非小细胞肺癌EGFR-TKI的耐药机制 及其防治策略

非小细胞肺癌EGFR-TKI的耐药机制及其防治策略内

容EGFR-TKI耐药机制一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？面临问题与挑战含铂双药化疗:8–10月3BSC:2–5月1单铂化疗:6–8月20 2 4 6 8 10 12 14中位生存期(月)2000s1990s1980s1970s顺铂/培美曲塞:11月41.Ganz,etal.Cancer1989;2.Bunn,etal.ClinCancerRes19983.Schiller,etal.NEJM2002;4.Scagliotti,etal.Oncologist

20092000年之前：一线化疗进入“天花板效应”NSCLC驱动基因的发展日新月异2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012

Nov;22(11):2109-192012年腺癌驱动基因（东亚）八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效研究N(EGFR

m+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HR

PFSIPASS26119Del/L858R+other

(8%)71.2vs

47.39.8vs

6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs

37.58.4vs

6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs

32.29.6vs

6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other

(6%)73.7vs

30.710.8vs

5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs

3613.1vs

4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs

159.7vs

5.20.37LUX-LUNG

330819Del/L858R+other

(11%)61vs

2211.1vs

6.90.58LUX-LUNG

6364 19Del/L858R

+

other 66.9vs

23.0 11.0

vs

5.6 0.28现有的一代、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLCPFS约为9-11个月，大部分患者不可避免的产生耐药MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol

2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO

2013EGFR-TKI的原发性耐药提问：为什么突变患者使用EGFR-TKI的有效率约70%，而30%是无效的？对TKI原发性耐药的EGFR突变患者中，除了EGFR敏感突变，还可能存在其他的通路异常，包括：同时存在T790M突变1；抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路的异常激活2，3与IGF1R通路的crosstalk4NFƘB通路的激活5促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失6其他……1,InukaiM,etal.CancerRes2006;66:7854-82,SosML,etal.CancerRes

2009;69:3256-613,EngelmanJA,etal.JClinInvest2006;116:2695-7064,SharmaSV,LeeDY,LiB,etal.Cell2010;141:69-805,BivonaTG,etal.Nature

2001;471:523-66,GongY,etal.PlosMed

2007,4:e294回答：上述与EGFR敏感突变同时存在的突变或通路异常导致肿瘤对TKI的敏感性下降。这些异常时肿瘤细胞进化过程中的早期基因改变即“树干”的遗传学信息。EGFR-TKI获得性耐药的分子机制继发耐药机制目前认为主要分为3大类：EGFR第二位点T790M突变

旁路激活

表型转化

其他CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery

2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics

2012.第二位点T790M突变旁路激活表型转化内 容EGFR-TKI耐药机制一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？面临问题与挑战一代EGFR-TKI获得性耐药后诊疗思路影像学耐药分子耐药临床耐药组织戒液体活检明确耐药机制，根据分子检测结果制定治疗方案分子检测阴性戒者无法检测的患者结合临床表现制定治疗方案一代EGFR-TKI获得性耐药的分子机制CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery

2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics

2012.T790M导致EGFR

TKI耐药存在两种可能的机制厄洛替尼与EGFR结合厄洛替尼与T790MEGFR结合吉非替尼与T790MEGFR结合CL-387,785与T790M

EGFR结合机制1：空间结构上阻止了EGFR

TKI的结合EGFR

TKI耐药突变T790M，第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象(steric

hindrance)，阻碍了EGFR

TKI与EGFR的结合T790MKobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;CrossDA,etal.CancerDiscov

2014;4:1046–1061.T790M导致EGFR

TKI耐药存在两种可能的机制[Gefitinib]

µMEGFR敏感突变L858R:在细胞内ATP浓度(约1mM)，EGFR-TKI仍保持了对EGFR的显著抑制作用[Gefitinib]

µML858R伴有T790M突变:在细胞内ATP浓度(约1mM)下，EGFR-TKI与EGFR的结合显著降低1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1Fractional

velocity*–0.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R0.01mM

ATP1.00mM

ATPFractional

velocity*1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1–0.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R/T790M0.01mM

ATP1.00mM

ATP机制2：增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFRTKI，与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点，T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFR

TKI的作用YunC-H,etal.ProcNatlAcadSciUSA

2008;105:2070–2075.*反应速率的生化指标现有的EGFR-TKI分类201120162019在中国上市及预计上市时间2005 2007易瑞沙厄洛替尼埃克替尼阿法替尼AZD9291第一代TKI第二代TKI第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713中国上市时间未知IC50

相关性100x10x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代TKI第二代TKI第三代TKI第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂AURA2

研究设计——单臂、开放标签、II期研究2015

WCLC更新主要研究终点：通过ORR评估AZD9291疗效关键入组标准：年龄≥18岁(日本≥20岁)确认EGFR敏感突变阳性至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移不符合入组条件既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展戒转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08AURA2

研究结果——肿瘤缓解2015

WCLC更新所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化确认的客观缓解率TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08注：截止到2015年5月1日，73.8%的患者仍在接受治疗，检测方法为组织cobas

检测AURA2

研究结果——安全性2015

WCLC更新发生率≥15%的不良事件1级n(%)2级n(%)3级n(%)总计n(%)腹泻71(34)8(4)2(1)81(39)皮肤干燥48(23)4(2)052(25)皮疹44(21)5(2)049(23)恶心31(15)3(1)034(16)甲沟炎24(11)8(4)032(15)便秘30(14)2(1)032(15)瘙痒29(14)3(1)032(15)疲乏22(11)10(5)032(15)特别关注不良事件间质性肺病2(1)02(1)4(2)高血糖2(1)1(1)03(1)QT延长4(2)2(1)5(2)11(5)TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08Rociletinib(CO-1686)治疗T790M阳性NSCLC主要终点：I期研究：安全性,

PKII期研究：ORRDOR(RECIST

v1.1)阶段1(剂量递增阶段)阶段2

(RP2D评估)TIGER研究

X

扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗>2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686

治疗21d

/

周期:

增加至

MTD

500mg

BID625mg

BID750mg

BIDJ.W.Goldman,etal.2015WCLC

MINI16.03AZD9291与Rociletinib研究数据总结对比AZD9291与Rociletinib初步研究结果，在T790M+

EGFR-TKI耐药NSCLC中均表现出显著的疗效安全性AZD9291较Rociletinib不良事件更少N剂量组ORR(选定剂量组)中位PFSPFS成熟度AURA一线6080mg,

160mg67%12个月PFS率75%40%AURA剂量爬升与剂量扩展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期剂量扩展20180mg61%6个月PFS率72%40%AURA2

II期21080mg71%8.6m38%TIGER-X456500mg-750mg60%8.0m35%AE(≥3级)腹泻皮疹ILD高血糖QT间期延长CO-168633%-NR35%(17%)13%AZD

929136%(1%)38%(0)3%4%4%克服EGFR-TKI耐药进行中的研究机制策略临床研究

(例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂AZD9291阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼INC280+吉非替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR

TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922一代EGFR-TKI获得性耐药后诊疗思路影像学耐药分子耐药临床耐药组织戒液体活检明确耐药机制，根据分子检测结果制定治疗方案分子检测阴性戒者无法检测的患者结合临床表现制定治疗方案非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展疾病控制

3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(>2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制

6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(

2分)症状评分

1局部进展疾病控制

3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分

1化疗持续TKI

化疗持续TKI治疗+局部治疗YangJJ,etal.LungCancer2013;

79:33-39.耐药后继续TKI治疗的临床研究汇总TanCS1,GilliganD2,PaceyS3.LancetOncol.2015

Sep;16(9):e447-59厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者至进展幵在RECIST进展后继持续治疗的研究：ASPIRATION

18岁IV期EGFR

M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST

1.1)厄洛替尼

厄洛替尼PFS1：11.0月PFS2：14.1月入组标准：

18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG

PS

0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECIST

PD或死亜的时间)次要终点：PFS2(如RECIST

PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性ParkK,etal.2014ESMOAbstract

1223OASPIRATION：进展后继续厄洛替尼可延长PFS接受进展后厄洛替尼治疗的患者(n=93)---

PFS1为11.0月---

PFS2较PFS1延长3.1个月1.00.80.60.40.20.0生存PFS1中位：11.0个月PFS2中位：14.1个月结论：ASPIRATION研10究证明RECIST20PD后持续厄洛30替尼治疗可将PFS延长3.1个月(从11.0至14.1个月)，没有出现新的不良事件ParkK,etal.2014ESMO

Abstract1223O 数据截止：2014-02-14

18岁(日本

20岁)WHOPS

0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR

4个月或SD

6个月研究随机前疾病进展(RECIST)<4周顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(

6个周期)+吉非替尼250mg/d顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(

6个周期)+安慰剂250mg/d主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物(包括T790MEGFR突变)1：1随机TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.入组时间：2012年3月-2013年12月IMPRESS研究:

继续EGFR-TKI治疗幵加用化疗IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究IMPRESS

结果(ITT人群)PFS(主要研究终点)0.00.20.60.41.00.808625171400488854039101251264吉非替尼

(n=133)安慰剂

(n=132)时间

(月)2吉非替尼133 110100安慰剂 132PFS处危险患者中位PFS，月5.45.4事件数，n(%)98(73.7)107(81.1)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);P=0.273ORR，DCR，和OS(次要研究终点)吉非替尼组和安慰剂组的ORR(P=0.760)戒DCR(P=0.308)都没有统计学差异OS尚不成熟(33%患者死亡)，倾向于安慰剂组的OS比吉非替尼组更长(P=0.029)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.T790M

ctDNA

生物标记物分析目的评估一线吉非替尼失败后(入组IMPRESS研究时)的T790M耐药突变的检测率通过T790M亚组研究IMPRESS主要结果T790M亚型：

使用数字PCR流式技术BEAMing检测ctDNA对于有血液标本可用于生物标记物分析的患者，治疗组之间的T790M阳性/阴性的患者数有轻微的不均衡。14例患者T790M突变状态未知T790M(+)61.8(81/131)46.9(61/130)54.4(142/261)T790M(-)35.1(46/131)45.4(59/130)40.2(105/261)PFS结果T790M突变阳性N=142中位PFSm4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88T790M突变阴性患者T790M突变阴性N=105中位PFSm6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07T790M突变阳性患者1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00 2 4 6 8 10 12 14月PFS

G(N=46)

P(N=59)0 2 4 6 8 10 12 14月TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.

G(N=81)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

P(N=61)0.0PFSOS结果T790M突变阳性患者OS，41%成熟度T790M突变阴性患者OS，23%成熟度HR(95%CI)=2.16(1.26，3.82);p=0.0067HR(95%CI)=0.83(0.36，1.85);p=0.66441.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0G(N=81)P(N=61)0 2 4 6 81012141618202224

26月OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0G(N=46)P(N=59)0 2 4 6 8 10121416202224

26月OSTonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.IMPRESS研究小结主要研究终点PFS未达到，但数据提示，根据T790M突变与否，一线耐药后继续吉非替尼治疗获益也不同RICIST进展时血液T790M阳性的患者，二线含铂两药化疗时不宜继续使用吉非替尼RICIST进展时血液T790M阴性的患者，吉非替尼联合含铂两药化疗可能带来临床获益，需要通过前瞻性随机临床研究进一步证实一线EGFR-TKI治疗的患者RECIST进展时，应确保进行T790M耐药突变检测(血液/或组织)，以更好的确定二线治疗决策内 容EGFR-TKI耐药机制一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？面临问题与挑战面对晚期NSCLC，我们手中的武器靶向治疗化疗手术放疗免疫治疗抗血管生成治疗直接作用于肿瘤细胞免疫杀伤/改善肿瘤微环境退化/正常化肿瘤血管晚期NSCLCTKI是否可以与其他联合以提高突变NSCLC的疗效？.EGFR-TKI与化疗交替+化疗+放疗+免疫治疗+抗血管生成治疗+其他靶向药物JMIT：吉非替尼联合培美曲塞吉非替尼250mg

qd

+培美曲塞500mg/m2

ivd1,Q3w(n=126)常规补充叶酸和维生素B122:1入组时间：2012年2月-2013年8月数据截止日期：2015年4月22日计划入组188例患者中的145例PFS事件，70%检验效能检测HR=0.79，单侧ɑ值设为0.2肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析研究中止后患者每90天（+-14天）随访一次来评估生存≥18岁（日本和台湾≥20岁）证实为晚期（Ⅳ期）或复发的NS

NSCLC具有EGFR活化突变ECOG

PS≤1既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗N=191PDRPD主要终点：PFS关键次要终点：

OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量QoL，安全性吉非替尼250mg

qd（n=65）YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02主要终点：PFS(ITT人群)吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位PFS

（15.8个月）vs

吉非替尼组YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02（10.9个月）根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02吉非替尼联合培美曲塞组在不同EGFR突变类型的人群中也显示PFS获益FAST-ACT2:

EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他滨+顺铂/卡铂

6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂

6个周期+厄洛替尼分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案PD研究后R主要终点：PFS

(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL00 2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38时间

(月)0.20.40.60.81.0PFS6.0

7.6全组人群

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001HR=0.25

(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs

14.6%1.00.80.60.40.20PFSGC-E

(n=49)GC-P

(n=48)6.916.81.00.80.60.40.20GC-E

(n=49)GC-P

(n=48)HR=0.48

(0.27-0.84)P=0.009220.631.40 4 8 121620343832

36时间

(月)0 4 8 1216202428

32时间(月)OSPFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract

1226O.EGFR突变人群JO25567：EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合未经过化疗的3B/4期或术后复发的非鳞NSCLCEGFR突变（19DEL，21L858R）年龄大于等于20岁PS

0-1无脑转移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R厄洛替150mg/qd

PD+贝伐单15mg/kgq3w

（n=75）PD主要终点：PFS次要终点：OSORRQoLSafety标志物探索分析EB

(N=75)E

(n=75)P

valueCR3(4%)1(1%)-PR49(65%)48(62%)-SD22(29%)19(25%)-PD0(0%)6(8%)-NE1(1%)3(4%)-ORR69%64%0.4951DCR99%88%0.0177EB

(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015PFS1.000.20.40.60.89.716.00 4 8 12 16 20 24 28时间

(月)E

(n=40)中位PFS=10.3个月PFSHR=0.41(95%CI:

0.24-0.72)0 4 8 12

16

20

24

28时间

(月)00.20.40.60.81.0外显子19缺失EB

(n=40)中位PFS=18.0个月EB

(n=35)中位PFS=13.9个月E

(n=37)中位PFS=7.1个月0 4 8 12 16 20 24 28时间

(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.67(95%CI:

0.38-1.18)外显子21

L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):

1236-44.总体人群奥希替尼能否延缓TKI继发性耐药，即将之放在一线治疗？奥希替尼一线治疗的EGFRm+晚期NSCLC临床疗效和安全性:AURA研究数据更新RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PRAURA全球I期剂量爬坡/扩大队列研究设计一线研究队列的主要研究终点：奥希替尼

（80mg戒160mg/日）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性地方或者中心EGFR检测敏感突变患者入组一线研究队列。EGFR状态是基于cobas检测的结果。剂量爬坡阶段研RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR究扩大阶段关键入组标准：年龄≥18岁（

≥20岁

日本）局部进展戒转移的NSCLC未经治疗疾病可评估EGFRm+关键排除标准：ILD史有症状的脑转移奥希替尼一线治疗疗效:

ORR&DCR

(研究者评估)80

mgn=30160

mgn=30所有患者N=60ORR67%(95%CI47,

83)87%(95%CI69,

96)77%(95%CI64,

87)DCR93%(95%CI78,

99)100%(95%CI88,

100)98%(95%CI89,

100)最佳缓解CRPRSD≥6

周PD0208222440244122D100806040200

20

40

60

80

100Bestpercentagechangefrombaselineintargetlesionsize

(%)1stline80

mg1stline160

mgDDDD

DDDDDDDD

DDDDDDD

DRamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奥希替尼一线治疗疗效:

PFS

(研究者评估)80

mgn=30160

mgn=30所有患者N=60中位

PFS,

月(95%

CI)未达到(12.3,

未达到)19.3(11.1,

19.3)19.3(13.7,

未达到)持续缓解

%

(95%

CI)12

月18

月75(55,

88)57(36,

73)69(49,

83)53(32,

70)72(59,

82)55(41,

67)ProbabilityofPFS

survivalNumberofpatientsat

risk:1stline80

mg1stline160

mg303026291.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912Month20201518212427232722231619147700000RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PRRamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奥希替尼一线治疗疗效：（5例原发性T790M突变的患者）用药剂量性别种族年龄，岁最佳客观反应DoR,

月80

mg女亚裔50PR12.2+80

mg女亚裔60PR12.580

mg女高加索61PR16.8+80

mg女高加索49PR20.7+160

mg男亚裔59PR18.0+5例原发性T790M突变的患者中，有1例是单纯T790M突变，其他4例都伴随了L858R的敏感突变RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奥西替尼一线研究结论奥希替尼在未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性：−ORR为77%，中位PFS19.3月−55%患者到18.0个月病情仍未进展−中位持续缓解时间仍未到达奥希替尼80mg每日一次对比

第一代EGFR-TKI

（吉非替尼，厄罗替尼）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者疗效的III期FLAURA研究（NCT02296125）正在进行当中

。内 容EGFR-TKI耐药机制一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？面临问题与挑战第三代EGFR-TKI同样会出现耐药发现AZD9291获得性耐药机制----C797S突变15例患者一代TKI进展，T790M+，应用AZD9291后耐药，经检测发现三种类型：6例出现C797S5例仍保持T790M，无C797ST790M缺失ThressKSetal,NatMed.2015

Jun;21结果：AZD9291

耐药的患者中检出C797S突变67名患者符合以下2个获得性耐药分析的标准：1、入组时血浆或肿瘤组织基因检测T790M突变阳性2、AZD9291进展后血浆中可检测到中EGFR

TKI

敏感突变其中15例(22%)检测出C797S，幵检测出T790M，与L858R突变相比，C797S

在19外显子突变患者中更常见(13/43,30%vs2/24,8%,

p=0.06)GeoffreyR.Oxnard,etal.2015WCLC

17.07结果:T790M缺失67例患者当中，3