中，免疫抑制细胞利用免疫检查点途径抑制抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是免疫检查点分子中的一个重要成员。它是一种在激活的T细胞和调节性T细胞（Treg）上表达的免疫抑制受体。

*机制：CTLA-4与B7（CD80和CD86）配体结合，抑制T细胞的活化和增殖。它还可以诱导Treg分化和抑制其效应功能。

*肿瘤微环境中的作用：在肿瘤微环境中，CTLA-4表达增加，导致T细胞功能受损和免疫抑制。研究表明，CTLA-4阻断可以恢复抗肿瘤免疫反应，提高肿瘤免疫治疗的疗效。

PD-1

PD-1（程序性死亡受体1）是另一免疫抑制检查点分子，主要表达在激活的T细胞、B细胞和髓样细胞上。

*机制：PD-1与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制T细胞活化、增殖和细胞毒性功能。它还可以诱导T细胞凋亡。

*肿瘤微环境中的作用：肿瘤细胞和免疫细胞在肿瘤微环境中表达PD-L1和PD-L2，抑制抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1通路阻断可以释放T细胞的免疫抑制，促进肿瘤细胞的杀伤。

LAG-3

LAG-3（淋巴激活基因3）是一种免疫抑制受体，表达在活化的T细胞和NK细胞上。

*机制：LAG-3与MHCII类分子结合，抑制T细胞活化和效应功能。它还与PD-L1和PD-L2相互作用，增强PD-1通路介导的免疫抑制。

*肿瘤微环境中的作用：在肿瘤微环境中，LAG-3表达增加，与肿瘤进展和预后不良相关。LAG-3阻断可以改善T细胞功能，增强抗肿瘤免疫反应。

TIM-3

TIM-3（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3）是一种免疫抑制受体，表达在多种免疫细胞上，包括T细胞、NK细胞和巨噬细胞。

*机制：TIM-3与Gal-9和HMGB1配体结合，抑制T细胞激活和效应功能。它还可以促进Treg分化和抑制树突细胞功能。

*肿瘤微环境中的作用：在肿瘤微环境中，TIM-3表达增加，与肿瘤进展和免疫抑制相关。TIM-3阻断可以恢复抗肿瘤免疫反应，改善肿瘤免疫治疗的疗效。

其他免疫检查点

除了上述四个主要的免疫检查点外，还有许多其他免疫检查点分子参与肿瘤微环境中免疫抑制的调节，包括ICOS、ICOS-L、BTLA、CD27、CD28、GITR和OX40。这些免疫检查点通过不同的机制抑制T细胞功能，为肿瘤逃避免疫监视创造有利条件。

免疫检查点阻断治疗

免疫检查点阻断剂是靶向免疫检查点分子的药物，可逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应。目前，有多种免疫检查点阻断剂用于治疗多种类型癌症，包括：

*CTLA-4阻断剂：伊匹木单抗（Yervoy）

*PD-1阻断剂：纳武利尤单抗（欧狄沃）、帕博利珠单抗（Keytruda）

*PD-L1阻断剂：阿特珠单抗（Tecentriq）、度伐利尤单抗（Imfinzi）

免疫检查点阻断治疗已显示出在多种癌症中具有显著的治疗