以AcrB为靶标的小分子抑制剂的设计、合成及逆转耐药活性研究的任务书

以AcrB为靶标的小分子抑制剂的设计、合成及逆转耐药活性研究的任务书任务书题目：以AcrB为靶标的小分子抑制剂的设计、合成及逆转耐药活性研究背景：耐药是严重的公共卫生问题，给临床治疗带来了很大挑战。多药耐药的细菌使得传统的抗生素治疗策略越来越失效。AcrB是一种外膜磷脂蛋白，是药物外排泵的关键成分，对抗生素外排起到了非常重要的作用。许多细菌靠AcrB获得了对多种抗生素的耐药性，因此抑制AcrB有望解决多药耐药的问题。任务目标：本次研究旨在设计、合成小分子抑制剂，探究其逆转多药耐药菌的活性。具体目标如下：1.设计小分子抑制剂结构，并进行分子模拟研究。2.合成设计的小分子抑制剂，并通过实验技术对合成产物进行表征。3.测定小分子抑制剂抑制AcrB效果，并研究其对多药耐药菌的逆转能力。4.探索小分子抑制剂的结构活性关系，并进一步优化结构，获得更有效的抑制剂。任务内容：1.设计小分子抑制剂的分子结构参考已有文献，设计候选小分子抑制剂结构，并对其进行分子模拟研究，筛选出较佳的候选抑制剂。2.合成候选抑制剂将设计的分子结构合成出来，并通过核磁共振（NMR）等实验手段进行表征，保证产物的纯度和结构。3.分析小分子抑制剂对AcrB的抑制效果通过测定小分子抑制剂对AcrAB-TolC泵的消耗化作用测定小分子抑制剂对AcrB的抑制效果。同时，通过细菌外排试验，研究小分子抑制剂对多药耐药菌的逆转效果。4.优化小分子抑制剂结构通过分析小分子抑制剂的结构、理化性质及抑制效果等，结合分子模拟方法，探索小分子抑制剂结构活性关系，并进一步优化小分子抑制剂的结构，获得更为有效的抑制剂。参考文献：1.LiXZ,LivermoreDM,NikaidoH.Roleofeffluxpump(s)inintrinsicresistanceofPseudomonasaeruginosa:Activeeffluxasacontributingfactortoβ-lactamresistance.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1994,38(8):1742-1752.2.BlairJM,PiddockLJ.Howtomeasureexportviabacterialmultidrugresistanceeffluxpumps.mBio,2016,7(4):e00840-16.3.NikaidoH.Multidrugresistanceinbacteria.Annu.Rev.Biochem.,2009,78:119–146.4.LobedanzS,BokmaE,SymmonsMF,KoronakisE,HughesC,KoronakisV.Aperiplasmiccoiled-coilinterfaceunderlyingTolCrecruitmentandtheassemblyofbacterialdrugeffluxpumps.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2007,104(12):4612-4617.预计完成时间：1年任务分配：1.设计候选分子结构和分子模拟研究：XXX、XXX2.合成候选分子：XXX、XXX3.分析候选分子抑制效果：XXX、XXX4.优化小分子抑制剂结构：